2016版美國(guó)《成人和青少年HIV感染者機(jī)會(huì)性感染防治指南》中巨細(xì)胞病毒病的解讀

賴曼++張玉林++田亞坤

[摘要] 巨細(xì)胞病毒（CMV）是一種常見(jiàn)的人類皰疹病毒，通常為無(wú)癥狀感染，但對(duì)于獲得性免疫缺陷綜合征患者CMV感染可引起明顯器質(zhì)性損害，尤其是CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)極低者。CMV病的診斷困難，通常需要根據(jù)器官受累表現(xiàn)、機(jī)體免疫情況及特殊檢查，如眼底及內(nèi)鏡檢查等。本文將闡述人類免疫缺陷病毒患者相關(guān)的CMV病的流行病學(xué)、診斷、治療等方面，希望給臨床醫(yī)師提供參考。

[關(guān)鍵詞] 人類免疫缺陷病毒-1；巨細(xì)胞病毒；共感染

[中圖分類號(hào)] R512.99 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）01（b）-0037-04

Understanding of cytomegalovirus disease in Guideline for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infection among HIV-infected Adults and Adolescents （2016 version， America）

LAI Man* ZHANG Yulin* TIAN Yakun HUA Wei WU Hao GUO Caiping▲

Department of Infectious Diseases， Beijing You'an Hospital， Capital Medical University， Beijing 100069， China

[Abstract] Cytomegalovirus （CMV） is a ubiquitous human herpes virus， which often present asymptomatic primary infection， but in persons with HIV， it can establish end-organ disease， typically those with low CD4 T lymphocyte cell counts. Whereas the diagnostic approach in case of a suspicion of CMV is difficult now， the indication for antiviral therapy can often only be made in the context of an extent of organ involvement， the immune status and the special examination， such as ophthalmologic examination， endoscopic examination. This article reviews the epidemiology， diagnosis， and therapy of CMV disease in HIV patients， hope to provide reference for clinicians.

[Key words] HIV-1； CMV disease； Coinfection

巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）是皰疹病毒家族的一種雙鏈DNA病毒，遍布世界各地，人群普遍易感。CMV感染通常表現(xiàn)為隱性感染，若引發(fā)明顯的病理改變，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，則稱為巨細(xì)胞病毒?。–MV?。1]。CMV病主要見(jiàn)于免疫缺陷患者如器官及骨髓移植、人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、腫瘤、妊娠及應(yīng)用免疫抑制劑等人群，而本文主要根據(jù)2016版美國(guó)《成人和青少年HIV感染者機(jī)會(huì)性感染防治指南》[2]對(duì)HIV相關(guān)CMV病進(jìn)行闡述。

1 流行病學(xué)

CMV感染多為既往感染后復(fù)燃，也可有新發(fā)感染。傳播途徑主要有先天性感染（宮內(nèi)感染），獲得性感染（圍生期感染），乳汁傳播，接觸排毒者的唾液、尿、眼淚等，輸血或器官移植，性交傳播。HIV感染者/艾滋病患者（HIV/AIDS）的CMV感染癥狀與免疫狀態(tài)嚴(yán)重相關(guān)，合并CMV感染器官損害的高危因素包括：CD4+T淋巴計(jì)數(shù)<50個(gè)/mm3，未進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）或ART失敗，曾患其他機(jī)會(huì)性感染，高CMV病毒血癥，高HIV病毒載量（>106拷貝/mL）。

ART時(shí)代前，約有30%的艾滋病患者合并有CMV視網(wǎng)膜炎，是終末期AIDS患者失明的主要原因，ART的出現(xiàn)使其發(fā)病率明顯降低，病情進(jìn)展速度減慢，病死率明顯下降。

2 臨床表現(xiàn)

CMV視網(wǎng)膜炎最常見(jiàn)，大多患者的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)低于50 個(gè)/mm3。2/3患者為單側(cè)發(fā)病，但若不及時(shí)治療則可進(jìn)展為雙側(cè)。CMV視網(wǎng)膜炎早期多無(wú)癥狀，典型的癥狀包括飛蚊癥、漂浮物、盲點(diǎn)或外周視野缺損。CMV視網(wǎng)膜炎可導(dǎo)致視網(wǎng)膜全層的壞死性改變，典型鏡下表現(xiàn)為“番茄醬樣”改變，沿血管分布的濃厚的黃白色視網(wǎng)膜損傷，伴視網(wǎng)膜內(nèi)出血病變，但也可無(wú)視網(wǎng)膜出血。若不及時(shí)治療則眼底病變持續(xù)進(jìn)展，出現(xiàn)全視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜脫落，甚至永久性失明[3]。CMV視網(wǎng)膜炎可根據(jù)病變距黃斑的距離人為分為中央型及外周型，1500 μm以內(nèi)的病變?yōu)橹醒胄筒∽?。中央型CMV視網(wǎng)膜炎的病變可累及黃斑/視神經(jīng)，出現(xiàn)可導(dǎo)致視敏度下降或中央視野缺損的癥狀。

CMV結(jié)腸炎占AIDS患者CMV病的5%～10%，主要表現(xiàn)為體重減輕、厭食、腹痛、腹瀉、全身乏力及發(fā)熱，CT檢查示結(jié)腸腸壁增厚。結(jié)腸，尤其是盲腸可出現(xiàn)穿孔。出血和穿孔為CMV結(jié)腸炎嚴(yán)重并發(fā)癥，危及生命。CMV食管炎發(fā)病率低，主要表現(xiàn)為吞咽痛、惡心、中上腹、胸骨后不適、發(fā)熱。

CMV肺炎極罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難。支氣管肺泡灌洗液?？蓹z測(cè)出CMV，但通常認(rèn)為是非致病原。

CMV神經(jīng)系統(tǒng)病臨床表現(xiàn)多樣，可出現(xiàn)癡呆、腦室腦炎、多發(fā)性神經(jīng)根脊髓病[4]，極少出現(xiàn)頭痛的癥狀，預(yù)后差。CMV癡呆可有嗜睡、意識(shí)模糊和發(fā)熱，腦脊液檢查可見(jiàn)單個(gè)核細(xì)胞增高，蛋白正常或增高，糖正?；驕p低。CMV腦室腦炎常為急性發(fā)病，病情進(jìn)展迅速，可迅速導(dǎo)致死亡，特征是出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹或眼球震顫等局灶神經(jīng)體征，CT或MRI檢查可見(jiàn)腦室室周增強(qiáng)，但MRI正常不能除外。CMV多發(fā)性神經(jīng)根脊髓病常為急性或亞急性病程，主要表現(xiàn)為格林巴利綜合征（尿潴留和進(jìn)行性雙下肢肌力減退），病情可在幾周內(nèi)迅速進(jìn)展，表現(xiàn)為大小便失禁和弛緩性截癱，出現(xiàn)強(qiáng)直性脊髓病和骶尾部感覺(jué)異常，頭顱MRI可正常，增強(qiáng)MRI可有部分神經(jīng)根增強(qiáng)，腦脊液檢查可見(jiàn)中性粒細(xì)胞增多（100～200個(gè)/μL），腦脊液蛋白增多，糖減少。

3 診斷

目前對(duì)于CMV的檢測(cè)有PCR、抗原檢測(cè)、病毒培養(yǎng)等方法。外周血CMV DNA陽(yáng)性不能做為診斷依據(jù)，陰性結(jié)果也不能除外，但腦脊液、玻璃體、房水中CMV DNA陽(yáng)性者可做為診斷依據(jù)。抗CMV IgM陽(yáng)性表明近期感染，CMV IgM/IgG陰性則可排除CMV感染。病毒培養(yǎng)及組織活檢是診斷CMV病的金標(biāo)準(zhǔn)，但病毒培養(yǎng)臨床少用。

眼底檢查是發(fā)現(xiàn)CMV視網(wǎng)膜炎的主要手段，有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師的確診率可達(dá)95%以上。其次，可檢測(cè)房水或玻璃體內(nèi)的CMV DNA[5-6]，但應(yīng)除外單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒及弓形體等其他病原體的感染。

CMV結(jié)腸炎/食管炎的診斷需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，確診主要依據(jù)病理檢查。典型的病理改變是結(jié)腸/食管黏膜潰瘍，可見(jiàn)胞漿/胞核內(nèi)包涵體及潰瘍周圍炎性反應(yīng)，包涵體可為多個(gè)、少量或孤立存在[7]，組織活檢標(biāo)本或細(xì)胞刷標(biāo)本的CMV培養(yǎng)陽(yáng)性不能做為診斷依據(jù)[8]。

CMV肺炎診斷困難，需要典型的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、肺組織或細(xì)胞學(xué)檢查可見(jiàn)含CMV的包涵體，并能排除其他病原體感染[9]。

CMV神經(jīng)系統(tǒng)感染，PCR檢測(cè)腦脊液CMV是除腦活檢、腦脊液病毒分離、病毒培養(yǎng)外最有意義的檢查手段[10-11]，其敏感性可達(dá)95%，特異性可達(dá)85%。

4 治療

4.1 治療方案

纈更昔洛韋，更昔洛韋，膦甲酸鈉，西多福韋均對(duì)CMV有效（AI）[12]，但是針對(duì)不同人群不同部位的感染，藥物的選擇會(huì)有一定的差異，療程也不盡相同。

CMV視網(wǎng)膜炎的治療應(yīng)根據(jù)患者病變部位、嚴(yán)重程度、免疫抑制水平及其他因素給予個(gè)體化治療（AⅢ）。全身治療，可有效減少對(duì)側(cè)眼感染風(fēng)險(xiǎn)及其他內(nèi)臟感染。中央型病變首選治療建議為玻璃體內(nèi)注射更昔洛韋（2 mg/次）或膦甲酸鈉（2.4 mg/次），7～10 d內(nèi)給藥1～4次，可迅速提高眼內(nèi)藥物濃度，控制感染（AⅢ），與此同時(shí)給予纈更昔洛韋900 mg po bid，14～21 d，然后給予900 mg po qd（AI）。替代治療：球內(nèi)注射加以下任一方案：①更昔洛韋5 mg/kg iv q12h，14～21 d，后更昔洛韋 5 mg/kg iv qd（AI）；②更昔洛韋 5 mg/kg iv q12h，14～21 d，后纈更昔洛韋900 mg po qd（AI）；③膦甲酸鈉 60 mg/kg iv q8h或90 mg/kg iv q12h，14～21 d，后90～120 mg/kg iv qd（AI）；④西多福韋5 mg/（kg·周）iv 2周，后每隔1周給予5 mg/kg，治療前后需使用生理鹽水水化，同時(shí)給藥前3 h給予丙磺舒2 g po，給藥后2 h及8 h各給予丙磺舒1 g po，磺胺過(guò)敏者不能應(yīng)用丙磺舒。外周型病變僅給予全身治療。CMV視網(wǎng)膜炎在治療結(jié)束后應(yīng)繼續(xù)維持治療，建議使用更昔洛韋、纈更昔洛韋、膦甲酸鈉口服或靜點(diǎn)治療，至少持續(xù)3～6個(gè)月，無(wú)活動(dòng)性病變且ART后CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)增長(zhǎng)至100 個(gè)/mm3以上，方考慮停止（AⅡ）[17-18]。停藥后應(yīng)每3個(gè)月進(jìn)行1次眼科檢查以監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)（AⅢ）。CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)下降低于100 個(gè)/mm3時(shí)應(yīng)再次啟動(dòng)維持治療（AⅢ）。

CMV食管炎或結(jié)腸炎首選更昔洛韋進(jìn)行治療，若患者消化道癥狀輕微選擇口服治療（BI），若不能耐受或耐藥者可選膦甲酸鈉（BⅢ）。通常治療21～42 d或至癥狀及體征完全消失（CⅢ），通常不進(jìn)行維持治療（BⅡ）。

CMV肺炎及CMV神經(jīng)系統(tǒng)感染治療經(jīng)驗(yàn)有限，建議使用更昔洛韋或膦甲酸鈉靜點(diǎn)治療（CⅢ），治療最佳療程尚不明確。

4.2 ART的開(kāi)始時(shí)機(jī)

通常建議：針對(duì)CMV視網(wǎng)膜炎或神經(jīng)系統(tǒng)感染者在抗CMV治療至少2周后開(kāi)始ART（CⅢ）；針對(duì)CMV結(jié)腸炎/食管炎及CMV肺炎則可根據(jù)情況進(jìn)行個(gè)體化治療。

4.3 免疫重建炎性反應(yīng)綜合征

CMV相關(guān)免疫重建炎性反應(yīng)綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS）主要針對(duì)CMV視網(wǎng)膜炎，多于ART開(kāi)始后4～12周，也可發(fā)生于ART后數(shù)月或數(shù)年，出現(xiàn)黃斑水腫和免疫重建葡萄膜炎（immune reconstitution uveitis，IRU），可導(dǎo)致視力損傷。建議使用激素，也可同時(shí)抗CMV治療（CⅢ）。激素可以眼周、玻璃體內(nèi)或口服給藥?？诜ㄗh短療程，但無(wú)推薦藥物使用劑量及時(shí)間（BⅢ）。ART后新發(fā)CMV視網(wǎng)膜炎或原有的CMV視網(wǎng)膜炎加重，均可給予全身抗CMV治療并繼續(xù)原有ART方案（AI），除非合并有葡萄膜炎，否則不推薦使用激素（AⅢ）。

4.4 CMV病的復(fù)發(fā)

CMV視網(wǎng)膜炎復(fù)發(fā)通常見(jiàn)于維持治療中斷或CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<50個(gè)/mm3[11]的患者。治療失敗的原因多數(shù)是由于患者免疫重建不良，也可能是眼內(nèi)抗CMV藥物濃度低或者出現(xiàn)病毒耐藥。早期復(fù)發(fā)主要由于眼內(nèi)藥物濃度低所致。維持期中復(fù)發(fā)可使用同種藥物再次進(jìn)行誘導(dǎo)及維持治療，雖短期內(nèi)病情可能進(jìn)展但治療有效（BⅢ）。更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉療效強(qiáng)，適用于單藥不敏感或多次復(fù)發(fā)者（CⅢ），但藥物毒性顯著增加。CMV耐藥通常見(jiàn)于長(zhǎng)期進(jìn)行抗CMV治療以及CMV晚期復(fù)發(fā)的患者[13]，更昔洛韋、膦甲酸鈉及西多福韋三者耐藥率近似，耐藥率約為5%/人年[14]。更昔洛韋低水平耐藥由CMV-UL97基因（磷酸轉(zhuǎn)移酶）突變導(dǎo)致，高水平耐藥是由于UL97和UL54基因（DNA聚合酶）突變[15]。膦甲酸鈉和西多福韋耐藥是由于CMV-UL54基因突變。復(fù)發(fā)患者建議進(jìn)行外周血CMV-UL97檢測(cè)，因?yàn)?0%以上的患者血液和眼內(nèi)的CMV毒株一致[15]。膦甲酸鈉對(duì)UL97、UL54基因變異的CMV株仍有效[16]。因此，更昔洛韋耐藥者可改用膦甲酸鈉球內(nèi)注射或全身用藥（CⅢ）。而對(duì)于其他CMV相關(guān)疾病的復(fù)發(fā)沒(méi)有太多研究依據(jù)。

5 預(yù)防

CMV可分布于尿液、精液、宮頸液、母乳和唾液，通過(guò)生活的密切接觸發(fā)生感染。強(qiáng)烈建議使用安全套預(yù)防CMV經(jīng)性途徑感染（AⅡ）。嬰兒及兒童可通過(guò)接觸受感染的黏膜分泌物而感染，且受感染兒童的唾液及尿液可長(zhǎng)期檢測(cè)出CMV[19]，易導(dǎo)致其他家庭成員的感染，因而對(duì)于CMV血清陰性的HIV感染者，若與兒童有密切接觸，建議通過(guò)勤洗手、戴手套等方法進(jìn)行預(yù)防。非緊急情況下用血時(shí)，CMV血清學(xué)陰性的HIV感染者建議盡量使用CMV抗體陰性的血制品或去白細(xì)胞血制品（BⅢ）。

ART使CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)>100 個(gè)/mm3是有效預(yù)防CMV終末器官病的最佳方案[11]。不推薦用更昔洛韋或纈更昔洛韋一級(jí)預(yù)防CMV病，但應(yīng)囑患者若出現(xiàn)眼前漂浮物、視力下降等不適及時(shí)就診（BⅢ）。既往建議CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<50個(gè)/mm3時(shí)每3～4個(gè)月進(jìn)行一次光學(xué)檢查（CⅢ），但ART的普及使得CMV視網(wǎng)膜炎發(fā)病率銳減，故規(guī)律光學(xué)檢查是否獲益并不明確，有待進(jìn)一步觀察。

6 特殊人群的注意事項(xiàng)

妊娠期HIV/AIDS并發(fā)CMV病的診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)同非妊娠期患者（AⅢ）。妊娠前3個(gè)月的CMV視網(wǎng)膜炎推薦首選球內(nèi)注射，盡量避免胎兒暴露藥物（BⅢ），全身用藥建議妊娠3個(gè)月后再進(jìn)行，首選藥物推薦使用纈更昔洛韋（BⅢ），使用過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)胎動(dòng)，且在20周后需定期復(fù)查超聲監(jiān)測(cè)胎兒是否合并有水腫，該癥狀提示胎兒合并有貧血。

妊娠期初次感染、復(fù)燃、再次感染不同毒株CMV都可導(dǎo)致宮內(nèi)傳播和先天性CMV感染，導(dǎo)致胎兒畸形等嚴(yán)重后果。先天性CMV感染的患兒可出現(xiàn)長(zhǎng)期嚴(yán)重的并發(fā)癥，如視/聽(tīng)力損傷、精神發(fā)育和認(rèn)知損傷等嚴(yán)重?fù)p傷。即使是無(wú)癥狀的CMV感染新生兒也具有很高的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損傷的風(fēng)險(xiǎn)。HIV的感染可增加CMV的先天性感染率，有數(shù)據(jù)表明，HIV暴露而未感染患兒的CMV先天性感染率為2.3%～5.6%，而HIV感染嬰兒其感染率在4.3%～29%。母親的低CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、高HIV病毒載量、高CMV病毒載量均可使新生兒CMV先天性感染風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，母親及早的ART可使新生兒CMV感染率明顯降低，也是預(yù)防新生兒CMV感染的重要方法。

合并CMV感染的孕婦，建議在妊娠20周后規(guī)律進(jìn)行超聲檢查，必要時(shí)可行羊膜腔穿刺等侵襲性檢查進(jìn)一步明確診斷。感染CMV的HIV母親的母乳、尿液及唾液中可檢測(cè)到病毒DNA，因此，母乳喂養(yǎng)是CMV傳播的主要途徑之一，生活的密切接觸也是造成嬰兒感染CMV的原因。目前認(rèn)為特異性CMV的抗病毒治療可減少CMV母嬰傳播，但現(xiàn)有抗CMV藥物對(duì)孕婦及胎兒均有毒副作用，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估獲益及風(fēng)險(xiǎn)[19]。高效免疫球蛋白已被證實(shí)并不能有效降低母嬰傳播及先天性CMV感染[20]。CMV的預(yù)防性疫苗是降低CMV的患病率及病死率的希望。

7 總結(jié)

CMV病需要有實(shí)質(zhì)器官的損害證據(jù)才可診斷并進(jìn)行抗CMV治療。治療可選擇更昔洛韋、膦甲酸鈉等藥物，除CMV視網(wǎng)膜炎外通常不需要進(jìn)行維持治療。ART可明顯降低CMV的疾病進(jìn)展及復(fù)發(fā)率，通常在進(jìn)行抗CMV治療2周后開(kāi)始ART，在治療過(guò)程中需要注意藥物的毒副作用及IRIS的出現(xiàn)，及時(shí)給予干預(yù)治療。對(duì)于妊娠期CMV感染的診斷同非妊娠患者，建議纈更昔洛韋全身治療或更昔洛韋的局部治療，妊娠前3個(gè)月首選局部治療，同時(shí)注意新生兒CMV感染的預(yù)防和監(jiān)測(cè)。

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（收稿日期：2016-10-12 本文編輯：程 銘）