鹽酸?？颂婺嶂委烢GFR突變狀態(tài)明確的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

紀(jì)春東， 于秀芹， 賴永新

(阜新礦業(yè)(集團(tuán))有限責(zé)任公司總醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 遼寧 阜新 123000)

鹽酸?？颂婺嶂委烢GFR突變狀態(tài)明確的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

紀(jì)春東， 于秀芹， 賴永新

(阜新礦業(yè)(集團(tuán))有限責(zé)任公司總醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 遼寧 阜新 123000)

目的：探討EGFR突變狀態(tài)檢查明確的晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用鹽酸?？颂婺嶂委煹男Чc安全性。方法：選取2013～2016年收治的EGFR基因突變狀態(tài)確定的晚期非小細(xì)胞肺癌患者90例，隨機(jī)平均分為兩組，觀察組選擇埃克替尼治療，對(duì)照組選擇吉非替尼治療。結(jié)果：治療6周后兩組患者的疾病有效率與疾病控制率不存在明顯差異(P＞0.05)。兩組患者疾病進(jìn)展時(shí)間無(wú)顯著差異(P＞0. 05)，觀察組患者平均生存時(shí)間相比對(duì)照組明顯延長(zhǎng)(P＜0.05)。兩組患者均無(wú)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異(P＞0.05)。結(jié)論：鹽酸埃克替尼治療EGFR明確基因突變狀態(tài)的非小細(xì)胞肺癌患者，能夠取得與進(jìn)口吉非替尼相近的臨床治療效果，還可以相對(duì)延長(zhǎng)生存時(shí)間，安全性較好，療效可以肯定。

鹽酸?？颂婺?； EGFR突變； 晚期非小細(xì)胞肺癌

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是當(dāng)前發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤，對(duì)人類生命安全的威脅較為嚴(yán)重，而中晚期非小細(xì)胞肺癌的比例在60%以上[1]。在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中傳統(tǒng)的治療方法是化療，但是療效沒(méi)有得到肯定，患者的平均生存時(shí)間也僅在10個(gè)月左右。近年來(lái)靶向藥物的出現(xiàn)為患者生存期延長(zhǎng)提供了支持，還能夠有效提高患者的生存質(zhì)量[2]。?？颂婺崾俏覈?guó)自主研發(fā)的首個(gè)酪氨酸激酶受體抑制劑(TKI)，能夠有效提高表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變患者的臨床治療效果[3]。本次臨床研究中選擇鹽酸?？颂婺嶂委熋鞔_診斷為EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌，為腫瘤靶向藥物治療提供有效的循證資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料：病例選取范圍為2013年9月至2016 年6月在我院住院治療的非小細(xì)胞肺癌患者90例，TNM分期均為Ⅲb期與Ⅳ期腫瘤患者，均進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)并明確存在突變狀態(tài)，排除不確定EGFR突變狀態(tài)的患者，排除不存在能夠測(cè)量病灶的患者，排除埃克替尼治療中接受其他能夠影響患者臨床療效評(píng)價(jià)治療方式的患者，排除體力狀況ECOG評(píng)分在3分以上的患者。以隨機(jī)數(shù)字表法將患者平均分為兩組。觀察組45例患者中，男31例，女14例，年齡37～72歲，平均(55.63±11.25)歲，腫瘤最大徑0.84～7.38cm，平均(3.64±1.55)cm，病理分型為腺癌41例，鱗癌4例，TNM分期為Ⅲb期20例，Ⅳ期25例，EGFR突變?yōu)?9delete突變18例，21L858R突變24例，18G719X突變3例。對(duì)照組45例患者中，男29例，女16例，年齡39～77歲，平均(54.97±10.82)歲，腫瘤最大徑0.95～7. 12cm，平均(3.71±1.62)cm，病理分型為腺癌40例，鱗癌5例，TNM分期為Ⅲb期21例，Ⅳ期24例，EGFR突變?yōu)?19delete突變 17例，21L858R突變 26例，18G719X突變2例。兩組患者各項(xiàng)一般資料均以統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，不存在明顯的組間差異(P＞0.05)，可比性較好。

1.2 EGFR突變檢測(cè)方法：EGFR突變檢測(cè)方法選擇蝎形探針擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)Scorpions ARMS，試劑盒選擇ADx-ARMS試劑盒。采集1g以上新鮮腫瘤病變組織，在-80℃的環(huán)境下保存，以病理學(xué)診斷確定腫瘤組織的亞型以及分化程度。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化DNA提取實(shí)際系統(tǒng)以及操作流程提取DNA。EGFR基因突變檢測(cè)按照試劑說(shuō)明書完成。

1.3 治療方法：對(duì)照組患者在入組后選擇吉非替尼(商品名易瑞沙，生產(chǎn)廠家為阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字 H20080244)治療，劑量為250mg，每日1次，給藥方式為口服。觀察組患者在入組后選擇鹽酸?？颂婺?商品名為凱美納，生產(chǎn)廠家為貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H20110061)治療，劑量為125mg，每日3次，給藥方式為口服。兩組患者均在治療過(guò)程中每4周進(jìn)行檢查，檢查內(nèi)容包括病灶復(fù)查、肝腎功能、心電圖。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]：兩組患者均在治療6周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1制定，將療效分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定以及疾病進(jìn)展4個(gè)等級(jí)?？傆行蕿橥耆徑馀c部分緩解率之和，疾病控制率為完全緩解、部分緩解以及疾病穩(wěn)定率之和。毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)選擇NCI標(biāo)準(zhǔn)。疾病進(jìn)展時(shí)間為入組直至患者影像學(xué)檢查確定進(jìn)展的時(shí)間，總生存時(shí)間為入組直至患者死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：本組數(shù)據(jù)采用SPSS15.0軟件包進(jìn)行處理，總有效率比較采用卡方檢驗(yàn)，血液流變學(xué)指標(biāo)采用表示，組間比較進(jìn)行t檢驗(yàn)，均以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較：兩組患者治療6周后臨床療效統(tǒng)計(jì)結(jié)果，見表1。兩組患者治療總有效率與疾病控制率均不存在明顯差異(P＞0.05)。

表1 兩組患者治療6周后臨床療效比較n(%)

表2 兩組患者的疾病進(jìn)展時(shí)間與平均生存時(shí)間比較(s))

表2 兩組患者的疾病進(jìn)展時(shí)間與平均生存時(shí)間比較(s))

注：與對(duì)照組相比，aP＜0.05

組別 例數(shù) 疾病進(jìn)展時(shí)間(d) 平均生存時(shí)間(d)觀察組 45 107.58±29.36 234.67±45.52a對(duì)照組 45 97.84±24.88 145.26±33.17

2.2 疾病進(jìn)展與生存時(shí)間指標(biāo)比較：兩組患者的疾病進(jìn)展時(shí)間與平均生存時(shí)間統(tǒng)計(jì)結(jié)果，見表2。兩組患者的疾病進(jìn)展時(shí)間無(wú)明顯差異(P＞0.05)，觀察組患者平均生存時(shí)間相比對(duì)照組明顯延長(zhǎng)(P＜0.05)。

2.3 毒副反應(yīng)：兩組患者均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，比如心功能異常以及肝腎功能性損害。觀察組患者出現(xiàn)2例輕度皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.44%；對(duì)照組患者出現(xiàn)3例胃痛、惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率不存在顯著性差異(P＞0.05)。

3 討 論

肺癌是我國(guó)惡性腫瘤死亡中的首要因素，在世界衛(wèi)生組織2014年肺部的報(bào)告中，肺癌至今仍然是發(fā)病率與病死率最高的惡性腫瘤，2012年世界新增肺癌患者約為180萬(wàn)，中國(guó)所占比例在1/3以上[5]。非小細(xì)胞肺癌在肺癌中所占比例超過(guò)80%，臨床治療方案的選擇也是當(dāng)前臨床研究中的重點(diǎn)課題[6]。在腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究越來(lái)越深入，針對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制認(rèn)識(shí)越來(lái)越明確，而針對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性分子靶點(diǎn)治療成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題[7]。分子靶向治療方式能夠針對(duì)引發(fā)正常細(xì)胞惡性病變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括腫瘤血管生成、原癌基因與抑制癌癥基因平衡、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路等，選擇具有針對(duì)性的阻滯藥物，從分子角度完成正常細(xì)胞惡性病變的抑制以及逆轉(zhuǎn)，繼而緩解腫瘤組織的生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[8]。分子靶向藥物具有療效確切、特異性強(qiáng)以及不良反應(yīng)較少的優(yōu)點(diǎn)，相比常規(guī)化療方式的效果更高、毒副作用更低。而分子靶向物質(zhì)中針對(duì)EGFR表皮生長(zhǎng)因子受體的研究最為廣泛。EGFR是HER/ErbB家族中的成員之一，又名為HER-1或者ErbB-1，是一種在人體各個(gè)組織細(xì)胞膜中分布較為廣泛的糖蛋白物質(zhì)。EGFR通過(guò)配體與受體的結(jié)合，引發(fā)EGFR的二聚體化以及C-末端酪氨酸的磷酸化，激活酪氨酸激酶亞區(qū)，激活下游的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而控制細(xì)胞的增殖、分化以及凋亡。在非小細(xì)胞肺癌實(shí)體瘤中EGFR的表達(dá)方式主要為過(guò)表達(dá)，頻繁激活下游的信號(hào)通路，引發(fā)正常細(xì)胞的侵襲性生長(zhǎng)。

EGFR抑制藥物主要包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等，以競(jìng)爭(zhēng)性抑制的方式使EGFR與ATP的結(jié)合，減少酪氨酸激酶的活性，并阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，中斷細(xì)胞生長(zhǎng)周期，從而控制腫瘤細(xì)胞的增殖，實(shí)現(xiàn)腫瘤治療的目標(biāo)。而EGFR敏感突變狀態(tài)能夠引發(fā)酪氨酸激酶區(qū)域構(gòu)相的變化，提高TKI藥物與EGFR的結(jié)合效果，增強(qiáng)了藥物敏感性。而鹽酸埃克替尼是我國(guó)自主研發(fā)的TKI-EGFR抑制藥物，據(jù)藥理學(xué)研究顯示，能夠在分子與細(xì)胞水平表現(xiàn)較強(qiáng)的EGFR激酶活性抑制作用，相比吉非替尼，對(duì)腫瘤細(xì)胞系的抑制作用沒(méi)有顯著差異。藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸埃克替在機(jī)體內(nèi)達(dá)到峰值的時(shí)間較短，藥物半衰期為2. 16～5.6h。現(xiàn)代藥物研究證明?？颂婺崾且环N高效、高特異性的EGFR抑制藥物，但是對(duì)于給藥方式、劑量控制、優(yōu)勢(shì)人群等方面的具體研究還不多。當(dāng)前還缺乏晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療的臨床研究，而吉非替尼與厄洛替尼的一線研究已經(jīng)相對(duì)成熟。本次臨床研究以吉非替尼作為對(duì)照藥物，研究?？颂婺後槍?duì)EGFR突變狀態(tài)確切非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效與安全性。在兩種藥物應(yīng)用6周后，臨床控制率以及治療有效率均不存在明顯差異，證明埃克替尼具有與吉非替尼相近的治療效果。在病情進(jìn)展時(shí)間方面，兩組患者也不存在顯著差異，證明兩種藥物對(duì)非小細(xì)胞肺癌病情控制效果相近，而?？颂婺嶂委熁颊叩钠骄鏁r(shí)間相比吉非替尼明顯延長(zhǎng)，提示?？颂婺嵩诙€及以上治療方面的明顯優(yōu)勢(shì)。在毒副作用方面，兩組患者均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，而輕中度不良反應(yīng)發(fā)生率也不存在顯著差異，提示兩種藥物均具有較高的安全性。

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Hydrochloric Acid Treatment for ek，EGFR Mutation Status Clear Advanced Non-small Cell Lung Cancer Clinical Observation

JI Chundong， YU Xiuqin， LAI Yongxin

(Fuxin mining(group)co.，LTD General Hospital Respiratory Medicine，Liaoning Fuxin123000，China)

Objective：to study the EGFR mutation status check clear with hydrochloric acid ek late non-small cell lung cancer patients for treatment effect and safety.Methods：Choose 2013～2016 state of EGFR mutations were identified 90 cases of advanced non-small cell lung cancer patients，randomly divided into two groups，observation group choose ek for treatment，the treatment group therapy.Results：6 weeks after treatment of two groups of patients with diseases efficiently and disease control there is no obvious difference (P＞0.05).Two groups of patients with disease progression time there was no significant difference(P＞0. 05)，the observation group patients were significantly longer than the average survival time(P＜0.05).Two groups of patients had no serious adverse reaction，the incidence of adverse reactions was no significant difference(P＞0.05).Conclusion：Hydrochloric acid for ek，treatment of EGFR gene mutation status definitely non-small cell lung cancer patients，the treatment can be achieved with imported similar clinical treatment effect，can also be relative to prolong survival time，better security，curative effect to be sure.

For ek，hydrochloride； EGFR mutation； Advanced non-small cell lung cancer

A【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2017.01.033

1006-6233(2017)01-0100-03

遼寧省科技廳計(jì)劃項(xiàng)目，(編號(hào)：2004225003-8)