長鏈非編碼RNA在毒理學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展

張丹燕，賈龍略，郭江峰

（浙江理工大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，浙江杭州310016）

長鏈非編碼RNA在毒理學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展

張丹燕，賈龍略，郭江峰

（浙江理工大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，浙江杭州310016）

大量研究表明，生物體在暴露于有毒化學(xué)物質(zhì)、致癌物質(zhì)和重金屬后，長鏈非編碼RNA（lncRNA）會發(fā)生異常表達(dá)。本文主要從lncRNA與微RNA（miRNA）的關(guān)系、不同有毒外源化學(xué)物質(zhì)暴露后生物體特異lncRNA表達(dá)差異及相關(guān)毒理學(xué)機(jī)制等方面進(jìn)行綜述，旨在為環(huán)境毒理學(xué)中應(yīng)用lncRNA進(jìn)行生物監(jiān)測提供參考。

長鏈非編碼RNA；微RNA；毒理學(xué)

環(huán)境質(zhì)量與健康息息相關(guān)，但經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來的環(huán)境污染問題使人們身體健康受到不同程度的威脅。因此，研究環(huán)境污染，特別是各種環(huán)境污染因子對人體的影響具有重要意義［1］。研究表明，有毒化學(xué)物質(zhì)通過調(diào)節(jié)特定長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）來調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，從而產(chǎn)生生理效應(yīng)［2］。隨著lncRNA成為研究熱點(diǎn)，越來越多的技術(shù)被用于研究lncRNA。目前，常用的lncRNA檢測技術(shù)有RNA免疫共沉淀、原位雜交和印跡雜交技術(shù)等［3］。在同等靈敏度下，lncRNA的檢測與其他環(huán)境毒素評價(jià)手段比相對簡單，其優(yōu)越性體現(xiàn)在以下幾方面：首先，環(huán)境污染物對生物體的影響最先體現(xiàn)在RNA的表達(dá)上，然后才有可能引發(fā)表型變化，產(chǎn)生組織病理變化。因此，檢測生物體lncRNA的表達(dá)變化比組織病理變化靈敏度更高。其次，在RNA水平檢測環(huán)境毒素對生物體的影響有利于早期監(jiān)測到環(huán)境中的有害物質(zhì)。最后，lncRNA檢測有助于研究毒理學(xué)效應(yīng)的分子機(jī)制，在毒理學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。例如，利用RNA-seq可發(fā)現(xiàn)新的lncRNA，而實(shí)時(shí)熒光定量PCR多年來一直是評估疾病相關(guān)基因表達(dá)水平變化的最佳方法［4-5］。這些技術(shù)也可用于檢測毒性特異性表達(dá)的lncRNA和分析毒理學(xué)相關(guān)lncRNA的表達(dá)變化。生物體暴露于有毒物質(zhì)后，通過檢測lncRNA的差異表達(dá)有助于闡明有毒物質(zhì)的分子作用機(jī)制。

競爭性內(nèi)源RNA假說認(rèn)為，lncRNA可作為競爭性內(nèi)源RNA與mRNA競爭性結(jié)合微RNA（microRNA，miRNA）［6］。因此，研究lncRNA相關(guān)的分子作用機(jī)制主要聚焦于lncRNA能否與miRNA相互作用從而影響靶基因的表達(dá)。目前，利用第二代測序技術(shù)已在越來越多的癌癥轉(zhuǎn)錄本中發(fā)現(xiàn)數(shù)千種異常表達(dá)的lncRNA與不同癌癥相關(guān)［7］。然而，關(guān)于lncRNA在毒理學(xué)中的研究進(jìn)展綜述較少。為進(jìn)一步了解lncRNA在毒理學(xué)中的應(yīng)用價(jià)值，本文總結(jié)了近6年來lncRNA在生物體暴露于不同的有毒外源化學(xué)物質(zhì)后特異性的差異表達(dá)以及相關(guān)毒理學(xué)機(jī)制的研究，旨在為環(huán)境毒理學(xué)研究中利用檢測lncRNA的表達(dá)變化評價(jià)環(huán)境污染物提供一條新思路。

1 長鏈非編碼RNA概況

lncRNA通常被定義為長度200 bp～100 kb的無蛋白質(zhì)編碼功能的RNA分子，缺少可預(yù)見的開放閱讀框，其啟動子區(qū)與二級結(jié)構(gòu)具有保守性。lncRNA在基因的表達(dá)調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用［8］。大多數(shù)特征性lncRNA和mRNA有著相同的轉(zhuǎn)錄機(jī)制，利用RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄，經(jīng)過剪接加工而成熟［9］。

lncRNA大部分位于細(xì)胞核內(nèi)，分布于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的lncRNA可結(jié)合在核糖體上或自由分布于細(xì)胞質(zhì)中［10］。此外，lncRNA在細(xì)胞器中也有分布［11］。隨著近年來科學(xué)家們的不斷研究，一些由線粒體基因編碼或定位于線粒體的lncRNA逐漸被發(fā)現(xiàn)［12］。

2 長鏈非編碼RNA的生物學(xué)功能

lncRNA以多種方式參與基因表達(dá)調(diào)控。研究顯示，增強(qiáng)子相關(guān)的lncRNA可在其合成位點(diǎn)附近起作用，通過RNA依賴性或非依賴性機(jī)制增強(qiáng)染色體近端蛋白編碼基因的轉(zhuǎn)錄活性［13］。例如，在敲除Malat1的成年小鼠中，小部分基因異常表達(dá)，其中許多是Malat1的相鄰基因，這表明Malat1基因?qū)D(zhuǎn)錄具有順式調(diào)節(jié)作用［14］。lncRNA在植物、真菌和動物中通過DNA甲基化和翻譯后組蛋白修飾調(diào)節(jié)基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，ecCEBP，Dali，Dum，Dacor1和LincRNA-p21等lncRNA的異常表達(dá)會引起DNA甲基化程度改變［15］。Tsai等［16］發(fā)現(xiàn)，lncRNA HOTAIR至少是2個(gè)不同組蛋白修飾復(fù)合物的支架。lncRNA也可控制染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，包括核小體定位和染色體循環(huán)［17］。lncRNA Xist與其反義轉(zhuǎn)錄物Tsix共同參與X染色體的沉默［18］。此外，lncRNA還可與mRNA，tRNA和miRNA等其他RNA相互作用。Gong等［19］發(fā)現(xiàn)，lncRNA 1/2-sbsRNA能與2種mRNA的3′UTR相互作用。lncRNA與其他RNA的相互作用可能是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的重要途徑之一。除了參與基因表達(dá)調(diào)控，lncRNA還有許多功能。Pauli等［20］發(fā)現(xiàn)，在斑馬魚胚胎形成過程中表達(dá)的1133個(gè)lncRNA中，有小RNA（small RNA，sRNA）的前體。在人黑色素瘤細(xì)胞中，lncRNA SPRY4-IT1的敲除可改變脂質(zhì)代謝而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［21］。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，lncRNA可作為癌癥的新型生物標(biāo)志物［22］。

3 長鏈非編碼RNA與微RNA

miRNA是一種長度為18～25個(gè)核苷酸的單鏈RNA，在基因調(diào)控中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在毒理學(xué)中起著生物標(biāo)志物作用。例如，斑馬魚暴露于β-二酮抗生素后，miR-124和miR-499表達(dá)差異顯著［23］。用農(nóng)藥氟蟲腈（fipronil）處理斑馬魚發(fā)現(xiàn)，miR-216b和miR-499的表達(dá)顯著下調(diào)［24］。

lncRNA可能作為一種競爭性內(nèi)源RNA與miRNA相互作用，參與靶基因的表達(dá)調(diào)控，兩者共同參與多種疾病的發(fā)生［25］。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA可攜帶miRNA識別元件并且成為與miRNA相互作用網(wǎng)絡(luò)的一部分，從而發(fā)揮重要的調(diào)控作用。Jalali等［26］研究表明，HEK293細(xì)胞中共有15 983個(gè)高置信度miRNA識別元件簇。這些miRNA識別元件簇分別對應(yīng)來自GenCode注釋數(shù)據(jù)庫113個(gè)lncRNA外顯子和4480個(gè)的mRNA外顯子。Ye等［27］通過生物信息學(xué)方法分析了胰腺癌中的lncRNA與miRNA的調(diào)控關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在lncRNA-miRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，19種miRNA的異常表達(dá)受到異常表達(dá)的lncRNA調(diào)控?？梢姡诙纠韺W(xué)中，lncRNA-miRNA-mRNA這一調(diào)控通路中miRNA直接影響靶基因的表達(dá)，而lncRNA通過競爭性地結(jié)合miRNA可間接地影響靶基因的表達(dá)。這不僅有助于研究lncRNA的功能，還為毒理學(xué)研究開辟了一條新的思路。

4 長鏈非編碼RNA在毒理學(xué)中的研究

過去6年的文獻(xiàn)結(jié)果 表明，lncRNA的表達(dá)調(diào)控受到各種化學(xué)物質(zhì)的影響，如多環(huán)芳烴、苯、鎘（Cd）、毒死蜱甲酯、雙酚A、鄰苯二甲酸酯、酚和膽汁酸［28］。毒理學(xué)效應(yīng)與病理生理?xiàng)l件下引起的特異性表達(dá)的lncRNA是不同的。區(qū)分毒理學(xué)效應(yīng)和病理學(xué)變化需找出毒理學(xué)效應(yīng)中特異性差異表達(dá)的lncRNA。本文將分別從有毒化學(xué)物質(zhì)、致癌物質(zhì)和重金屬等外源因素來綜述lncRNA的毒性特異性表達(dá)在毒理學(xué)中的重要作用。

4.1 有毒化學(xué)物質(zhì)對長鏈非編碼RNA表達(dá)的影響

Tani等［29］分別用0，1，10和100 μmol·L-1的放線菌酮和過氧化氫處理人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR實(shí)驗(yàn)分析lncRNA相對表達(dá)差異，他們發(fā)現(xiàn)，MIR22HG，GABPB1-AS1，LINC00152和LINC0541471_v2的表達(dá)水平隨著放線菌酮濃度的增加而增加。同樣地，隨著過氧化氫濃度的遞增，CDKN2B-AS1，GABPB1-AS1，F(xiàn)LJ33630和LINC0541471_v2的表達(dá)也相應(yīng)增加。表明這些lncRNA以劑量依賴的方式響應(yīng)細(xì)胞脅迫。因此，lncRNA的表達(dá)水平可用作指示人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞受到的化學(xué)脅迫程度。

除了放線菌酮和過氧化氫，甲基丙烯酸環(huán)氧丙酯（glycidyl methacrylate，GMA）也是環(huán)境中一類有毒物質(zhì)，具有遺傳毒性。通過分析經(jīng)GMA誘導(dǎo)的16HBE惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞及同代齡DMSO對照組細(xì)胞的lncRNA表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)lncRNA PCA3表達(dá)上調(diào)及其相關(guān)蛋白編碼基因PRUNE2表達(dá)下調(diào)。那么，lncRNA PCA3可作為GMA誘導(dǎo)的16HBE惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞中相關(guān)特異分子標(biāo)志之一［30］。暴露于濃度＞5 μmol·L-1亞砷酸鈉可誘導(dǎo)動物胚胎毒性和致畸作用的發(fā)生。長期飲用受亞砷酸鈉污染的水對人體健康有影響，可能導(dǎo)致不同形式的癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)異常［31］。研究表明，亞砷酸鹽影響機(jī)體健康的機(jī)制與lncRNA有關(guān)。MALAT1通過改變低氧誘導(dǎo)因子1α的穩(wěn)定性來增強(qiáng)亞砷酸鹽誘導(dǎo)的糖酵解。這一結(jié)果 建立了lncRNA的誘導(dǎo)和暴露于亞砷酸鹽的細(xì)胞中的糖酵解之間的聯(lián)系，并且說明了亞砷酸鹽誘導(dǎo)肝中毒的機(jī)制［32］。

4.2 致癌物質(zhì)對長鏈非編碼RNA表達(dá)的影響

苯并芘是多環(huán)芳烴中毒性最大的一種強(qiáng)烈致癌物。用苯并芘和助溶劑DMSO分別處理BEAS-2B細(xì)胞45 h后分析lncRNA-DQ786227的相對表達(dá)量發(fā)現(xiàn)，苯并芘處理后的細(xì)胞與未經(jīng)處理細(xì)胞相比，lncRNA-DQ786227的表達(dá)顯著上升；而助溶劑DMSO處理后的細(xì)胞與未經(jīng)處理細(xì)胞相比，lncRNA的表達(dá)無顯著差異。結(jié)果 表明，lncRNADQ786227通過影響細(xì)胞凋亡來參與癌癥的發(fā)生。這一結(jié)果 為苯并芘誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化中l(wèi)ncRNA的致癌作用提供了新的見解，lncRNA-DQ786227有望成為癌癥的治療靶標(biāo)［33］。同為芳烴的苯也是常見的工業(yè)原料。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA在苯誘發(fā)的血液惡性腫瘤發(fā)生中起著重要的作用。NR_045623和NR_028291這2種關(guān)鍵的lncRNA參與免疫應(yīng)答、血細(xì)胞生成、B細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)途徑和慢性髓細(xì)胞性白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML），表明NR_045623和NR_028291可能是與苯血液毒性相關(guān)的關(guān)鍵基因［34］。

除環(huán)境中接觸到的致癌物質(zhì)，食物中也可能含有致癌物質(zhì)，如磨碎的焙炒咖啡、速溶咖啡和加工的嬰兒食品中存在相對高水平的呋喃污染［35］。呋喃可引起嚙齒動物腫瘤［36］。Recio等［37］發(fā)現(xiàn)，與未暴露于呋喃的小鼠相比，lncRNA-p21和lncRNA Chromosome（Chr.）9：78107225-78118850在用呋喃8.0 mg·kg-1處理3周后的B6C3F1雌小鼠肝中表達(dá)顯著上調(diào)。由于lncRNA可反映與毒理學(xué)相關(guān)的一系列生物學(xué)過程，可作為接觸致癌物的綜合表觀基因組生物標(biāo)志物。

4.3 重金屬對長鏈非編碼RNA表達(dá)的影響

越來越多的證據(jù)表明，lncRNA參與環(huán)境脅迫引起的多種生物反應(yīng)。有毒重金屬鎘（cadmium，Cd）是環(huán)境中的主要無機(jī)污染物之一。用CdCl240，80和120 mmol·L-1處理甘藍(lán)型油菜，發(fā)現(xiàn)301種lncRNA應(yīng)答Cd脅迫，Cd誘導(dǎo)的lncRNA表達(dá)與其附近的蛋白質(zhì)編碼基因相關(guān)。許多與lncRNA相鄰的編碼基因參與Cd的吸收、轉(zhuǎn)移和應(yīng)答反應(yīng)，表明相關(guān)的lncRNA可能有類似的功能［38］。Cd處理48 h后，果蠅的全基因組轉(zhuǎn)錄本中涉及數(shù)千基因表達(dá)水平的變化，但只有一小部分基因改變大于20倍，其中包括6種lncRNA［39］。經(jīng)CdCL2處理后，大鼠會以劑量依賴的方式增加大鼠肺中ENST00000414355的表達(dá)，并觀察到血液中ENST00000414355表達(dá)和尿/血Cd濃度之間的顯著的正相關(guān)。說明lncRNAENST00000414355可作為DNA損傷和修復(fù)的標(biāo)志，且與鎘毒性表觀遺傳機(jī)制相關(guān)，并成為Cd毒性的新型生物標(biāo)志物［40］。上述證據(jù)表明，lncRNA可能參與了Cd引起的生理毒性。

5 展望

近年來，世界各地的科學(xué)家利用高通量測序等技術(shù)已經(jīng)建立了一些lncRNA數(shù)據(jù)庫。隨著lncRNA在各種腫瘤、疾病發(fā)生中的作用及其機(jī)制研究的逐漸深入，lncRNA的功能也越來越被人們所了解。研究表明，受到外源化學(xué)物質(zhì)脅迫時(shí)，顯著性差異表達(dá)的lncRNA可作為環(huán)境毒物的生物標(biāo)志物。同時(shí)，日漸成熟的lncRNA檢測技術(shù)可被應(yīng)用于環(huán)境監(jiān)測，以便于更早、更靈敏地檢測到環(huán)境污染物。然而，由于lncRNA的定義范圍較大，識別和鑒定毒性特異性差異表達(dá)的lncRNA仍然面臨著許多困難和挑戰(zhàn)。lncRNA在毒理學(xué)研究中的重點(diǎn)和難點(diǎn)主要是關(guān)于lncRNA的分子作用機(jī)制的研究。相信隨著新工具和新技術(shù)的開發(fā)，lncRNA的功能會逐漸被人們所了解，成為毒理學(xué)研究的一大熱點(diǎn)并為環(huán)境毒理學(xué)研究開辟一條嶄新的道路。

［1］Mao XL，Li D，Zhu XH.Research progress of the effect of environmental pollution on human health and the medical countermeasure［J］.Environ Sust Dev（環(huán)境與可持續(xù)發(fā)展），2016，41（6）：127-129.

［2］Yang JJ，Liu LP，Tao H，Hu W，Shi P，Deng ZY，et al.MeCP2 silencing of LncRNA H19 controls hepatic stellate cell proliferation by targeting IGF1R［J］.Toxicology，2016，359-360：39-46.

［3］Feng Y，Hu X，Zhang Y，Zhang D，Li C，Zhang L. Methods for the study of long noncoding RNA in cancer cell signaling［J］.Methods Mol Biol，2014，1165：115-143.

［4］Tsoi LC，Iyer MK，Stuart PE，Swindell WR，Gudjonsson JE，Tejasvi T，et al.Analysis of long non-coding RNAs highlights tissue-specific expression patterns and epigenetic profiles in normal and psoriatic skin［J］.Genome Biol，2015，16（1）：24.

［5］Rydbirk R，F(xiàn)olke J，Winge K，Aznar S，Pakkenberg B，Brudek T.Assessment of brain reference genes for RT-qPCR studies in neurodegenerative diseases［J］.Sci Rep，2016，6：37116.

［6］Thomson DW，Dinger ME.Endogenous microRNA sponges：evidence and controversy［J］.Nat Rev Genet，2016，17（5）：272-283.

［7］Huarte M.The emerging role of lncRNAs in cancer［J］.Nat Med，2015，21（11）：1253-1261.

［8］Zhang L，Liu X，Zhang X，Chen R.Identification of important long non-coding RNAs and highly recurrent aberrant alternative splicing events in hepatocellular carcinoma through integrative analysis of multiple RNA-Seq datasets［J］.Mol Genet Genomics，2016，291（3）：1035-1051.

［9］Guttman M，Amit I，Garber M，F(xiàn)rench C，Lin MF，F(xiàn)eldser D，et al.Chromatin signature reveals over a thousand highly conserved large non-coding RNAs in mammals［J］.Nature，2009，458（7235）：223-227.

［10］Wang H，Zhang LL，Wang BR，Ren SR，Gao J，Tong JY，et al.The mini-review of techniques and methods used for long noncoding RNA studies［J］.Chin J Cell Biol（中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)），2016，38（8）：1012-1019.

［11］Djebali S，Davis CA，Merkel A，Dobin A，Lassmann T，Mortazavi A，et al.Landscape of transcription in human cells［J］.Nature，2012，489（7414）：101-108.

［12］Kui SY，Zhou XH，Li SY.Mitochondrial lncRNAs［J］.Chin J Biochem Mol Biol（中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)），2016，32（12）：1303-1307.

［13］Vance KW，Ponting CP.Transcriptional regulatory functions of nuclear long noncoding RNAs［J］. Trends Genet，2014，30（8）：348-355.

［14］Zhang B，Arun G，Mao YS，Lazar Z，Hung G，Bhattacharjee G，et al.The lncRNA Malat1 is dispensable for mouse development but its transcription plays a cis-regulatory role in the adult［J］. Cell Rep，2012，2（1）：111-123.

［15］Zhao Y，Sun H，Wang H.Long noncoding RNAs in DNA methylation：new players stepping into the old game［J］.Cell Biosci，2016，6：45.

［16］Tsai MC，Manor O，Wan Y，Mosammaparast N，Wang JK，Lan F，et al.Long noncoding RNA as modular scaffold of histone modification complexes［J］.Science，2010，329（5992）：689-693.

［17］B?hmdorfer G，Wierzbicki AT.Control of chromatin structure by long noncoding RNA［J］.Trends Cell Biol，2015，25（10）：623-632.

［18］Mercer TR，Mattick JS.Structure and function of long noncoding RNAs in epigenetic regulation［J］. Nat Struct Mol Biol，2013，20（3）：300-307.

［19］Gong C，Maquat LE.lncRNAs transactivate STAU1-mediated mRNA decay by duplexing with 3′UTRs via Alu elements［J］.Nature，2011，470（7333）：284-288.

［20］Pauli A，Valen E，Lin MF，Garber M，Vastenhouw NL，Levin JZ，et al.Systematic identification of long noncoding RNAs expressed during zebrafish embryogenesis［J］.Genome Res，2012，22（3）：577-591.

［21］Mazar J，Zhao W，Khalil AM，Lee B，Shelley J，Govindarajan SS，et al.The functional characterization of long noncoding RNA SPRY4-IT1 in human melanoma cells［J］.Oncotarget，2014，5（19）：8959-8969.

［22］Wang YM，Xue D，Li YW，Pan XY，Zhang XY，Kuang B，et al.The long noncoding RNA MALAT-1 is a novel biomarker in various cancers：a metaanalysis based on the GEO database and literature［J］.J Cancer，2016，7（8）：991-1001.

［23］Zheng YS，Lin JB，Li JY，Zhang HF，Ai WM，Wang XD，et al.Effects of β-diketone antibiotics on F1-zebrafish（Danio rerio）based on high throughput miRNA sequencing under exposure to parents［J］.Chemosphere，2016，164：41-51.

［24］Zhou YY，Huang HN，Zhang K，Ding XF，Jia LY，Yu L，et al.miRNA-216 and miRNA-499 target cyb561d2 in zebrafish in response to fipronil exposure［J］.Environ Toxicol Pharmacol，2016，45：98-107.

［25］Yi H，Zhang Z.The influence of interaction between lncRNA and miRNA on diseases［J］.Basic Clin Med（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床），2016，36（2）：267-271.

［26］Jalali S，Bhartiya D，Lalwani MK，Sivasubbu S，Scaria V.Systematic transcriptome wide analysis of lncRNA-miRNA interactions［J］.PLoS One，2013，8（2）：e53823.

［27］Ye S，Yang L，Zhao XY，Song W，Wang WL，Zheng SS.Bioinformatics method to predict two regulation mechanism：TF-miRNA-mRNA and lncRNA-miRNA-mRNA in pancreatic cancer［J］. Cell Biochem Biophys，2014，70（3）：1849-1858.

［28］Dempsey JL，Cui JY.Long non-coding RNAs：a novel paradigm for toxicology［J］.Toxicol Sci，2017，155（1）：3-21.

［29］Tani H，Onuma Y，Ito Y，Torimura M.Long non-coding RNAs as surrogate indicators for chemicalstress responses in human-induced pluripotent stem cells［J］.PLoS One，2014，9（8）：e106282.

［30］Liu HM，Wang QK，Xie GY，Wen YN，Xu JN. Induction of lncRNA PCA3 by glycidyl methacrylate in malignant transformed 16HBE cells and its significance［J］.Carcinog Teratog Mutag（癌變·畸變·突變），2016，28（3）：185-189.

［31］Ivanov VN，Wen G，Hei TK.Sodium arsenite exposure inhibits AKT and Stat3 activation，suppresses self-renewal and induces apoptotic death of embryonic stem cells［J］.Apoptosis，2013，18（2）：188-200.

［32］Luo F，Liu XL，Ling M，Lu L，Shi L，Lu XL，et al. The lncRNA MALAT1，acting through HIF-1α stabilization，enhances arsenite-induced glycolysis in human hepatic L-02 cells［J］.Biochim Biophys Acta，2016，1862（9）：1685-1695.

［33］Gao LY，Mai A，Li X，Lai YD，Zheng JL，Yang QY，et al.LncRNA-DQ786227-mediated cell malignant transformation induced by benzo（a）pyrene［J］. Toxicol Lett，2013，223（2）：205-210.

［34］Bai WL，Yang J，Yang GX，Niu PY，Tian L，Gao A. Long non-coding RNA NR_045623 and NR_028291 involved in benzene hematotoxicity in occupationally benzene-exposed workers［J］.Exp Mol Pathol，2014，96（3）：354-360.

［35］Moro S，Chipman JK，Wegener JW，Hamberger C，Dekant W，Mally A.Furan in heat-treated foods： formation，exposure，toxicity，and aspects of risk assessment［J］.Mol Nutr Food Res，2012，56（8）：1197-1211.

［36］Ding W，Petibone DM，Latendresse JR，Pearce MG，Muskhelishvili L，White GA，et al.In vivo genotoxicity of furan in F344 rats at cancer bioassay doses［J］.Toxicol Appl Pharmacol，2012，261（2）：164-171.

［37］Recio L，Phillips SL，Maynor T，Waters M，Jackson AF，Yauk CL.Differential expression of long noncoding RNAs in the livers of female B6C3F1 mice exposed to the carcinogen furan［J］. Toxicol Sci，2013，135（2）：369-379.

［38］Sheng JF，Xian DZ，Xue SL，Shang KT，Shan SC，Jin GM，et al.Characterization of long non-coding RNAs involved in cadmium toxic response in Brassica napus［J］.RSC Adv，2016，6（85）：82157-82173.

［39］Brown JB，Boley N，Eisman R，May GE，Stoiber MH，Duff MO，et al.Diversity and dynamics of the Drosophila transcriptomep［J］.Nature，2014，512（7515）：393-399.

［40］Zhou ZE，Liu HB，Wang CX，Lu Q，Huang QH，Zheng CJ，et al.Long non-coding RNAs as novel expression signatures modulate DNA damage and repair in cadmium toxicology［J］.Sci Rep，2015，5：15293.

Reseach progress in long non-coding RNA and its toxicology

ZHANG Dan-yan,JIA Long-lue,GUO Jiang-feng
(College of Life Sciences,Zhejiang Sci-tech University,Hangzhou 310016,China)

A large number of studies have shown that long non-coding RNAs(lncRNAs)display abnormallity in organisms exposed to toxic chemicals,carcinogens and heavy metals.In this paper,the relationships between lncRNAs and microRNAs(miRNAs),the expressions of lncRNAs in organisms exposed to different exogenous toxic chemicals and the related toxicological mechanism are reviewed in order to provide reference for biological monitoring with lncRNAs in environmental toxicology.

long non-coding RNA;microRNA;toxicology

The project supported by Zhejiang Provincial Natural Science Foundation(LY15B070012)

GUO Jiang-feng,E-mail:jfguo@zstu.edu.cn,Tel:(0571)86843061

R99

A

1000-3002-（2017）06-0696-05

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.06.029

2017-03-06接受日期：2017-05-15）

（本文編輯：賀云霞）

浙江省自然科學(xué)基金（LY15B070012）

張丹燕，碩士研究生，主要從事化學(xué)物質(zhì)毒理學(xué)機(jī)制研究。

郭江峰，E-mail:jfguo@zstu.edu.cn，Tel：（0571）86843061