高壓氧治療急性重癥胰腺炎的研究進(jìn)展

任一鵬　陳俊卯　張國志

[摘要]急性重癥胰腺炎（SAP）是一種病情兇險(xiǎn)，病死率高的急腹癥。SAP的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜且多因素參與的過程，目前明確的發(fā)病機(jī)制尚未闡明。近來，大量研究表明高壓氧（HBO）在SAP的治療中具有重要影響。本文就HBO治療對SAP的影響進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]急性重癥胰腺炎；高壓氧；研究進(jìn)展

[中圖分類號] R576 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）01（a）-0016-03

急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）起病急，病情兇險(xiǎn)，病死率達(dá)30%[1]。研究表明，SAP的兇險(xiǎn)在于胰腺自損傷引起大量細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)釋放，這涉及胰酶自身消化、鈣穩(wěn)態(tài)異常、白細(xì)胞過度激活、炎癥因子級聯(lián)瀑布效應(yīng)、胰腺血液循環(huán)紊亂、腸道細(xì)菌易位、細(xì)胞凋亡等機(jī)制[2]，最終誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），發(fā)展為多器官功能不全（MODS），至多器官功能衰竭（MOF），因此，針對某一機(jī)制的治療并不能達(dá)到理想的治療效果，必須尋求綜合治療方案。

近年來，高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）作為SAP的輔助治療手段被引入臨床，取得一定臨床效果[2]。HBO是在1961年由Brummel kamp首次應(yīng)用于臨床，它指在高于一個(gè)大氣壓的條件下（通常為2～3 ATA，1 ATA=101.325 kPa）給予體積分?jǐn)?shù)為100%的O2，使動(dòng)脈血氧分壓達(dá)到2000 mmHg，組織血氧分壓達(dá)400 mmHg以上。其主要治療機(jī)制是在高于一個(gè)大氣壓的純氧環(huán)境中有效提高人體組織內(nèi)的血氧張力、血氧含量以及氧氣的有效彌散距離，改善缺血、缺氧導(dǎo)致的功能障礙及細(xì)胞能量供給，增強(qiáng)和激活細(xì)胞活力。目前HBO被廣泛應(yīng)用于治療一氧化碳中毒、動(dòng)脈氣體栓塞及厭氧菌感染等缺血、缺氧性疾病[3]。SAP是一個(gè)多機(jī)制共同參與的復(fù)雜病理生理過程，也涉及血流動(dòng)力學(xué)和能量代謝障礙，這恰好是HBO治療的切入點(diǎn)，為進(jìn)一步探討HBO治療SAP的機(jī)制，現(xiàn)對相關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

1 HBO在SAP時(shí)對各臟器微循環(huán)的影響

在SAP的發(fā)生、發(fā)展中，胰腺微循環(huán)障礙發(fā)揮重要作用[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠SAP模型中各臟器均出現(xiàn)血液淤滯、血管通透性增高的病理表現(xiàn)。SIRS時(shí)，缺血、缺氧使機(jī)體處于強(qiáng)烈應(yīng)激狀態(tài)，內(nèi)臟持續(xù)缺血、缺氧，血管長時(shí)間受高濃度兒茶酚胺刺激，使其對腎上腺素受體敏感性降低，致使內(nèi)臟血管再開放，造成內(nèi)臟組織缺血-再灌注損傷，細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)和氧自由基大量合成釋放，又加重了能量供給不足，造成細(xì)胞能量代謝障礙[5]。HBO不僅可調(diào)節(jié)微小血管收縮性，擴(kuò)張微動(dòng)靜脈，而且可有效改善血細(xì)胞流變性，在組織器官發(fā)生缺血、缺氧時(shí)，會(huì)出現(xiàn)血小板激活，其黏附力增強(qiáng)，紅細(xì)胞變形，甚至有微血栓，給予HBO后，可降低血小板活化功能，促進(jìn)紅細(xì)胞形態(tài)恢復(fù)，松解微血栓[6]。同時(shí)，HBO治療可影響許多血管活性物質(zhì)，周旋等[7]報(bào)道，給予SAP患者HBO治療后，患者外周血ET、NO含量明顯下降，同時(shí)HBO治療后患者胰腺Balthazar分級評分及APACHEⅡ評分顯著下降。此外，當(dāng)發(fā)生缺血、缺氧時(shí)，細(xì)胞上依賴ATP的離子泵也發(fā)生障礙，例如Na+-K+-ATP酶活性下降造成細(xì)胞內(nèi)外離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，導(dǎo)致細(xì)胞水腫，加重了胰腺及其他器官損傷，Tschiya[8]報(bào)道在SAP時(shí)，HBO能抑制ATP依賴性離子泵的活性降低，減輕靶器官損傷，因此，HBO治療可以一定程度上通過減少血管活性物質(zhì)釋放，增加血氧分壓及促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立改善胰腺及其他組織、臟器微循環(huán)，達(dá)到治療效果。

2 HBO在SAP時(shí)對炎癥細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的影響

SAP可誘發(fā)SIRS甚至MODS，與各種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子釋放有關(guān)。胰腺微循環(huán)障礙、腸道菌群易位和體內(nèi)血漿內(nèi)毒素（ET）滅活能力下降，致使血漿ET水平及對ET的敏感性升高，而ET主要成分是脂多糖，具有高度活性，可以激活中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞，釋放大量的白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，而可溶性CD14（sCD14）是介導(dǎo)內(nèi)毒素反應(yīng)的功能性受體，具有增敏和放大的作用，從而使得它與內(nèi)毒素結(jié)合后觸發(fā)瀑布級聯(lián)反應(yīng)[9]。唐大年等[10]發(fā)現(xiàn)HBO早期干預(yù)可以降低血漿ET和sCD14水平，增強(qiáng)機(jī)體對血漿ET的清除能力。

TNF-α由單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)免疫及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，在SAP早期即升高，大量釋放入血與細(xì)胞膜表面受體結(jié)合，誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生釋放IL-6，同時(shí)能激活PLA2、花生四烯酸代謝產(chǎn)物。相關(guān)臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合HBO治療后可以有效清除體內(nèi)的IL-8、TNF-α，并增高腹痛、腹脹緩解率，縮短緩解時(shí)間[11]。

另外，SAP時(shí)單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和胰腺腺泡細(xì)胞中核因子-κB（NF-κB）過度表達(dá)，NF-κB參與多種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，過度活化導(dǎo)致大量TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，易誘發(fā)MODS。余梟等[12]發(fā)現(xiàn)，予SAP大鼠HBO治療后，可抑制胰腺腺泡中NF-κB活性，降低血清TNF-α、IL-6、IL-10及細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）水平等，同時(shí)HBO干預(yù)可提高胰腺腺泡中I-κBα活性，I-κB是NF-κB活性抑制物，從而抑制了過度炎癥反應(yīng)。

3 HBO在SAP時(shí)對腸屏障功能的影響

腸屏障指腸道防止腸內(nèi)有害物質(zhì)穿過腸黏膜進(jìn)入人體其他組織、器官和血液循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能的總和。完整腸屏障由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障與生物屏障構(gòu)成。然而當(dāng)機(jī)體遭受創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染、休克時(shí)，由于發(fā)生SIRS，大量炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子內(nèi)臟血管收縮，全身血流動(dòng)力學(xué)障礙，有效循環(huán)血量不足，胃腸道是應(yīng)激反應(yīng)中心，往往最先受累，持續(xù)缺血、缺氧使腸道屏障功能受損，通透性增加，細(xì)菌和ET易位，進(jìn)而加重了SIRS，因而腸道菌群失調(diào)既是SIRS的結(jié)果也是SIRS發(fā)展的因素[13-15]。有研究發(fā)現(xiàn)，SAP大鼠腸道菌群易位率明顯高于假手術(shù)組，這些細(xì)菌包括大腸埃希菌、克雷伯桿菌、變形桿菌、表皮葡萄球菌等，光鏡下腸道黏膜水腫，絨毛排列紊亂，部分絨毛上皮成塊脫落，甚至完全脫落；電鏡下腸上皮細(xì)胞變性，胞質(zhì)線粒體嵴消失及空泡形成，核固縮，上皮內(nèi)可見炎細(xì)胞浸潤及細(xì)菌。

代皓等[16]發(fā)現(xiàn)，SAP大鼠腸黏膜光鏡下水腫、淤血，腸絨毛上皮細(xì)胞破壞，炎細(xì)胞浸潤，而電鏡下腸道微絨毛上皮細(xì)胞間緊密連接及中間連接等模糊甚至消失，預(yù)示機(jī)械屏障被嚴(yán)重破壞，而經(jīng)過HBO預(yù)處理的大鼠光鏡下腸黏膜淤血、水腫減輕，炎細(xì)胞浸潤減少，電鏡下腸道微絨毛基本正常，微絨毛間緊密連接較清晰；此外，HBO組較SAP組腸道髓過氧化物酶（MPO）及TNF-α水平明顯降低，目前認(rèn)為MPO主要存在于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中，其減少說明HBO可以降低MPO活性，從而減少中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，同時(shí)HBO抑制了活化的中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)TNF-α釋放，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)腸屏障。

4 HBO在SAP時(shí)對肺功能的影響

SAP約1/3的死亡發(fā)生在早期，其中50%的患者死于嚴(yán)重急性肺損傷，因而胰腺炎相關(guān)肺損傷（PALI）是SAP難以治療及患者早期死亡的主要原因[17-18]。PALI發(fā)生可能是SIRS時(shí)，炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子釋放，肺成為最先、最主要受攻擊的器官。白介素、TNF-α、NF-κB、ICAM-1等可以使遠(yuǎn)處臟器單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，釋放毒素，引起SIRS或過度代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS）重炎癥反應(yīng)，造成肺泡毛細(xì)血管通透性增加，肺小血管收縮，支氣管痙攣，肺泡表面活性物質(zhì)水解，導(dǎo)致肺水腫、肺通氣/血流比例失調(diào)、肺不張，此外，SAP通過FAS/FASL通路促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞凋亡，最終進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），危及生命[19-24]。

HBO治療直接作用于肺，緩解SAP等誘導(dǎo)SIRS造成的急性肺損傷，逆轉(zhuǎn)ARDS。HBO治療具有抗炎作用，Buras等[25]的研究證明HBO可通過增加內(nèi)源性NOS表達(dá)，抑制ICAM-1的表達(dá)，減輕全身炎癥反應(yīng)和肺損傷；其二急性肺損傷或發(fā)生ARDS時(shí)，會(huì)出現(xiàn)不同程度的肺水腫或肺不張，使彌散距離增大，HBO治療可增大氧分壓，增強(qiáng)氧氣的彌散能力，改善通氣/血流比例。

5小結(jié)與展望

綜上所述，SAP是多因素參與的全身炎癥反應(yīng)，單一治療不能達(dá)到理想效果。HBO由于其在抗炎、抗氧化甚至在細(xì)胞分子生物學(xué)水平所表現(xiàn)出的優(yōu)勢作用被人們所重視。HBO治療在SAP治療過程中通過改善各臟器微循環(huán)，逆轉(zhuǎn)缺血、缺氧的低灌注狀態(tài)，同時(shí)抑制細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的表達(dá)活性起到抗炎作用，并可以改善免疫系統(tǒng)功能，阻止疾病的進(jìn)展。然而，當(dāng)深入探討HBO的作用機(jī)制，特別是在細(xì)胞分子水平甚至基因水平研究其抑制過度炎癥反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞凋亡時(shí)，國內(nèi)相關(guān)研究尚不多見，而且HBO治療SAP的臨床效果以及具體的干預(yù)時(shí)間、治療療程尚有待進(jìn)一步觀察、研究。

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（收稿日期：2016-09-22 本文編輯：許俊琴）