兩種霧化吸入方案對(duì)氣管支氣管結(jié)核的近期療效及不良反應(yīng)觀察

高云玲 陳曉紅 陳素卿 王美英

·論著·

兩種霧化吸入方案對(duì)氣管支氣管結(jié)核的近期療效及不良反應(yīng)觀察

高云玲 陳曉紅 陳素卿 王美英

結(jié)核,支氣管； 定量霧化吸入器； 投藥, 吸入； 治療結(jié)果

氣管支氣管結(jié)核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)是指發(fā)生在氣管、支氣管黏膜、黏膜下層的結(jié)核病，因此也稱支氣管內(nèi)膜結(jié)核(endobronchial tuberculosis，EBTB)。TBTB是肺結(jié)核的重要并發(fā)癥，活動(dòng)性肺結(jié)核患者10%～20%并發(fā)TBTB[1]。由于TBTB患者常伴有支氣管局部的肉芽組織增生、潰瘍、干酪性壞死、管腔狹窄等改變，組織破壞嚴(yán)重，藥物難以滲入到病變部位，口服藥物臨床起效較慢[2]。TBTB局部病變組織內(nèi)含有大量的結(jié)核分枝桿菌，約60%～70%的患者痰涂片抗酸染色陽(yáng)性[3]。而痰菌陽(yáng)性的患者作為結(jié)核病傳播和流行的主要傳染源，其傳染性強(qiáng)、危害大，尤其是那些伴有慢性纖維空洞性肺結(jié)核的部分患者，因常規(guī)治療效果不佳、空洞久治不愈而成為慢性傳染源。因此，對(duì)這部分患者在全身化療的基礎(chǔ)上輔以藥物霧化吸入治療，能夠提高藥物在病灶的局部濃度，將彌補(bǔ)常規(guī)化療藥物的不足[4-5]；但是，由于受藥物劑型、用藥費(fèi)用等因素的限制，文獻(xiàn)報(bào)道及實(shí)際臨床上所用藥物與全身化療方案中的藥物大多不一致[6]，導(dǎo)致霧化吸入藥物用法不符合指南用藥基本原則[7]。目前，臨床上在使用標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案H-R-Z-E的基礎(chǔ)上較普遍輔以異煙肼和阿米卡星(H和Am)霧化治療，這種治療方案文獻(xiàn)中廣有報(bào)道[5,8-9]。但是，這種治療方法臨床療效如何，是否如專家們所擔(dān)心的那樣會(huì)誘使耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生？這方面的研究較少見(jiàn)到報(bào)道。為此，本研究在標(biāo)準(zhǔn)化療3H-R-Z-E/9H-R-E(H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；強(qiáng)化期3個(gè)月，鞏固期9個(gè)月)的基礎(chǔ)上，采用2種不同方案霧化吸入，對(duì)照研究其療效、不良反應(yīng)、并發(fā)癥及耐藥性情況，以期為這部分患者建立最佳給藥方案提供有意義的臨床醫(yī)學(xué)資料。

資料和方法

一、研究對(duì)象

1. 臨床資料：收集2014年10月至2015年9月入住福建省福州肺科醫(yī)院的痰標(biāo)本菌陽(yáng)氣管支氣管結(jié)核患者60例。采用隨機(jī)化數(shù)字表法(從隨機(jī)數(shù)字表中任意一個(gè)隨機(jī)數(shù)字開(kāi)始，向右連續(xù)抄下60個(gè)數(shù)字，每個(gè)數(shù)字分別對(duì)應(yīng)1例患者，將這60個(gè)數(shù)字中所對(duì)應(yīng)的00～49區(qū)間內(nèi)的患者納入異煙肼和利福平(H-R)治療組(簡(jiǎn)稱“A組”)，50～99區(qū)間內(nèi)的患者納入異煙肼和阿米卡星(H-Am)治療組(簡(jiǎn)稱“B組”)。

兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BIM)、并發(fā)癥等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。60 例患者中，炎性浸潤(rùn)型19例(31.7%)，潰瘍壞死型36例(60.0%)， 肉芽增殖型5例(8.3%)。

表1 兩組患者基本情況比較

2. 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲；(2)痰涂片抗酸桿菌陽(yáng)性、培養(yǎng)抗酸桿菌陽(yáng)性；(3)痰培養(yǎng)抗酸桿菌陽(yáng)性、經(jīng)菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌，并對(duì)一線抗結(jié)核藥物敏感；(4)既往未服用或服用抗結(jié)核藥物≤1個(gè)月的患者；(5)本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿簽署《患者治療知情同意書》。

3. 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)并發(fā)支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、塵肺；(2)依從性差不能合作者及感知障礙、不能很好配合者；(3)妊娠期或哺乳期女性患者；(4)對(duì)研究藥物過(guò)敏或不能耐受者；(5)伴發(fā)有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎、腦、胃腸道及全身系統(tǒng)疾病者。

二、研究方法

1.治療方法：兩組均采用抗結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化療方案3H-R-Z-E/9H-R-E。其中A組于強(qiáng)化期(3個(gè)月)輔以2次/d霧化吸入H-R(H：0.2 g/次；R：0.225 g/次)，B組2次/d霧化吸入H-Am(H：0.2 g/次；Am：0.2 g/次)。所有患者均每周1次行纖維支氣管鏡下清除氣管支氣管病變壞死組織，并按所在組別分別注入同霧化治療相同的藥物及劑量(即A組每次注入H：0.2 g,R：225 g；B組每次注入H：0.2 g，Am：0.2 g)，至局部壞死組織清除，黏膜表面光滑為止。兩組患者住院期間的霧化治療均在醫(yī)院進(jìn)行，出院后在家里進(jìn)行，均經(jīng)統(tǒng)一霧化操作培訓(xùn)，統(tǒng)一采用德國(guó)百瑞公司生產(chǎn)的霧化器(德國(guó)PARI GmbH 型號(hào)：038G)進(jìn)行霧化。分別觀察兩組的臨床癥狀、痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間、病灶吸收、空洞閉合、藥物不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生等情況。

2. 觀察項(xiàng)目：(1)治療前后發(fā)熱、咳嗽、咯痰、咯血、氣促、乏力等癥狀改善情況；(2)肺部病灶吸收和愈合、空洞閉合率；(3)藥物不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率；(4)痰菌陰轉(zhuǎn)率；(5)支氣管鏡下病灶吸收、管腔通暢情況。

3.評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床癥狀：主要觀察發(fā)熱、咯血、氣促、乏力等指標(biāo)，以患者體溫降至正常、不再咯血、氣促、乏力明顯改善為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。由于患者咳嗽、咯痰往往會(huì)持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，甚至整個(gè)療程，故不作為主要評(píng)價(jià)項(xiàng)目；(2)痰菌陰轉(zhuǎn)：痰涂片檢查每2周 1次, 以未檢出結(jié)核分枝桿菌為陰性，檢出為陽(yáng)性；連續(xù)2個(gè)月痰菌陰性并且無(wú)復(fù)陽(yáng)為陰轉(zhuǎn)。痰菌陰轉(zhuǎn)天數(shù)的計(jì)算以“自化療開(kāi)始至痰菌3次連續(xù)陰性后的第1次陰性日期為止；(3)肺部病灶吸收、空洞閉合：觀察治療后3、6、9個(gè)月胸部CT變化情況；(4)纖維支氣管鏡(簡(jiǎn)稱“纖支鏡”)鏡下改變：觀察支氣管黏膜下浸潤(rùn)病灶和黏膜糜爛、潰瘍、肉芽組織等吸收和愈合情況，以及管腔通暢情況；(5)藥物不良反應(yīng)：血常規(guī)、血生化項(xiàng)目變化情況以實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)為參考指標(biāo)，其他項(xiàng)目(如胃腸道反應(yīng)、皮膚瘙癢、心悸等)以患者主訴或相關(guān)檢查結(jié)果判定；(6)耐藥情況：所有患者均在治療前和治療3個(gè)月末、6個(gè)月末清晨留取深部痰標(biāo)本或(和)支氣管肺泡灌洗液行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)，陽(yáng)性菌株分離后做菌種鑒定和藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用Excel軟件數(shù)據(jù)錄入，SPSS 20.0軟件統(tǒng)計(jì)分析。定量資料服從正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)；數(shù)據(jù)服從偏態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)。分類資料采用相對(duì)數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床癥狀改善及痰菌陰轉(zhuǎn)天數(shù)：兩組患者在治療前后臨床癥狀改善時(shí)長(zhǎng)為A組最快者2 d，最慢者20 d；B組最快者3 d，最慢者19 d，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.40，P=0.16)。而痰菌陰轉(zhuǎn)天數(shù)為A組最快者6 d，最慢者50 d；B組最快者7 d，最慢者65 d，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.70，P=0.48)(表2)。

表2 兩組患者治療后臨床癥狀改善及痰菌陰轉(zhuǎn)天數(shù)情況

2. 纖支鏡下所見(jiàn)病灶吸收和愈合情況：3、6、9個(gè)月末，A、B兩組病灶吸收和愈合情況類似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為1.99、1.14、0.35，P值均>0.05)(表3)。在治療的第3個(gè)月末，A、B兩組所有患者支氣管鏡下見(jiàn)黏膜下浸潤(rùn)病灶、黏膜糜爛、潰瘍、肉芽組織等基本吸收，管腔通暢。

3.空洞變化情況：3、6個(gè)月末A、B兩組空洞縮小閉合情況類似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為1.25、2.12，P值均>0.05)；9個(gè)月末A組空洞縮小閉合率為90.48%(19/21)，B組空洞縮小閉合率為75.0%(15/20)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.78，P>0.05)(表4)。

表3 兩組患者治療3、6、9個(gè)月末病灶吸收情況比較

表4 治療后不同觀察時(shí)間點(diǎn)兩組患者空洞變化情況

注 表中括號(hào)外數(shù)值為“患者空洞縮小或閉合例數(shù)”；括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“縮小或閉合率(%)”

表5 治療后各種藥物不良反應(yīng)在兩組患者中的發(fā)生率比較

注 同1例患者可能同時(shí)發(fā)生2種及2種以上不良反應(yīng)；表中括號(hào)外數(shù)值為“不良反應(yīng)發(fā)生率(%)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/患者總例數(shù)”

4.藥物不良反應(yīng)(ADR)：A組患者發(fā)生ADR 21例，發(fā)生率為70.0%，B組為24例，發(fā)生率為80.0%，其中嚴(yán)重的ADR 兩組各有2例，經(jīng)處理后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)原方案治療。另外，同一患者發(fā)生兩種及以上ADR的A組有7例，B組有6例。兩組患者霧化時(shí)均有不同程度的嗆咳，經(jīng)用藥指導(dǎo)后均能順利完成治療。兩組ADR發(fā)生類型、發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(總發(fā)生率χ2=0.80，P>0.05)(表5)。

5.耐藥情況：在治療的第65天，所有患者痰菌均陰轉(zhuǎn)，兩組患者均未檢測(cè)到耐藥菌株。

討 論

目前，國(guó)內(nèi)對(duì)TBTB治療主要采用在抗結(jié)核藥物化療的基礎(chǔ)上，配合支氣管鏡下氣道腔內(nèi)介人治療。如：經(jīng)支氣管鏡氣道內(nèi)給藥、冷凍術(shù)、球囊擴(kuò)張術(shù)、熱消融療法、氣道內(nèi)支架置入術(shù)等。但由于介入性操作不是常規(guī)檢查手段，對(duì)某些患者可能引起潛在性的氣胸、結(jié)核分枝桿菌播散及繼發(fā)性肺部感染等并發(fā)癥[10]；同時(shí)，由于某些患者不易耐受，存在心理障礙，加之需要住院治療費(fèi)用較高。相關(guān)指南指出：長(zhǎng)期反復(fù)行支氣管鏡檢查、支氣管鏡下擴(kuò)張，勢(shì)必造成患者身心、經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡利弊[1]。因此，臨床上常采用抗結(jié)核藥物霧化吸入進(jìn)行輔助治療[5,11-15]，以期盡快改善病情，從而減少治療的時(shí)間和頻次。對(duì)于TBTB患者，盡管在全身有效抗結(jié)核基礎(chǔ)上輔以霧化吸入，可以說(shuō)是目前臨床上默認(rèn)的最有效的治療方案，但是目前該治療方法尚缺乏臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以及前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究。為了優(yōu)化TBTB的治療方案、解開(kāi)這種治療方案是否如專家們所擔(dān)心的那樣會(huì)誘使結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生耐藥之謎，同時(shí)考察不同霧化方案在加快臨床癥狀改善、縮短排菌時(shí)長(zhǎng)、促進(jìn)病灶吸收、利于空洞閉合等方面的優(yōu)劣性，筆者分別以H和R及目前臨床上常用的H和Am為2個(gè)霧化組做對(duì)照研究。 鑒于考慮到患者的療效問(wèn)題，因此本研究并未設(shè)立空白對(duì)照組。

霧化吸入是利用氣體射流的原理，將藥物撞擊成微小顆粒，分散成懸浮于氣體中的霧?；蛭⒘＃ㄟ^(guò)吸入的方式沉積于呼吸道和(或)肺部。常用的霧化吸入方式有氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入、壓縮空氣霧化吸入、超聲霧化吸入[16]。超聲霧化是將藥物汽化成直徑約為1～4 μm的微細(xì)霧粒，以滿足細(xì)小氣道的沉積需求。這種細(xì)而均勻的霧粒隨患者吸氣吸入氣管、支氣管、肺泡，經(jīng)黏膜吸收而達(dá)到治療目的[4]。其優(yōu)點(diǎn)是藥物起效快、局部藥物濃度高，能將霧粒直接送入到支氣管和肺泡靶器官，使病灶內(nèi)的抗結(jié)核藥物達(dá)到有效的殺菌濃度[17]。一般認(rèn)為，結(jié)核病灶中存在A、B、C、D 4種不同狀態(tài)的菌群：A菌群為持續(xù)生長(zhǎng)繁殖菌；B菌群為間斷繁殖菌；C菌群為酸性環(huán)境中半休眠狀態(tài)菌；D菌群為休眠菌或稱持留[18]。因此，在抗結(jié)核治療的強(qiáng)化期輔以抗結(jié)核藥物霧化吸入，提高局部組織的藥物濃度，可將生長(zhǎng)繁殖旺盛的A菌群和B菌群盡快殺滅[16]，以縮短排菌時(shí)間，阻斷結(jié)核病的傳播和流行。

一線抗結(jié)核藥物中H可殺滅A菌群，R可殺滅B菌群[18]。然而，目前常用的霧化吸入藥物并非H、R兩種，大多與全身化療藥物不一致。如：局部霧化采用H、鏈霉素(S)、Am、左氧氟沙星(Lfx)、地塞米松，上述藥品單用或聯(lián)用，全身化療藥物為H、R、Z、E。有專家指出：經(jīng)氣道內(nèi)局部所給藥物應(yīng)與全身化療方案用藥一致，否則，單獨(dú)氣道內(nèi)長(zhǎng)期局部應(yīng)用易誘使結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生耐藥性[7]。研究顯示，患者初次治療不規(guī)范、依從性差等均是耐多藥結(jié)核病產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素[19-20]。

本研究中兩組患者的ADR發(fā)生率均較高，可能是由于所選患者均為痰菌陽(yáng)性患者，且空洞型肺結(jié)核患者比例高，空洞內(nèi)存在大量結(jié)核分枝桿菌，病情相對(duì)嚴(yán)重，抗結(jié)核藥物使用療程長(zhǎng)，導(dǎo)致高尿酸血癥、肝功能損傷的患者較普通患者居多，并且同1例患者發(fā)生2種以上ADR者兩組合計(jì)有13例，因此導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率分子累計(jì)值變大，而總樣本量偏小，最終影響到總的ADR發(fā)生率。

本項(xiàng)目近期研究結(jié)果表明，霧化吸入治療方案在促進(jìn)臨床癥狀改善、縮短排菌時(shí)長(zhǎng)，病灶吸收率、空洞閉合率、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率等方面，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在9個(gè)月末兩組病灶吸收和愈合率均達(dá)到93.00%以上，空洞縮小或閉合率A組達(dá)90.48%，B組達(dá)75.00%。在治療的第65天，所有患者痰菌均陰轉(zhuǎn)(根據(jù)“評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”)，優(yōu)于既往報(bào)道[15，21]，也符合姜紅妮[8]綜述的相關(guān)數(shù)據(jù)，且均未檢測(cè)到耐藥菌株。之所以兩組對(duì)照研究未獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，分析原因可能是由于本研究收集的患者例數(shù)有限，且大部分患者療程尚未結(jié)束，未考察遠(yuǎn)期療效，導(dǎo)致研究結(jié)果有所偏倚。即便如此,由于A組治療方案更符合指南[1]用藥原則，且目前新中標(biāo)的利福平注射液為水劑，用來(lái)做霧化吸入劑量較好把握，價(jià)格也較粉針劑低廉；因此，本研究組認(rèn)為，應(yīng)用H、R霧化吸入輔助治療TBTB，方法安全可靠、無(wú)創(chuàng)傷，且操作簡(jiǎn)便，患者依從性好，療效肯定，更適合臨床推廣。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

Recent curative effect and adverse reactions of two atomization inhalation therapies in patients with tracheobronchial tuberculosis

GAOYun-ling，CHENXiao-hong，CHENSu-qing，WANGMei-ying.

FuzhouPulmonaryHospitalofFujianProvince,ClinicalTeachingHospitalofFujianMedicalUniversity，F(xiàn)uzhou350008，China

CHENXiao-hong，Email：cxhong6886@126.com

Objective To investigate the efficacy and safety of the two atomization inhalation therapies in the patients with bacteriologically positive tracheobronchial tuberculosis (TBTB). Methods Sixty patients who had bacteriologically positive TBTB and were susceptible to the first-line anti-TB drugs were enrolled in this study from Fuzhou Pulmonary Hospital between Oct 2014 and Sep 2015. They were randomly put into two groups by using the random number table method: namely isoniazid-rifampicin (H-R) treatment group (was called Group A) and isoniazid-amikacin (H-Am) control group (was called Group B). There were 30 cases in each group and all cases received the standard chemotherapy regimens: 3H-R-Z-E/9 H-R-E (Z: pyrazinamide; E: ethambutol). The treatment duration was 3 months intensive phase plus 9 months continuous phase. In addition, the patients in the two groups received the different adjuvant therapies respectively in the intensive phase: the cases in Group A was treated with H and R atomization inhalation, twice per day; the cases in Group B was treated with H and Am atomization inhalation, twice per day. The effectiveness and safety of the atomization inhalation treatment in the two groups were evaluated by comparing the duration and rate of each indication, andP<0.05 was considered to be statistically significant difference. Results There were no statistically significant differences between Group A and Group B on the following indicators: the number of days of bacteriological conversion (24.00 (14.25, 32.00) vs. 27.50 (15.50, 38.25)) (Z=0.70,P=0.48), the duration of clinical symptoms improvement ((7.00 (3.75,9.00) vs. 7.00 (5.00,10.25)) (Z=1.40,P=0.16), the absorption rates of lesions at the third month, the sixth month and the ninth month of treatment (46.67% (14/30) vs. 40.00% (12/30), 86.67% (26/30) vs. 86.67% (26/30), 96.67% (29/30) vs. 93.33% (28/30)) (χ23 m=1.99,P=0.37;χ26 m=1.14,P=0.57;χ29 m=0.35,P=0.55), the closure rate of cavities (47.62% (10/21) vs. 45.0% (9/20), 71.43% (15/21) vs. 65.00% (13/20), 90.48% (19/21) vs. 75.00% (15/20) (χ23 m=1.25,P=0.54;χ26 m=2.12,P=0.35;χ29 m=1.78,P=0.41), the incidence rate of ADR (70.0% (21/30) vs. 80.0% (24/30)) (χ2=0.80,P=0.37). At the end of 3 months of treatment, the lesions had been absorbed mainly in all patients of two groups and under the bronchoscopy, which were visible to submucosal invasion under the mucosa, mucosal erosion, ulcer, granulation tissue and the bronchial lumens had unobstructed. On the 65 days of treatment, all patients’ sputum smear were negative and the resistant strains were not detected. Conclusion Auxiliary treatment of TBTB with atomization inhalation of H-R, H-Am were quite effective and it has a certain security that the drug resistant strains will not appear in the near future.

Tuberculosis, bronchial; Metered dose inhalers; Administration, inhalation; Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.02.012

福州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2015S0020)

350008 福建醫(yī)科大學(xué)臨床教學(xué)醫(yī)院 福建省福州肺科醫(yī)院藥劑科(高云玲、陳素卿、王美英)，結(jié)核科(陳曉紅)

陳曉紅，Email：cxhong6886@126.com

2016-09-19)