先天免疫受體介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

董 淵＊，李曉恒＊，侯 琳，程金波

（1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東青島 266071；2.首都醫(yī)科大學(xué)腦重大疾病研究院，北京 100069；3.軍事醫(yī)學(xué)研究院軍事認知與腦科學(xué)研究所，北京 100850）

神經(jīng)炎癥是指發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥反應(yīng)。感染、外傷、有毒代謝物和自身免疫異常等多種因素均可引起神經(jīng)炎癥的發(fā)生［1］。大量的研究發(fā)現(xiàn)，多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)［2］，如阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）［3-4］和帕金森病（Parkinson disease，PD）［5］。在AD中，神經(jīng)炎癥不僅是由β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)引起的組織反應(yīng)，同時作為一種重要的致病因素，在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用［3］。在腦損傷疾病，如腦卒中和創(chuàng)傷性腦損傷中，神經(jīng)炎癥參與損傷修復(fù)和免疫防御的同時，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的細胞增生與腦損傷的不良預(yù)后顯著相關(guān)［6］。此外，神經(jīng)炎癥也參與抑郁癥等精神疾病的發(fā)生［7］。

神經(jīng)炎癥主要由神經(jīng)系統(tǒng)中促炎細胞因子介導(dǎo)，包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素 1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-18、IL-6和Ⅰ型干擾素（interferon，IFN）等。細胞因子是一類調(diào)控細胞炎癥、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細胞生長的蛋白，其中趨化因子可調(diào)控細胞遷移，并在感染和損傷中起到招募免疫細胞的作用［8］。適當?shù)纳窠?jīng)炎癥水平是神經(jīng)系統(tǒng)先天免疫防線中重要的一部分。然而，當神經(jīng)炎癥反應(yīng)過度且持續(xù)地發(fā)生時，大量釋放的促炎細胞因子，導(dǎo)致神經(jīng)元的變性和退化、血管內(nèi)皮細胞的損傷和血腦屏障的破壞，使得外周免疫細胞浸潤，造成神經(jīng)損傷［8］。因此，神經(jīng)炎癥猶如雙刃劍，在多種神經(jīng)退行性疾病、精神疾病和腦損傷中扮演重要角色。先天免疫受體在神經(jīng)炎癥的發(fā)生過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。本綜述重點總結(jié)并討論參與CNS炎癥的主要免疫受體在神經(jīng)疾病中的作用，以及目前靶向神經(jīng)炎癥的藥物研發(fā)研究進展。

1 Toll樣受體

Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）是先天免疫系統(tǒng)中重要的一類模式識別受體（圖1）。TLR的激活可經(jīng)由聯(lián)接蛋白髓樣分化初次應(yīng)答因子88（myeloid differentiation primary response 88，MYD88）激活下游NF-κB信號通路，調(diào)控促炎細胞因子，如TNF-α，IL-1β和IL-6的表達；或經(jīng)由β干擾素Toll/白細胞介素1受體同源結(jié)構(gòu)或銜接蛋白（TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β，TRIF）通路激活干擾素調(diào)節(jié)因子3，引起Ⅰ型IFN如IFN-α和IFN-β的表達。目前共發(fā)現(xiàn)13種TLR，其中有10種（TLR1～TLR10）在人類細胞中有表達，它們主要以二聚體的形式發(fā)揮免疫識別受體的作用。TLR家族受體表達于細胞的細胞膜和胞內(nèi)體膜上，識別來自微生物序列保守的病原相關(guān)分子模式和來自細胞內(nèi)由炎癥和損傷引起的損傷相關(guān)分子模式。在CNS中，TLR主要由神經(jīng)膠質(zhì)細胞表達，其中小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞表達TLR1～TLR9，在少突膠質(zhì)細胞中有TLR2和TLR3的表達［9］，TLR在神經(jīng)元中亦有表達，提示TLR在神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫應(yīng)答及膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的相互作用中起到重要作用［10］。大量的研究發(fā)現(xiàn)，多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病與TLR參與的神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。本文將從神經(jīng)退行性疾病、精神疾病及腦損傷等幾個方面，總結(jié)TLR參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進展。

圖1 先天免疫識別受體調(diào)控細胞因子的釋放.TLR：Toll樣受體；MYD88：聯(lián)接蛋白髓樣分化初次應(yīng)答因子88；TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-1β：白細胞介素1β；TRIF：β干擾素Toll/白細胞介素1受體同源結(jié)構(gòu)域銜接蛋白；IRF：干擾素調(diào)節(jié)因子；IFN：干擾素；NLRP3：NOD樣受體蛋白3；ASC：凋亡相關(guān)點樣蛋白；caspase：胱天蛋白酶；RIG-I：視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白I；MDA5：黑素瘤分化相關(guān)蛋白5；MAVS：線粒體抗病毒蛋白.

1.1 神經(jīng)退行性疾病

研究表明，TLR家族受體蛋白在Aβ斑塊周圍表達顯著升高，包括 TLR2，TLR4，TLR5，TLR7 和TLR9等多種類型，提示其在AD發(fā)病過程中起到重要作用［11-14］。Aβ注射至小鼠海馬體中可引起小膠質(zhì)細胞中TLR2的表達增加，TLR2的缺失可抑制Aβ引起的小膠質(zhì)細胞激活和由此引發(fā)的神經(jīng)炎癥［15］。然而，在另一項研究中，TLR2的缺失卻增加了β淀粉樣前體蛋白/早老素1（amyloid-β precursor protein/presenilin-1，APP/PS1）轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)Aβ的含量，并加劇了小鼠認知能力的損傷［16］。TLR4功能缺失性突變卻可抑制Aβ引起小膠質(zhì)細胞激活和促炎細胞因子的釋放，從而抑制了神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷的發(fā)生，因此在AD的發(fā)病中起到保護作用［17］。TLR4可介導(dǎo)小膠質(zhì)細胞與Aβ的結(jié)合，并引起細胞吞噬［18］，同時Aβ寡聚體和纖維又可通過CD36引起TLR4和TLR6的聚合，激活下游神經(jīng)炎癥［19］。此外，神經(jīng)元中TLR2和TLR4參與了Aβ和脂質(zhì)過氧化物引起的神經(jīng)細胞凋亡［20］。以上這些研究揭示，TLR在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病中起到重要作用。一方面，TLR介導(dǎo)小膠質(zhì)細胞吞噬Aβ，加快蛋白沉積的清除，保護神經(jīng)元；另一方面，TLR引起的小膠質(zhì)細胞激活和神經(jīng)炎癥促進了神經(jīng)損傷的發(fā)生，反而促進AD病情的發(fā)展。

在體過表達或體外使用α突觸核蛋白刺激可以導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞活化，同時伴隨TLR2表達升高和神經(jīng)炎癥的增加［21］，表明TLR2在PD發(fā)病過程中具有重要作用。同樣，TLR4的表達在PD患者腦中顯著增加［22］，機制上TLR4可促進小膠質(zhì)細胞對α突觸核蛋白的吞噬，因此保護黑質(zhì)區(qū)多巴胺神經(jīng)元，但同時TLR4又可通過介導(dǎo)神經(jīng)炎癥加劇1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導(dǎo)的PD模型小鼠的神經(jīng)損傷［23-24］。

上述研究提示，TLR從不同方面影響了神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展：一方面，Aβ和α突觸核蛋白等蛋白的沉積，通過TLR激活小膠質(zhì)細胞并引起神經(jīng)炎癥進而造成神經(jīng)損傷；另一方面，TLR也在調(diào)控小膠質(zhì)細胞清除蛋白沉積中起到重要作用，因此具有神經(jīng)保護的功能。

1.2 精神疾病

在抑郁癥的研究中發(fā)現(xiàn)，慢性溫和應(yīng)激后，TLR4激活導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥在抑郁癥的發(fā)病中起到重要作用［25］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，TLR4的激活還與抑郁癥和焦慮癥引起的腸易激綜合征相關(guān)［26］。在躁郁癥（bipolar disorder，BD）的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，TLR1，TLR2，TLR4和TLR6以及這些受體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的增強與BD的發(fā)生密切相關(guān)［27-28］，其中，TLR2作用機制可能與調(diào)控糖原合成酶激酶3β有關(guān)［29］。

1.3 腦損傷

在缺血性腦卒中，TLR也發(fā)揮重要作用。腦卒中患者中TLR2和TLR4的表達量、細胞因子IL-1β，IL-6和TNF-α的水平與預(yù)后不良程度顯著相關(guān)［30］。腦缺血再灌注（cerebral ischemia/reperfusion，I/R）模型小鼠皮質(zhì)和海馬區(qū)的TLR2和TLR4的含量顯著上升，TLR2或TLR4的缺失或抑制可顯著降低I/R模型中腦損傷程度［31-33］，這部分功能可能來自于神經(jīng)元表達的TLR2［31，34］。研究發(fā)現(xiàn)，TLR4的激活不會增加神經(jīng)細胞的死亡，低水平的激活反而能促進神經(jīng)元的生存［35］，然而當其過度激活，由此介導(dǎo)的大量神經(jīng)炎癥可能是腦卒中神經(jīng)損傷的重要來源［36］。TLR8在腦卒中患者的血液中表達量的上升與患者預(yù)后的不良程度顯著相關(guān)，伴隨更大的腦梗死面積和嚴重的神經(jīng)炎癥反應(yīng)［37］。同樣在模型小鼠中，TLR8表達發(fā)生顯著上調(diào)，并加重腦卒中引起的神經(jīng)損傷［38］。

總之，TLR作為重要的先天免疫受體，參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òㄉ窠?jīng)退行性疾病、精神疾病和腦卒中引起的腦損傷）的發(fā)生。TLR的激活，一方面能調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細胞清除蛋白沉積和損傷的神經(jīng)元，并因此具有神經(jīng)保護作用；另一方面，其介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程中起到了放大作用，并加重神經(jīng)損傷。

2 Nod樣受體

Nod樣受體（Nod-like receptors，NLR）是一類胞漿內(nèi)的免疫識別受體，在先天免疫系統(tǒng)中起到重要作用（圖1），NLR激活介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥與多種神經(jīng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)。本部分將主要總結(jié)并探討NLR參與神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的研究進展。

2.1 神經(jīng)退行性疾病

AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元NLRP1（NACHT，LRR and PYD domains-containing protein 1）的表達發(fā)生顯著上調(diào)，同時伴有胱天蛋白酶6表達升高［39］。NLRP1炎癥小體可激活胱天蛋白酶1和6，并引起神經(jīng)軸突的變性［40］。AD患者中，NLRP1和NLRP3炎癥小體激活，其下游調(diào)控的細胞因子IL-1β和IL-18水平顯著增加［41］。在巨噬細胞中，Aβ可導(dǎo)致溶酶體損傷，誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體的激活和IL-1β的激活和釋放。在CNS中，NLRP3由小膠質(zhì)細胞表達，Aβ可激活小膠質(zhì)細胞，促進IL-1β的釋放［42］，說明NLRP3炎癥小體作為Aβ感受器，在Aβ吞噬及溶酶體損傷中起到重要作用。在轉(zhuǎn)基因（APP/PS1）AD模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，NLRP3的缺失可顯著改善小鼠的空間記憶能力，促進小膠質(zhì)細胞從促炎M1型向抑炎M2型轉(zhuǎn)變［43］。同時，NLRP3選擇性抑制劑MCC950可以顯著改善APP/PS1模型小鼠的認知能力，降低小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，促進Aβ吞噬［44］。因此，NLRP3炎癥小體的激活在AD中起到了病情加重的作用，通過促進神經(jīng)炎癥的發(fā)生，降低了小膠質(zhì)細胞細胞對蛋白沉積的清除能力，從而加劇對神經(jīng)細胞的損傷［45］。

α突觸核蛋白可在成體神經(jīng)干細胞（adult neural stem cells，ANSC）中激活TLR/NF-кB和NLRP3/胱天蛋白酶1信號通路，NLRP3的缺失可減弱α突觸核蛋白對ANSC增生的抑制作用［46］。盡管有研究報道，NLRP3在CNS中僅表達在小膠質(zhì)細胞中而非星形膠質(zhì)細胞［47］，但仍有研究發(fā)現(xiàn)，CNS中PD的發(fā)生與NLRP3在星形膠質(zhì)細胞中的激活相關(guān)，如在MPTP誘發(fā)的PD模型中發(fā)現(xiàn)，解偶聯(lián)蛋白2的缺失，通過激活星形膠質(zhì)細胞中的NLRP3炎癥小體，加劇了多巴胺神經(jīng)元的丟失［48］。以上研究揭示，NLRP3在PD的發(fā)病中可能承擔了放大炎癥反應(yīng)，加重神經(jīng)損傷的作用。上述研究發(fā)現(xiàn)，NLR的激活能在減少蛋白沉積清除的同時，通過神經(jīng)炎癥加劇神經(jīng)損傷。

2.2 精神疾病

大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥和精神分裂癥等精神疾病的發(fā)生與促炎細胞因子IL-1β和IL-18有顯著的相關(guān)性［49］。NLRP3和IL-1β的水平在抑郁癥模型小鼠的大腦中顯著上調(diào)［50］，說明NLRP3炎癥小體在抑郁癥發(fā)病過程中發(fā)揮作用。同時，抗抑郁藥物的使用能顯著降低患者血清中NLRP3炎癥小體組分和促炎細胞因子（IL-1β和IL-18）的含量。NLRP3的缺失或抑制可顯著緩解模型小鼠的抑郁樣行為［49］。這些結(jié)果說明NLR與神經(jīng)退行性疾病和抑郁癥發(fā)病的緊密關(guān)系，同時意味著對NLR的特異性抑制有可能成為治療此類疾病的新的治療方案。

3 視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白Ⅰ（retinoic acidinducible gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ）樣受體

RIG-I樣受體（RIG-I-like receptors，RLR）是細胞內(nèi)一類可識別病毒RNA的免疫識別受體，RLR的激活可引起Ⅰ型IFN的釋放［51］（圖1）。在脊髓損傷發(fā)生后6 h內(nèi)，RIG-I和黑色素瘤分化相關(guān)蛋白5（melanoma differentiation-associated protein 5，MDA5）的水平即發(fā)生了顯著上調(diào)，同時伴隨IFN-α和IFN-β表達升高［52］。RIG-I和MDA5通過調(diào)控星形膠質(zhì)細胞中神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白和波形蛋白（vimentin）參與CNS外傷后激活星形膠質(zhì)細胞的過程［52］。線粒體抗病毒信號蛋白（mitochondrial antiviral signaling protein，MAVS）作為RIG-I的聯(lián)接蛋白，它的激活可促進自噬作用，在小膠質(zhì)細胞的激活、神經(jīng)炎癥和相關(guān)的神經(jīng)疾病中發(fā)揮重要作用。MAVS可通過激活NF-кB和干擾素調(diào)節(jié)因子3信號通路引起神經(jīng)炎癥［53］。MAVS的缺失可保護MPTP導(dǎo)致的小膠質(zhì)細胞激活和多巴胺神經(jīng)元丟失［54］。同時，線粒體鈣轉(zhuǎn)運蛋白可通過與MAVS直接相互作用，介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)［55］。另外，MAVS可介導(dǎo)NLRP3炎癥小體的線粒體移位，從而調(diào)控其激活過程［56］，提示MAVS在NLRP3炎癥小體激活以及免疫穩(wěn)態(tài)的維持方面起到重要作用。

4 cGAS-STING信號通路

環(huán)二核苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）是細胞漿中重要的DNA受體。胞漿中游離的DNA片段被視為DNA病毒入侵或細胞損傷的標志，它們可被cGAS識別，從而催化環(huán)二核苷酸（cyclic guanosin monophosphate-adenosin monophosphate，cGAMP）的合成。cGAMP作為第二信使，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白干擾素基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes，STING）結(jié)合并激活下游信號通路［57-59］。近期研究發(fā)現(xiàn)，炎癥小體的激活可引起胱天蛋白酶1與cGAS的相互作用，被剪切激活的胱天蛋白酶1能切割cGAS，從而抑制cGAS-STING介導(dǎo)的IFN產(chǎn)生［60］。這一發(fā)現(xiàn)揭示了cGASSTING信號通路與炎癥小體的交叉調(diào)節(jié)，也暗示了cGAS-STING在神經(jīng)疾病中發(fā)揮重要作用，但目前尚無相關(guān)報道。

5 靶向神經(jīng)炎癥藥物的研究

神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究一直以來都是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的重點，然而目前的臨床治療手段，無論是藥物治療還是手術(shù)治療，都只能達到改善癥狀的目的，不能有效阻止病情的發(fā)展，更無法徹底治愈。以AD為例，目前由美國國家食品與藥品監(jiān)督局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準能用于AD臨床治療的藥物僅有5種，其中4種為乙酰膽堿酯酶抑制劑，另外一種是天門冬氨酸受體拮抗劑。它們均能在一定程度上改善AD癥狀，但通常伴隨嚴重的副作用。其中，他克林（tacrine）是第一種被FDA批準用于AD治療的藥物，在2013年因其肝毒性的報道而被停用［61-65］。在AD中，Aβ為核心的老年斑塊和tau蛋白過磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)被認為是是導(dǎo)致神經(jīng)損傷和病情惡化的主要因素。因此，靶向Aβ和tau蛋白的藥物研究一直是AD治療研究的熱點，然而大量的研究止步于臨床試驗階段，目前仍沒有一種藥物能在AD臨床治療中發(fā)揮顯著療效。在PD中，臨床治療目前主要集中于提高腦內(nèi)多巴胺含量和改善多巴胺受體功能，其中主要包括多巴類制劑、抑制多巴胺降解的藥物和多巴胺受體興奮劑。2017年3月，F(xiàn)DA新批準了沙芬酰胺（safinamide）用于PD的臨床治療［66］。此藥是一種單胺氧化酶B抑制，可以抑制劑多巴胺的降解，增加多巴胺在腦內(nèi)含量，達到保護多巴胺能神經(jīng)元的作用。在靶向神經(jīng)炎癥藥物的研究中，非甾體抗炎藥物（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）用于神經(jīng)退行性疾病的治療的研究一直以來是該領(lǐng)域的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，布洛芬（ibuprofen）可有效緩解AD模型小鼠的癥狀，改善小鼠的認知功能［67］。近期研究發(fā)現(xiàn)，一種名為AL7的新型NSAID可有效抑制神經(jīng)炎癥的發(fā)生且有可能應(yīng)用于AD的治療［68］，然而隨后的多個研究未發(fā)現(xiàn)NSAID使用能顯著改善人類或模型動物的神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的認知障礙［69-72］。2015年，Coll等［73］發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體特異性抑制劑MCC950可在體有效減少促炎細胞因子IL-1β的分泌，減輕實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎模型小鼠的癥狀，增加冷吡啉相關(guān)自發(fā)炎癥綜合癥（cryopyrin-associated autoinflammatory syndrom，CAPS）模型小鼠的生存率。隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，MCC950能通過促進Aβ的清除，改善AD模型小鼠（APP/PS1轉(zhuǎn)基因）的認知功能［44］。2017年Jiang等［74］通過藥物篩選，發(fā)現(xiàn)CY-09能直接與NLRP3的ATP結(jié)合位點相互作用，特異性抑制NLRP3炎癥小體的活性，同時能緩解CAPS和2型糖尿病模型小鼠的癥狀。此外，TLR4抑制劑瑞沙托維（resatorvid）在創(chuàng)傷性腦損傷中具有神經(jīng)保護作用［75-76］。盡管目前仍沒有靶向神經(jīng)炎癥的藥物被美國FDA批準用于此類神經(jīng)疾病的臨床治療，但這些研究為能有效緩解，甚至治愈此類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究提供新的方向。

6 結(jié)語

越來越多的證據(jù)顯示，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展與神經(jīng)免疫炎癥密切相關(guān)，其中先天免疫受體介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥發(fā)揮重要作用。盡管目前已對先天免疫受體介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥的作用以及調(diào)控機制有了一定認識，但相較于外周免疫系統(tǒng)活化，腦內(nèi)神經(jīng)炎癥的活化機制還需要進一步闡明，同時外周免疫系統(tǒng)如何影響神經(jīng)炎癥，它們兩者的互作如何影響神經(jīng)疾病的進程都需要進一步研究。針對目前臨床缺乏行之有效的治療藥物，免疫炎癥激活機制的闡明，以及靶向神經(jīng)炎癥藥物的開發(fā)以及應(yīng)用，為我們提供了一種新的治療策略和手段。

［1 ］Gendelman HE.Neural immunity：friend or foe？［J］.J Neurovirol，2002，8（6）：474-479.

［2 ］Ransohoff RM.How neuroinflammation contributes to neurodegeneration［J］.Science，2016，353（6301）：777-783.

［3 ］Heneka MT，Carson MJ，El Khoury J，Landreth GE，Brosseron F，F(xiàn)einstein DL，et al.Neuroinflammation in Alzheimer′s disease［J］.Lancet Neurol，2015，14（4）：388-405.

［4 ］McManus RM，Heneka MT.Role of neuroinflammation in neurodegeneration：new insights［J］.Alzheimers Res Ther，2017，9（1）：14.

［5 ］Vivekanantham S，Shah S，Dewji R，Dewji A，KhatriC，OlogundeR.Neuroinflammationin Parkinson′s disease：role in neurodegeneration and tissue repair［J］.Int J Neurosci，2015，125（10）：717-725.

［6 ］Jassam YN，Izzy S，Whalen M，McGavern DB，El Khoury J.Neuroimmunology of traumatic brain injury： time for a paradigm shift［J］.Neuron，2017，95（6）：1246-1265.

［7］Rossi S，Studer V，Motta C，Polidoro S，Perugini J，Macchiarulo G，et al.Neuroinflammation drives anxiety and depression in relapsing-remitting multiple sclerosis［J］.Neurology，2017，89（13）：1338-1347.

［8 ］Ramesh G，MacLean AG，Philipp MT.Cytokines and chemokines at the crossroads of neuroinflammation，neurodegeneration，and neuropathic pain［J/OL］.Mediators Inflamm，2013，2013：480739（2013-08-12）.http：//dx.doi.org/10.1155/2013/480739

［9 ］Jack CS，Arbour N，Manusow J，Montgrain V，Blain M，McCrea E，et al.TLR signaling tailors innate immune responses in human microglia and astrocytes［J］.J Immunol，2005，175（7）：4320-4330.

［10 ］Lafon M，Megret F，Lafage M，Prehaud C.The innate immune facet of brain：human neurons express TLR-3 and sense viral dsRNA［J］.J Mol Neurosci，2006，29（3）：185-194.

［11 ］Zhang W，Wang LZ，Yu JT，Chi ZF，Tan L.Increased expressions of TLR2 and TLR4 on peripheral blood mononuclear cells from patients with Alzheimer′s disease［J］.J Neurol Sci，2012，315（1-2）：67-71.

［12 ］Walter S，Letiembre M，Liu Y，Heine H，Penke B，Hao W，et al.Role of the toll-like receptor 4 in neuroinflammation in Alzheimer′s disease［J］.Cell Physiol Biochem，2007，20（6）：947-956.

［13 ］Letiembre M，Liu Y，Walter S，Hao W，Pfander T，Wrede A，et al.Screening of innate immune receptors in neurodegenerative diseases：a similar pattern［J］.Neurobiol Aging，2009，30（5）：759-768.

［14 ］Frank S，Copanaki E，Burbach GJ，Müller UC，Deller T.Differential regulation of toll-like receptor mRNAs in amyloid plaque-associated brain tissue of aged APP23 transgenic mice［J］.Neurosci Lett，2009，453（1）：41-44.

［15 ］Jana M，Palencia CA，Pahan K.Fibrillar amyloidbeta peptides activate microglia via TLR2：implications for Alzheimer′s disease［J］.J Immunol，2008，181（10）：7254-7262.

［16 ］Richard KL，F(xiàn)ilali M，Préfontaine P，Rivest S.Tolllike receptor 2 acts as a natural innate immune receptor to clear amyloid beta 1-42 and delay the cognitive decline in a mouse model of Alzheimer′s disease［J］.J Neurosci，2008，28（22）：5784-5793.

［17 ］Minoretti P，Gazzaruso C，Vito CD，Emanuele E，Bianchi M，Coen E，et al.Effect of the functional toll-like receptor 4 Asp299Gly polymorphism on susceptibility to late-onset Alzheimer′s disease［J］.Neurosci Lett，2006，391（3）：147-149.

［18 ］Tahara K，Kim HD，Jin JJ，Maxwell JA，Li L，F(xiàn)ukuchi K.Role of toll-like receptor signalling in a beta uptake and clearance［J］.Brain，2006，129（Pt 11）：3006-3019.

［19 ］Stewart CR，Stuart LM，Wilkinson K，van Gils JM，Deng J，Halle A，et al.CD36 ligands promote sterile inflammation through assembly of a toll-like receptor 4 and 6 heterodimer［J］.Nat Immunol，2010，11（2）：155-161.

［20 ］Tang SC， Lathia JD， Selvaraj PK， Jo DG，Mughal MR，Cheng A，et al.Toll-like receptor-4 mediates neuronal apoptosis induced by amyloid beta-peptide and the membrane lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal［J］.Exp Neurol，2008，213（1）：114-121.

［21］Kim C，Ho DH，Suk JE，You S，Michael S，Kang J，et al.Neuron-released oligomeric α-synuclein is an endogenous agonist of TLR2 for paracrine activation of microglia［J/OL］.Nat Commun，2013，4：1562（2013-03-05）.http：//www.nature.com/articles/ncomms2534

［22 ］Doorn KJ，Moors T，Drukarch B，van de Berg WDj，Lucassen PJ，van Dam AM.Microglial phenotypes and toll-like receptor 2 in the substantia nigra and hippocampus of incidental Lewy body disease cases and Parkinson′s disease patients［J/OL］.Acta Neuropathol Commun，2014，2：90（2014-08-07）.http：//www.actaneurocomms.org/content/2/1/90

［23 ］Stefanova N，F(xiàn)ellner L，Reindl M，Masliah E，Poewe W，Wenning GK.Toll-like receptor 4 promotes α-synuclein clearance and survival of nigral dopaminergic neurons［J］.Am J Pathol，2011，179（2）：954-963.

［24 ］Noelker C， Morel L， Lescot T， Osterloh A，Alvarez-Fischer D，Breloer M，et al.Toll like receptor 4 mediates cell death in a mouse MPTP model of Parkinson disease［J/OL］.Sci Rep，2013，3：1393（2013-03-06）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3589722/pdf/srep01393.pdf

［25 ］Gárate I，García-Bueno B，Madrigal JL，Bravo L，Berrocoso E，Caso JR，et al.Origin and consequences of brain toll-like receptor 4 pathway stimulation in an experimental model of depression［J/OL］.J Neuroinflammation，2011，8：151（2011-11-03）.http：//www.jneuroinflammation.com/content/8/1/151

［26］Jizhong S，Qiaomin W，Chao W，Yanqing L.Corticotropin-releasing factor and toll-like receptor gene expression is associated with low-grade inflammation in irritable bowel syndrome patients with depression［J/OL］.Gastroenterol Res Pract， 2016，2016：7394924（2016-07-12）.http：//dx.doi.org/10.1155/2016/7394924

［27］Wieck A，Grassi-Oliveira R，do Prado CH，Viola TW，Petersen LE，Porto B，et al.Toll-like receptor expression and function in type Ⅰ bipolar disorder［J］.Brain Behav Immun，2016，54：110-121.

［28］Oliveira J， Busson M， Etain B， Jamain S，Hamdani N，Boukouaci W，et al.Polymorphism of toll-like receptor 4 gene in bipolar disorder［J］.J Affect Disord，2014，152-154：395-402.

［29］Li Y，Li H，Zhang Y，Sun X，Hanley GA，Le Sage G，et al.Toll-like receptor 2 is required for opioidsinduced neuronal apoptosis［J］.Biochem Biophys Res Commun，2010，391（1）：426-430.

［30 ］Brea D，Blanco M，Ramos-Cabrer P，Moldes O，Arias S，Pérez-Mato M，et al.Toll-like receptors 2 and 4 in ischemic stroke：outcome and therapeutic values［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2011，31（6）：1424-1431.

［31］TangSC， ArumugamTV， XuX， ChengA，Mughal MR，Jo DG，et al.Pivotal role for neuronal toll-like receptors in ischemic brain injury and functional deficits［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（34）：13798-13803.

［32］Ziegler G，Harhausen D，Schepers C，Hoffmann O，R?hr C，Prinz V，et al.TLR2 has a detrimental role in mouse transient focal cerebral ischemia［J］.Biochem Biophys Res Commun，2007，359（3）：574-579.

［33］Ziegler G，F(xiàn)reyer D，Harhausen D，Khojasteh U，Nietfeld W，Trendelenburg G.Blocking TLR2 in vivo protects againstaccumulation ofinflammatory cells and neuronal injury in experimental stroke［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2011，31（2）：757-766.

［34 ］Li HY，Hu J，Zhao S，Yuan ZY，Wan HJ，Lei F，et al.Comparative study of the effect of baicalin and its natural analogs on neurons with oxygen and glucose deprivation involving innate immune reaction of TLR2/TNFα［J/OL］.J Biomed Biotechnol，2012，2012：267890（2012-03-21）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3321472/pdf/JBB2012-267890.pdf

［35］De Paola M， Mariani A， Bigini P，Peviani M，F(xiàn)errara G，Molteni M，et al.Neuroprotective effects of toll-like receptor 4 antagonism in spinal cord cultures and in a mouse model of motor neuron degeneration［J］.Mol Med，2012，18（1）：971-981.

［36］Jin R，Yang G，Li G.Inflammatory mechanisms in ischemic stroke：role of inflammatory cells［J］.J Leukoc Biol，2010，87（5）：779-789.

［37 ］Brea D，Sobrino T，Rodríguez-Yá?ez M，Ramos-Cabrer P，Agulla J，Rodríguez-González R，et al.Toll-like receptors 7 and 8 expression is associated with poor outcome and greater inflammatory response in acute ischemic stroke［J］.Clin Immunol，2011，139（2）：193-198.

［38 ］Tang SC，Yeh SJ，Li YI，Wang YC，Baik SH，Santro T，et al.Evidence for a detrimental role of TLR8 in ischemic stroke［J］.Exp Neurol，2013，250：341-347.

［39 ］Tan MS，Tan L，Jiang T，Zhu XC，Wang HF，Jia CD，et al.Amyloid-β induces NLRP1-dependent neuronal pyroptosis in models of Alzheimer′s disease［J/OL］.Cell Death Dis，2014，5（8）：e1382（2024-08-21）.http：//www.nature.com/cddis

［40］Kaushal V，Dye R，Pakavathkumar P，F(xiàn)oveau B，F(xiàn)lores J，Hyman B，et al.Neuronal NLRP1 inflammasome activation of caspase-1 coordinately regulates inflammatory interleukin-1-beta production and axonal degeneration-associated caspase-6 activation［J］.Cell Death Differ，2015，22（10）：1676-1686.

［41 ］Saresella M，La Rosa F，Piancone F，Zoppis M，Marventano I，Calabrese E，et al.The NLRP3 and NLRP1 inflammasomes are activated in Alzheimer′s disease［J/OL］.Mol Neurodegener，2016，11：23（2016-03-03）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4778358/pdf/13024_2016_Article_88.pdf

［42 ］Terrill-Usery SE，Mohan MJ，Nichols MR.Amyloid-β（1-42）protofibrils stimulate a quantum of secreted IL-1β despite significant intracellular IL-1β accumulation in microglia［J］.Biochim Biophys Acta，2014，1842（11）：2276-2285.

［43］Heneka MT，Kummer MP，Stutz A，Delekate A，Schwartz S，Vieira-Saecker A，et al.NLRP3 is activated in Alzheimer′s disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice［J］.Nature，2013，493（7434）：674-678.

［44］Dempsey C，Rubio Araiz A，Bryson KJ，F(xiàn)inucane O，Larkin C，Mills EL，et al.Inhibiting the NLRP3 inflammasome with MCC950 promotes non-phlogistic clearance of amyloid-β and cognitive function in APP/PS1 mice［J］.Brain Behav Immun，2017，61：306-316.

［45］Tan MS，Yu JT，Jiang T，Zhu XC，Tan L.The NLRP3 inflammasome in Alzheimer′s disease［J］.Mol Neurobiol，2013，48（3）：875-882.

［46］Fan Z，Lu M，Qiao C，Zhou Y，Ding JH，Hu G.MicroRNA-7 enhances subventricular zone neurogenesis by inhibiting NLRP3/Caspase-1 axis in adult neural stem cells［J］.Mol Neurobiol，2016，53（10）：7057-7069.

［47］Gustin A，Kirchmeyer M，Koncina E，F(xiàn)elten P，Losciuto S，Heurtaux T，et al.NLRP3 Inflammasome is expressed and functional in mouse brain microglia but not in astrocytes［J/OL］.PLoS One，2015，10（6）：e0130624（2015-06-19）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4474809/pdf/pone.0130624.pdf

［48］Lu M，Sun XL，Qiao C，Liu Y，Ding JH，Hu G.Uncoupling protein 2 deficiency aggravates astrocytic endoplasmic reticulum stress and nod-like receptor protein 3 inflammasome activation［J］.Neurobiol Aging，2014，35（2）：421-430.

［49］Alcocer-Gómez E，Cordero MD.NLRP3 inflammasome：a new target in major depressive disorder［J］.CNS Neurosci Ther，2014，20（3）：294-295.

［50］Zhang Y，Liu L，Peng YL，Liu YZ，Wu TY，Shen XL，et al.Involvement of inflammasome activation in lipopolysaccharide-induced mice depressive-like behaviors［J］.CNS Neurosci Ther，2014，20（2）：119-124.

［51 ］Szabo A，Bene K，Gogolák P，Réthi B，Lányi á，Jankovich I，et al.RLR-mediated production of interferon-β by a human dendritic cell subset and its role in virus-specific immunity［J］.J Leukoc Biol，2012，92（1）：159-169.

［52 ］de Rivero Vaccari JP，Minkiewicz J，Wang X，De Rivero Vaccari JC，German R，Marcillo AE，et al.Astrogliosis involves activation of retinoic acidinducible gene-like signaling in the innate immune response after spinal cord injury［J］.Glia，2012，60（3）：414-421.

［53］Seth RB，Sun L，Ea CK，Chen ZJ.Identification and characterization of MAVS，a mitochondrial antiviral signaling protein that activates NF-kappaB and IRF 3［J］.Cell，2005，122（5）：669-682.

［54］Cheng J，Liao Y，Xiao L，Wu R，Zhao S，Chen H，et al.Autophagy regulates MAVS signaling activation in a phosphorylation-dependent manner in microglia［J］.Cell Death Differ，2017，24（2）：276-287.

［55］Cheng J,Liao Y,Zhou L,Peng S,Chen H,Yuan Z.Amplified RLR signaling activation through an interferon-stimulated gene-endoplasmic reticulum stressmitochondrial calcium uniporter protein loop[J/OL].Sci Rep,2016,6:20158(2016-02-19).https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4759556/pdf/srep 20158.pdf

［56 ］Subramanian N，Natarajan K，Clatworthy MR，Wang Z，Germain RN.The adaptor MAVS promotes NLRP3 mitochondrial localization and inflammasome activation［J］.Cell，2013，153（2）：348-361.

［57 ］Sun L，Wu J，Du F，Chen X，Chen ZJ.Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the typeⅠinterferon pathway［J］.Science，2013，339（6121）：786-791.

［58 ］Wu J，Sun L，Chen X，Du F，Shi H，Chen C，et al.CyclicGMP-AMP isanendogenoussecond messenger in innate immune signaling by cytosolic DNA［J］.Science，2013，339（6121）：826-830.

［59 ］Zhang X，Shi H，Wu J，Zhang X，Sun L，Chen C，et al.Cyclic GMP-AMP containing mixed phosphodiester linkages is an endogenous high-affinity ligand for STING［J］.Mol Cell，2013，51（2）：226-235.

［60 ］Wang Y，Ning X，Gao P，Wu S，Sha M，Lv M，et al.Inflammasome activation triggers caspase-1-mediated cleavage of cGAS to regulate responses to DNAvirusinfection［J］.Immunity，2017，46（3）：393-404.

［61 ］Crismon ML.Tacrine：first drug approved for Alzheimer′s disease ［J］.Ann Pharmacother，1994，28（6）：744-751.

［62 ］Pan SY，Guo BF，Zhang Y，Yu Q，Yu ZL，Dong H，et al.Tacrine treatment at high dose suppresses the recognition memory in juvenile and adult mice with attention to hepatotoxicity［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2011，108（6）：421-427.

［63 ］Galisteo M，Rissel M，Sergent O，Chevanne M，Cillard J，Guillouzo A，et al.Hepatotoxicity of tacrine：occurrence of membrane fluidity alterations without involvement of lipid peroxidation［J］.J Pharmacol Exp Ther，2000，294（1）：160-167.

［64 ］Gutzmann H，Kühl KP，Hadler D，Rapp MA.Safety and efficacy of idebenone versus tacrine in patients with Alzheimer′s disease：results of a randomized，double-blind，parallel-group multicenter study［J］.Pharmacopsychiatry，2002，35（1）：12-18.

［65 ］Gracon SI，Knapp MJ，Berghoff WG，Pierce M，DeJong R，Lobbestael SJ，et al.Safety of tacrine：clinical trials，treatment IND，and postmarketing experience ［J］.AlzheimerDisAssocDisord，1998，12（2）：93-101.

［66 ］Cruz MP.Xadago（safinamide）：A monoamine oxidase B inhibitor for the adjunct treatment of motor symptoms in Parkinson′s disease［J］.P T，2017，42（10）：622-637.

［67 ］Van Dam D，Coen K，De Deyn PP.Ibuprofen modifies cognitive disease progression in an Alzheimer′s mouse model［J］.J Psychopharmacol，2010，24（3）：383-388.

［68］Cacciatore I，Marinelli L，F(xiàn)ornasari E，Cerasa LS，Eusepi P，Türkez H，et al.Novel NSAID-derived drugs for the potential treatment of Alzheimer′s disease［J/OL］.Int J Mol Sci，2016，17（7）：1035（2016-06-30）.http：//www.mdpi.com/journal/ijms

［69 ］Miguel-álvarez M，Santos-Lozano A，Sanchis-Gomar F，F(xiàn)iuza-Luces C，Pareja-Galeano H，Garatachea N，et al.Non-steroidal anti-inflammatory drugs as a treatment for Alzheimer′s disease：a systematic review and meta-analysis of treatment effect［J］.Drugs Aging，2015，32（2）：139-147.

［70］Jaturapatporn D，Isaac MG，McCleery J，Tabet N.Aspirin，steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of Alzheimer′s disease［J/OL］.Cochrane Database Syst Rev，2012，（2）：CD006378（2012-02-15）.http：//onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD006378.pub2/epdf/abstract

［71］Rees K，Stowe R，Patel S，Ives N，Breen K，Clarke CE，et al.Non-steroidal anti-inflammatory drugs as disease-modifying agents for Parkinson′s disease：evidence from observational studies［J/OL］.Cochrane Database Syst Rev，2011，（11）：CD008454（2011-11-09）.http：//onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008454.pub2/epdf/abstract

［72］Hillmann A，Hahn S，Schilling S，Hoffmann T，Demuth HU，Bulic B，et al.No improvement after chronic ibuprofen treatment in the 5XFAD mouse model of Alzheimer′s disease［J］.Neurobiol Aging，2012，33（4）：833.e39-833.e50.

［73 ］Coll RC，Robertson AA，Chae JJ，Higgins SC，Mu?oz-Planillo R，Inserra MC，et al.A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases［J］.Nat Med，2015，21（3）：248-255.

［74 ］Jiang H，He H，Chen Y，Huang W，Cheng J，Ye J，et al.Identification of a selective and direct NLRP3 inhibitor to treat inflammatory disorders［J］.J Exp Med，2017，214（11）：3219-3238.

［75］Zhang D，Li H，Li T，Zhou M，Hao S，Yan H，et al.TLR4 inhibitor resatorvid provides neuroprotection in experimental traumatic brain injury：implication in the treatment of human brain injury［J］.Neurochem Int，2014，75：11-18.

［76 ］Matsunaga N，Tsuchimori N，Matsumoto T，Ii M.TAK-242（resatorvid），a small-molecule inhibitor of Toll-like receptor（TLR）4 signaling，binds selectively to TLR4 and interferes with interactions between TLR4 and its adaptor molecules［J］.Mol Pharmacol，2011，79（1）：34-41.