精準(zhǔn)醫(yī)療面臨挑戰(zhàn)

王一凡

2015年1月20日美國總統(tǒng)貝拉克·奧巴馬在2015年美國國情咨文演講中宣布美國啟動(dòng)一項(xiàng)名為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（醫(yī)療）的計(jì)劃，要義是，基于患者的基因或生理特征來定制治療方案，也即個(gè)性化醫(yī)療。

精準(zhǔn)醫(yī)療不精準(zhǔn)？

但是，最近的兩項(xiàng)研究對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療提出了嚴(yán)重質(zhì)疑，無疑是潑向精準(zhǔn)醫(yī)療的一盆涼水。美國俄勒岡州奈特癌癥研究所的普拉薩德在2016年9月8日的《自然》雜志發(fā)表一篇文章稱，“精準(zhǔn)策略沒有給大多數(shù)腫瘤病人帶來好處”，“腫瘤的精準(zhǔn)治療僅僅是一個(gè)有待證明的假說”。得出這個(gè)結(jié)論的根據(jù)是對(duì)美國MD安德森癌癥中心登記的2600名癌癥病人和美國國家癌癥研究院登記的795名癌癥病人的兩項(xiàng)研究。

前者顯示，只有6.4%的病人能獲得針對(duì)特定基因突變的靶向藥物治療效果，后者則更可憐，只有2%的病人能獲得療效。因此，精準(zhǔn)醫(yī)療，如癌癥精準(zhǔn)治療的前景不容樂觀。

另一些研究人員提出類似的問題。加拿大安大略多倫多大學(xué)瑪格麗特公主癌癥中心的坦諾克和赫克曼發(fā)表在2016年9月29日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的文章指出，個(gè)性化抗癌藥物的研究依然是一條漫長的道路，而是否存在能改善癌癥患者病情的個(gè)性化的治療方法也是一個(gè)值得深思的問題。

作者分析精準(zhǔn)醫(yī)療難以獲得較好效果的原因在于，現(xiàn)有的靶向治療藥物多半只能部分地阻斷細(xì)胞增生途徑，而完全阻斷腫瘤惡性增生要靠聯(lián)合用藥或者加大劑量，但兩者都會(huì)增強(qiáng)副作用。同時(shí)，腫瘤異質(zhì)性（同一病人的腫瘤細(xì)胞有多個(gè)突變株）會(huì)導(dǎo)致抑制了一部分癌細(xì)胞，但另一部分癌細(xì)胞又長出來了，并且腫瘤異質(zhì)性也會(huì)導(dǎo)致另外一株癌細(xì)胞在后來對(duì)最初有效的藥物產(chǎn)生耐藥性。

從這些情況來看，至少在癌癥的治療上，精準(zhǔn)醫(yī)療還只是一種想象或假說。

不過，反過來，這兩篇文章提出的精準(zhǔn)醫(yī)療還只是一種假說的結(jié)論也只是一種假說，因?yàn)?，文章得出的結(jié)論所依據(jù)的基礎(chǔ)既存在病例數(shù)量較少的問題，也還需要其他研究來證實(shí)。并且，這兩篇論文所援引的試驗(yàn)也有嚴(yán)格的條件。如第一篇文章中的一項(xiàng)研究是美國國家癌癥研究院（NCI）的NCI-MATCH項(xiàng)目，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，每一組試驗(yàn)招募一種特定基因變異或過度表達(dá)的志愿者，且不論腫瘤的起源，并提供相應(yīng)的靶向藥。

NCI-MATCH項(xiàng)目自2015年8月開始招募首批795名志愿者，預(yù)先設(shè)計(jì)了10種基因變異和對(duì)應(yīng)的靶向治療方案。經(jīng)過層層篩選，9%的志愿者的基因突變可以匹配10種試驗(yàn)組的治療方案之一。后來因某些病人不滿足治療條件，最終只有2.5%進(jìn)入最終試驗(yàn)，并取得療效。這說明針對(duì)特定基因（變異和過度表達(dá)）的病人的精準(zhǔn)治療是有效的。

癌癥領(lǐng)域的精準(zhǔn)醫(yī)療

在癌癥的診斷、治療和預(yù)防方面比較能體現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的重大意義。最新數(shù)據(jù)表明，癌癥導(dǎo)致的死亡人數(shù)在所有疾病中是最多的。每年全球1410萬人患癌，死亡820萬；中國每年新發(fā)癌癥病例約337萬，死亡約211萬，死亡人數(shù)占全球癌癥死亡人數(shù)的四分之一。

因此，征服癌癥成為人類共同的理想。對(duì)此，美國捷足先登。美國總統(tǒng)奧巴馬于2016年1月28日簽署總統(tǒng)備忘錄，設(shè)立以副總統(tǒng)拜登為首的“白宮癌癥登月計(jì)劃特別小組”，計(jì)劃的目標(biāo)是加快治愈癌癥的研究進(jìn)度，爭取在5年內(nèi)完成在癌癥預(yù)防、診斷、治療和護(hù)理方面需要10年才能完成的進(jìn)展。為此，美國國家衛(wèi)生研究院在2016年拿出1.95億美元用于癌癥研究，2017財(cái)政年度白宮將要求國會(huì)批準(zhǔn)在這一領(lǐng)域投入7.55億美元。

2016年4月4日，美國癌癥登月計(jì)劃又發(fā)布六大主攻方向，包括癌癥疫苗、高靈敏度癌癥早期檢測、免疫療法及組合療法、癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境細(xì)胞的單細(xì)胞基因組分析、兒童癌癥的新治療方法、加強(qiáng)數(shù)據(jù)共享等。

在這些主攻方向中，有幾個(gè)方面都與精準(zhǔn)醫(yī)療有關(guān)。一是美國能源部（DOE）與美國國家癌癥研究院建立戰(zhàn)略合作關(guān)系，推動(dòng)精準(zhǔn)腫瘤學(xué)發(fā)展。能源部與國家癌癥研究院合作運(yùn)用美國最先進(jìn)的超級(jí)計(jì)算機(jī)，通過分析從臨床前癌癥模型中獲得的數(shù)據(jù)、RAS蛋白（大鼠肉瘤的英文縮寫，RAS蛋白是原癌基因C-RAS的表達(dá)產(chǎn)物）的分子相互作用數(shù)據(jù)和癌癥監(jiān)測數(shù)據(jù)，進(jìn)一步深化對(duì)致癌機(jī)制的理解，從而加快開發(fā)出更有效并且毒性更小的療法。

同時(shí)，建立癌癥數(shù)據(jù)的開放式共享平臺(tái)也與精準(zhǔn)醫(yī)療有關(guān)。美國國家癌癥研究院將與藥明康德合作伙伴基金醫(yī)藥公司合作，擴(kuò)充美國國家癌癥研究院的公共基因組數(shù)據(jù)庫中存儲(chǔ)的癌癥患者基因組信息，使之成為一個(gè)可被廣泛利用的癌癥基因組信息庫。另外，癌癥登月計(jì)劃也特別希望通過精準(zhǔn)醫(yī)療改善老兵健康。美國退伍軍人事務(wù)部（DVA）將與能源部合作，采用最先進(jìn)的計(jì)算技術(shù)，對(duì)50多萬退伍軍人的醫(yī)療檔案進(jìn)行分析。通過整合并分析其中豐富的臨床、環(huán)境以及基因組數(shù)據(jù)，深化對(duì)癌癥防護(hù)、診斷和治療的理解。

同時(shí)，運(yùn)用基因組學(xué)和蛋白組學(xué)領(lǐng)域最前沿的研究手段，來加快發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)的靶點(diǎn)和信號(hào)通路，從而提升癌癥的診斷和治療水平，這些也都是精準(zhǔn)醫(yī)療的內(nèi)容。

不過，在上述方方面面的抗癌計(jì)劃中，利用癌癥大數(shù)據(jù)進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療顯然有了初步的成果，證明精準(zhǔn)醫(yī)療是值得探索和深化的。美國麻省理工學(xué)院（MIT）的數(shù)學(xué)家迪米特里斯·伯特西馬斯教授就是利用癌癥大數(shù)據(jù)獲得了治癌的相對(duì)精準(zhǔn)而高效的方法，讓其患癌的父親多活了兩年。

2007年，伯特西馬斯的父親經(jīng)診斷患有非轉(zhuǎn)移性胃癌，已經(jīng)無法手術(shù)，唯一的治療方案是化療。為了讓父親盡可能延長生命和提高生活質(zhì)量，伯特西馬斯研究了全美五大醫(yī)院的常規(guī)化療方案，意外地發(fā)現(xiàn)，每家醫(yī)院使用的化療方法都不同。

數(shù)學(xué)家的天性讓伯特西馬斯產(chǎn)生一個(gè)想法，對(duì)醫(yī)院的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，以確定哪一種方法治療自己的父親能產(chǎn)生更好的效果。他畫了一張簡單的圖，橫坐標(biāo)代表藥物毒性，縱坐標(biāo)代表患者的生存率。根據(jù)這一曲線，伯特西馬斯選取一個(gè)他認(rèn)為的最優(yōu)策略對(duì)其父親治療。結(jié)果他的父親在確診胃癌后存活了兩年，比醫(yī)生的預(yù)期翻了一番。

盡管沒有救活父親，但伯特西馬斯認(rèn)為依據(jù)大數(shù)據(jù)是可能獲得比較好的精準(zhǔn)醫(yī)療的效果的。他和團(tuán)隊(duì)收集了自1980年以來大量有關(guān)胃癌的論文，并從其中的414篇論文里獲取495項(xiàng)臨床試驗(yàn)治療數(shù)據(jù)，包括癌癥的嚴(yán)重程度，病人使用什么藥物，治療計(jì)劃與療效如何，藥物的副作用有多少和多嚴(yán)重，病人的生存期等。這些數(shù)據(jù)可以告訴人們，對(duì)于特定的癌癥和人群，哪些療法的效果最佳，哪些療法又會(huì)有副作用。

對(duì)這些數(shù)據(jù)，伯特西馬斯的研究團(tuán)隊(duì)采用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，建立統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，把藥物類型和劑量與療效直接掛鉤。利用這個(gè)模型，以1980～2005年與1980～2006年的數(shù)據(jù)，預(yù)測2006年和2007年的治療結(jié)果，模型的預(yù)測極為準(zhǔn)確。也就是說，對(duì)不同的癌癥病人可以預(yù)測不同的化療藥物組合可能起到的最好效果。

伯特西馬斯稱，他們已經(jīng)嘗試了預(yù)測藥物A和藥物B的組合療法，也嘗試了藥物C和藥物D的組合療法，而且根據(jù)他們的最佳藥物治療預(yù)測，一般可使確診胃癌后平均只有10個(gè)月生存期的病人再延長4～6個(gè)月的生存期。但是藥物A和藥物C的療法還沒有預(yù)測。下一步就是從龐大的藥物數(shù)據(jù)庫中尋找出對(duì)特定人群能起到最好療效的藥物組合，對(duì)病人進(jìn)行更好的治療。

雖然這是依靠大數(shù)據(jù)以指導(dǎo)癌癥治療的最佳用藥和取得最佳療效，但是，其本質(zhì)還是要?dú)w結(jié)到生物醫(yī)學(xué)的內(nèi)核。一個(gè)事實(shí)是，即便患同一種癌癥，每個(gè)人的癌癥也是不一樣的。既然藥物A與B或C與D的組合能對(duì)某一患癌人群（如胃癌）有較高的療效，說明這群個(gè)體中某種致癌基因和癌癥對(duì)藥物的敏感性可能相同，這些原因也許是分子標(biāo)記，也許是堿基片段的突變，因此需要從生物醫(yī)學(xué)去探討，才能獲得在統(tǒng)計(jì)學(xué)大數(shù)據(jù)之外和之后的精準(zhǔn)醫(yī)療的機(jī)理，而且這兩種精準(zhǔn)醫(yī)療的機(jī)理應(yīng)該是相輔相成的。

精準(zhǔn)醫(yī)療還只是起步

對(duì)癌癥的精準(zhǔn)醫(yī)療首先是明確多種癌癥的致癌基因，這種策略同樣適用于診斷和治療其他疾病，因此精準(zhǔn)醫(yī)療的內(nèi)容相當(dāng)龐大。現(xiàn)階段，精準(zhǔn)醫(yī)療只是發(fā)展到識(shí)別和發(fā)現(xiàn)多種疾病的致病基因，至于發(fā)現(xiàn)后可以利用什么樣的方法來治療，是第二步程序或任務(wù)。正如上述所言，即便發(fā)現(xiàn)致癌基因，針對(duì)特定癌癥基因的有效藥物還難以獲得，有的甚至還沒有研發(fā)出來。其中一個(gè)原因在于，藥物利用和針對(duì)的靶標(biāo)比較少，并且靶標(biāo)蛋白和信號(hào)通路的表達(dá)水平也與患者的個(gè)體差異有關(guān)。

因此，對(duì)于所有疾病而言，精準(zhǔn)醫(yī)療的第一步是找到致病基因，而且，發(fā)現(xiàn)致病基因也相當(dāng)復(fù)雜。對(duì)于單基因?qū)е碌募膊?，查找致病基因和研發(fā)相應(yīng)的藥物比較容易，但是，對(duì)于多基因疾病，除了發(fā)現(xiàn)致病基因比較困難外，即便發(fā)現(xiàn)了多種致病基因，相應(yīng)地也增加了藥物和其他治療方式研發(fā)的難度。

例如，對(duì)自閉癥病因的探索就是如此。自閉癥在醫(yī)學(xué)術(shù)語上稱為“孤獨(dú)癥譜系障礙”，與智力障礙一樣，是由多種病因引起的綜合征。自閉癥從被發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在的70多年間，一直被視為與遺傳有關(guān)，而且是一種多基因異常引發(fā)的疾病。目前的研究發(fā)現(xiàn)，有400多個(gè)基因可能與自閉癥的發(fā)病有關(guān)，其中包括基因的突變和拷貝數(shù)變異等，但是，這些基因只能說與自閉癥相關(guān)，只有極少數(shù)能夠被確認(rèn)為致病基因。

從動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)軌虼_認(rèn)的自閉癥基因是Shank3基因，該基因的突變可導(dǎo)致小鼠表現(xiàn)出自閉癥癥狀。在試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，沒有Shank3表達(dá)的小鼠會(huì)出現(xiàn)焦慮和重復(fù)行為。進(jìn)一步的研究是，通過Shank3基因編輯小鼠，在小鼠的胚胎期關(guān)閉Shank3基因，然后分別在出生后早期和成年期用他莫昔芬（一種藥物）打開基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，成年期（2～5月）打開Shank3基因減少了小鼠的刻板行為，也改善了小鼠不愿意社交的傾向，但焦慮和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)沒有改善，突觸蛋白組成和突觸密度也沒有改善；如果在小鼠20天的早期打開Shank3基因，則小鼠孤獨(dú)癥行為全面改善。

此外，近期的研究發(fā)現(xiàn)，UBE3A基因的開啟和關(guān)閉能保證大腦神經(jīng)元和正常的腦發(fā)育過程，但自閉癥的這種基因突變（變得異常活躍）會(huì)破壞大腦神經(jīng)元的調(diào)節(jié)開關(guān)，造成酶不能正常失活，從而驅(qū)動(dòng)異常的腦發(fā)育和自閉癥。

如果自閉癥僅有這樣的一兩個(gè)致病基因則比較容易研發(fā)有針對(duì)性的藥物，但事實(shí)上，自閉癥的發(fā)病牽涉很多基因。因此，需要建立自閉癥的致病基因和相關(guān)基因的基因庫，然后利用基因測序技術(shù)來識(shí)別這些基因，以鑒別和判斷哪些人容易患這種疾病，達(dá)到早診斷、早干預(yù)的目標(biāo)。至于有效的治療藥物和手段，還需要后續(xù)的探索。也就是說，對(duì)于自閉癥而言，目前的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)只是剛剛能達(dá)到對(duì)自閉癥的相關(guān)基因測序，從而提前預(yù)判，幫助準(zhǔn)確診斷自閉癥。

目前，一些基因測序公司已經(jīng)整合上萬個(gè)神經(jīng)精神疾病基因的突變數(shù)據(jù)，而且有超過2000個(gè)中國人群自閉癥基因樣品的數(shù)據(jù)，也綜合分析得到了520個(gè)自閉癥候選基因，既包括明確的自閉癥基因，也考慮了一些新的風(fēng)險(xiǎn)基因，同時(shí)還包括一些中國人特有的風(fēng)險(xiǎn)基因。比照癌癥登月計(jì)劃，這些基因大數(shù)據(jù)如果能共享，將對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療有很大的幫助。

盡管現(xiàn)階段精準(zhǔn)醫(yī)療似乎還沒有理想的效果，但從大數(shù)據(jù)著手，再深入和結(jié)合生物醫(yī)學(xué)的探索，精準(zhǔn)醫(yī)療的前景并非黯淡無光。

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