質子/重離子放射治療技術及應用

謝俊祥張琳

1.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 醫(yī)學信息研究所 （北京 100020）

2.中國青年政治學院 圖書館 （北京 100089）

質子/重離子放射治療技術及應用

謝俊祥1張琳2

1.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 醫(yī)學信息研究所 （北京 100020）

2.中國青年政治學院 圖書館 （北京 100089）

質子/重離子是國際上先進的腫瘤放療技術。本報告對質子/重離子放射治療技術的概念、原理、技術優(yōu)勢、臨床適應癥、相關費用進行分析，并根據(jù)最新循證醫(yī)學結論，對該技術進行初步評價，對我國質子/重離子放射治療技術的發(fā)展提出相應的建議。

質子 重離子 放射治療 應用 評價 建議

1.質子/重離子放射治療技術的基本原理

1.1 放射線療法的分類

腫瘤的三大治療方法是：外科療法（手術）、化學療法、放射線療法。其中，放射線療法的最大優(yōu)點是無需切除器官，能夠保持器官的形態(tài)與功能的完整。

放射治療作為癌癥治療的三大方法之一，近年來得到了長足的發(fā)展。

1.2 質子/重離子放射治療技術的原理

由于質子/重離子束相對其他射線來說，具有倒轉的深度劑量分布和高的相對生物學效應等優(yōu)勢，質子/重離子已被譽為21世紀放療最理想射線，最佳治療惡性腫瘤的方法。

質子束的最大特征是它進入人體內形成尖銳的Bragg峰，在形成峰之前的低平坦段為坪（platuea），峰后則是一個突然減弱陡直的尾。由于Bragg峰太尖，所以一般都將它擴展后形成與腫瘤大小吻合的擴展Bragg峰（Spread Out Bragg Peak，SOBP）。但對于小的腫瘤則可調整質子束的能量，使Bragg峰直接作用于腫瘤。

由于質子束的能量巨大，在達到靶區(qū)的途中與組織形成的散射遠小于電子線，在照射區(qū)域周圍半影非常小。而且，質子束峰銳減（尾），所以腫瘤后面與側面的正常組織可以得到保護，而腫瘤區(qū)域以前的受量也只有X線、電子線的一半，其正常組織損傷也是非常少的[1,2]。

我國學者[1,2]在研究中發(fā)現(xiàn)，由于質子束LET比γ線要高，質子束照射后所產(chǎn)生的潛在性致死損傷修復小于γ線，質子束的這一優(yōu)點有可能成為解釋質子治療腫瘤療效好的新理論基礎。

重離子不但具有與質子相類似的物理學特性，而且還具有獨特的生物學特性，因此不僅可以徹底殺滅腫瘤細胞并避免正常組織受到損傷，而且對常規(guī)放射抗拒的腫瘤也能取得良好的療效。

重離子具有倒轉劑量分布（Inversed Dose Profile）的特性，會形成與質子相似的Bragg峰，在Bragg峰內，其劑量值達到頂峰，隨后迅速跌落。同時Bragg峰位的深度還可以通過改變入射重離子的初始能量來調節(jié)，治療時把展寬的Bragg峰精確地調整在腫瘤靶區(qū)，使周圍正常組織只受到很少劑量的照射[3]。

重離子治療可將腫瘤置于高劑量、高生物學效應的Bragg峰內，靶區(qū)前面正常組織處在低劑量和低LET的范圍內，受到的損傷極小，靶區(qū)后面正常組織被照射的劑量也很低，從而保證了在殺死腫瘤細胞的同時，不損傷周圍組織[4,5]。

重離子對癌細胞DNA產(chǎn)生直接作用，使DNA的雙鏈同時受到損傷，且不受氧濃度的影響，使正常癌細胞或乏氧癌細胞產(chǎn)生不可修復的致死性損傷，可以徹底殺死癌細胞。而以X射線為代表的低LET射線在多數(shù)情況下受到氧濃度的影響，只導致DNA單鏈斷裂的亞致死性損傷，可進行自然修復，且對于乏氧細胞殺傷力更低，并不能完全殺死癌細胞（如圖4）[6～9]。

不同周期時相的細胞對低LET射線的放射敏感性差異很大，G0期細胞幾乎是完全抗拒放射的。重離子受細胞周期的影響較小，可以徹底殺滅各個周期的細胞，減少了復發(fā)和轉移的幾率[10]。

重離子的Bragg峰快速跌落即將結束時，有一個很低劑量的尾區(qū)，可發(fā)射出正電子束，通過正電子掃描儀（Positron Emission Tomography，PET）可以監(jiān)測到離子束在病人體內的路徑，利用這個特性可以在線監(jiān)控人體內重離子的照射部位，精確地把離子束控制在靶區(qū)，這也是其他射線所沒有的特性[11]。

2.質子/重離子放射治療技術優(yōu)勢

傳統(tǒng)放射療法的療效與腫瘤的位置以及腫瘤細胞的耐受性有很大的關系，并且易對腫瘤周圍組織造成極大損傷，尤其是對于位置太深或者被敏感性正常組織包圍的腫瘤來說，傳統(tǒng)放射療法的療效微乎其微。而質子/重離子由于具有獨特的物理學和生理學特性，具有傳統(tǒng)放射療法不可比擬的優(yōu)勢。

2.1 準確攻擊腫瘤細胞，減少周圍組織損傷

質子/重離子線治療是一種精確控制劑量，對腫瘤病灶實施最大劑量照射的放射線療法。其優(yōu)勢是對腫瘤細胞的殺傷能力強，同時可以最大幅度地降低對正常細胞的影響。

2.2 對腫瘤具有強大的殺傷力

質子/重離子線治療的另一特征是具有強大的腫瘤細胞殺傷能力。腫瘤細胞與正常細胞一樣，其基因（DNA）也呈現(xiàn)出雙螺旋結構，傳統(tǒng)放療只能切斷其中的單鏈，因此腫瘤存在復發(fā)的風險。質子/重離子放射治療在很大程度上可一次性切斷雙鏈，并且不受細胞內氧含量以及細胞周期的影響，對腫瘤細胞DNA造成不可修復的致死性損傷，減少腫瘤復發(fā)和轉移的幾率。

2.3 沒有疼痛，很難出現(xiàn)并發(fā)癥

質子/重離子線治療在治療過程中和結束后都不會伴有明顯疼痛，治療后也很難出現(xiàn)并發(fā)癥，如果是腫瘤早期（I期），患者甚至可以一邊工作一邊前來醫(yī)院接受治療。

3.質子/重離子放射治療技術的臨床適應癥

質子/重離子是一種國際領先的腫瘤放療技術，能夠集中能量精準殺滅腫瘤，同時大幅度減少對周邊組織的傷害。目前主要是德國、日本和美國等少數(shù)發(fā)達國家具有此類先進技術與經(jīng)驗，中國在此領域剛剛起步，其臨床適應癥主要集中在以下方面。

3.1 早期腫瘤患者及手術放療化療失效的腫瘤患者

對于可以選擇手術等治療手段的早期腫瘤患者，質子/重離子放射治療有著自身的優(yōu)勢，質子/重離子放射治療是無創(chuàng)技術，沒有痛苦，一般只需要照射數(shù)次即可，沒有手術之苦，同時又有著很好的生物學特性，相比手術能夠更大程度地殺滅病灶，同時減少腫瘤的轉移和復發(fā)。同時還有很多患者因為種種原因，不具備手術條件，而傳統(tǒng)放療輻射太大，化療和靶向也面臨耐藥和失效風險。此時，質子/重離子放射治療也會發(fā)揮作用，起到替代手術的作用來殺滅腫瘤。

對于手術放療化療已經(jīng)無效的腫瘤患者而言，質子/重離子治療可能會帶來新的治療機會。比如胃腸道腫瘤系統(tǒng)的肝轉移、普通放療無效的鼻咽癌，以及較為罕見的脊索瘤。除了胃腸道腫瘤之外，大多數(shù)腫瘤類型，包括胰腺癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等均是質子/重離子放射治療的適應癥。

3.2 敏感區(qū)域腫瘤患者

質子/重離子放射治療特別適用于處于復雜組織中的腫瘤，特別是周邊組織對放療敏感和把安全放在第一位的頭部區(qū)域腫瘤，例如眼睛、耳朵或者腦組織附近；或者腦垂體等重要腺體部位；以及肝臟等部位的腫瘤。

3.3 質子/重離子放射治療常見腫瘤

質子/重離子放射治療因其具有能級高和穿透性強的特點，使得適應癥范圍較之普通光子放療有了極大的拓寬。常見的使用質子/重離子放射治療的腫瘤如表1所示。

表1 . 質子/重離子放射治療常見腫瘤常見腫瘤分類腫瘤名稱中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 腦膜瘤、垂體瘤、聽神經(jīng)瘤及星形細胞瘤等顱底腫瘤 脊索瘤、軟骨肉瘤等頭頸部腫瘤 鼻咽癌、口腔癌、咽癌、喉癌等胸腹部腫瘤 肺癌、食道癌、肝癌、胰腺癌等盆腔腫瘤 前列腺癌、子宮腫瘤及其他不能切除的盆腔腫瘤等骨和軟組織腫瘤 骨腫瘤和軟組織肉瘤

4.質子/重離子放射治療技術的相關費用

重離子和質子設備投資資金龐大，動輒上億元，維護成本也極其高昂。因此，治療費用比較高。

目前，國際上主要是德國、日本和美國的質子和重離子技術比較發(fā)達，部分國內患者會選擇前往這三個國家進行治療。

重離子和質子治療的收費標準各國不一。在美國按次收費，一般治療完成需12～15萬美元，折合人民幣100萬元左右，最低的是日本，為300萬日圓，相當于18萬人民幣左右，德國為5～6萬歐元，約合人民幣50萬左右。總體來說，日本最低，德國價位適中，美國是德國的2倍左右。

中國新建的質子/重離子醫(yī)院目前已正式營業(yè)，價格為30萬人民幣左右，需要自費，不能進入醫(yī)保。

質子/重離子治療價格高昂，大部分國家和地區(qū)未將其納入醫(yī)療保險范圍。

5.質子/重離子放射治療技術的評價

從理論上講，質子/重離子技術由于其獨特的物理特性，在治療頭頸部腫瘤、非小細胞型肺癌、肝細胞癌、前列腺癌等方面具有獨特的優(yōu)勢，尤其是在減小對腫瘤周邊正常組織的傷害方面具有優(yōu)勢；從衛(wèi)生技術評估的角度來看，目前王曉晶等人[12]發(fā)表的關于非小細胞肺癌質子重離子治療的技術評估文獻、Patel Samir等人[13]發(fā)表的關于副鼻竇和鼻腔腫瘤的質子重離子治療的技術評估文獻、Wei-Xiang Qi等人[14]發(fā)表的關于肝細胞癌的質子重離子治療的技術評估文獻表明，質子/重離子治療技術在治療頭頸部腫瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌等方面，其治療結局（1、2、3、5年期生存率、毒副反應等）不劣于傳統(tǒng)放療技術，新近發(fā)表的相關系統(tǒng)評價/Meta分析結果表明，質子/重離子在治療頭頸部腫瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌等方面其治療結局（1、2、3、5年期生存率、毒副反應等）明顯優(yōu)于傳統(tǒng)放療技術，這與最近幾年質子/重離子獲得的優(yōu)質數(shù)據(jù)的加入有關。必須指出的是，絕大部分衛(wèi)生技術評估所收集到的證據(jù)級別較低，一般均為觀察性研究，缺乏隨機對照試驗（RCT）結果，我們需要更多高級別證據(jù)（如大規(guī)模隨機對照實驗數(shù)據(jù)）對該項技術的安全性、有效性進行更加科學的評價。質子/重離子治療技術其系統(tǒng)建造、維護費用極高，治療費用昂貴。目前，質子/重離子治療技術僅是腫瘤放射治療技術的補充。

6.對我國開展質子/重離子放射治療技術的相關政策建議

總體來看，質子/重離子治療技術已日趨成熟，從臨床結局分析，質子/重離子束治療癌癥的效果毋庸置疑。

我國作為少數(shù)幾個開展質子/重離子治療的國家，需要在發(fā)展質子/重離子治療技術應用方面加強頂層設計，做好規(guī)劃，科學布局。要在有計劃地更新治療裝置的基礎上，對治療計劃涉及的軟件進行不斷改進和標準化，客觀評價質子/重離子束治癌真正具有的優(yōu)勢，明確質子/重離子應用的價值和局限性，利用現(xiàn)有條件作好基礎數(shù)據(jù)和技術基礎兩方面的研究工作，充分作好技術儲備，積累豐富的臨床經(jīng)驗。

質子/重離子治療的裝置加工和運行控制精度要求很高，體積龐大笨重，投資巨大，對加速器技術要求很高，為臨床研究工作帶來了巨大的困難，而患者所承擔的治療費用很高。針對這種情況，我國應科學設計技術發(fā)展路徑，加強政、醫(yī)、企、研多方合作，發(fā)揮各自優(yōu)勢，取長補短，著力促進我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展。

質子/重離子束治癌是一門高新技術，必須加強國際合作，學習先進國家的有益經(jīng)驗，全方位開展學術訪問和學術交流，比對選用劑量和治療效果，同時借鑒和采用適合我國國情的技術、資料和數(shù)據(jù)。開展技術交流的同時，要重視與國外監(jiān)管方的合作、交流，學習、借鑒國外發(fā)達國家對質子/重離子治療設備的監(jiān)管經(jīng)驗。

要特別加強質子/重離子治療技術的技術評估工作，加強行政監(jiān)管，防止技術濫用及過度治療。要及時對國內外大規(guī)模、多中心研究結果進行科學統(tǒng)計、分析，成立質子/重離子技術及臨床應用工作委員會，以便科學地指導質子/重離子治療技術的研發(fā)及在臨床的規(guī)范、合理應用。

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The Application of Proton/Heavy Ion Radiotherapy Techniques

XIE Jun-xiang1ZHANG Lin2
1.Institute of Medical Information, CAM & PUMC(Beijing 100020)
2. China Youth University of Political Studies, Library(Beijing 100089)

Proton/heavy ion is an international advanced technology of tumor radiotherapy. This paper describe the proton/ heavy ion radiotherapy technology concept, principle, technical advantages, clinical indications, relevant cost analysis. According to the latest evidence-based conclusions, evaluate the technology, put forward the corresponding suggestion.

proton, heavy ion, radiotherapy, application, evaluate, suggestion

1006-6586(2017)01-0001-04

R815

A

2016-11-06