一種新的氨基酸描述符及其在肽QSAR中的應(yīng)用

仝建波，李康楠，吳英紀(jì)，占 培，李玲霄

(陜西科技大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，陜西 西安 710021)

一種新的氨基酸描述符及其在肽QSAR中的應(yīng)用

仝建波*，李康楠，吳英紀(jì)，占 培，李玲霄

(陜西科技大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，陜西 西安 710021)

定量構(gòu)效關(guān)系；氨基酸描述符；多元線性回歸；肽

多肽類(lèi)藥物在治療癌癥、代謝類(lèi)疾病、心血管疾病、傳染性疾病、內(nèi)分泌類(lèi)疾病、血液病和疼痛緩解等眾多方向均有顯著的療效和廣泛的應(yīng)用前途。與小分子化學(xué)藥物相比，多肽類(lèi)藥物更為安全、副作用更小、特異性更強(qiáng)，很少引起嚴(yán)重的免疫反應(yīng)[1]。隨著化學(xué)和生命科學(xué)的進(jìn)步，近年來(lái)多肽類(lèi)藥物的研發(fā)和上市出現(xiàn)了逐步加速的趨勢(shì)。

肽類(lèi)藥物定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitative structure activity relationship，QSAR)是應(yīng)用數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)定量描述肽類(lèi)藥物或其類(lèi)似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與特定的肽藥物活性之間的關(guān)系[2]。采取實(shí)驗(yàn)測(cè)量評(píng)估肽類(lèi)藥物活性的方法極大地耗費(fèi)人力和時(shí)間[3]，因此肽類(lèi)藥物定量構(gòu)效關(guān)系在肽類(lèi)藥物的研發(fā)中具有重要意義。在肽類(lèi)藥物定量構(gòu)效關(guān)系中，最為重要的是肽藥物結(jié)構(gòu)的表征[4]。Sneath等[5]最先使用幾個(gè)半定量實(shí)驗(yàn)參數(shù)對(duì)20種天然氨基酸分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，并成功用于后葉催產(chǎn)素類(lèi)似物活性的預(yù)測(cè)。Kidera等[6]用因子分析法分析了20種天然氨基酸的188種結(jié)構(gòu)參數(shù)，得到10個(gè)正交因子，并將其運(yùn)用到肽類(lèi)藥物活性預(yù)測(cè)，取得較好結(jié)果。其后，Hellberge等[7-11]用主成分分析法分析了20種天然氨基酸的29個(gè)物理化學(xué)性質(zhì)，得到3個(gè)顯著主成分，將其作為氨基酸描述符成功建立了一些肽的定量構(gòu)效關(guān)系模型。此后不斷有新的氨基酸描述符提出，包括ISA-ECI[12]，MS-WHIM[13]，Z-scale[14]，SVHEHS[15]，SZOTT[16]等均在肽類(lèi)藥物定量關(guān)系研究中取得滿(mǎn)意成果，為肽藥物的研究和開(kāi)發(fā)提供了很大的指導(dǎo)和幫助。

1 方法與原理

1.1 氨基酸描述符的選取

首先通過(guò)ChemOffice 2010繪制出20種基本氨基酸分子的初始結(jié)構(gòu)，而后通過(guò)Gaussian 9.8在DFT水平上采用Berrny能量梯度法和廣義梯度近似法(GGA)的B3LYP/6-31G**理論優(yōu)化氨基酸分子的空間立體結(jié)構(gòu)及單點(diǎn)計(jì)算[17-19]。然后將氨基酸分子的最佳構(gòu)象分別導(dǎo)入軟件dragon 6[20]計(jì)算出20種天然氨基酸的41個(gè)randic molecular profiles非零描述符、44個(gè)eigenvalue based indices非零描述符和47個(gè)walk and path counts非零描述符。然后對(duì)3類(lèi)原始變量分別進(jìn)行主成分分析以剔除原始數(shù)據(jù)中的噪音信息和無(wú)關(guān)變量，經(jīng)主成分分析每個(gè)非零描述符的前3，4，3個(gè)主成分分別可解釋原始變量98.90%，98.33%，95.89%?？梢?jiàn)這10個(gè)主成分足以表達(dá)原始變量所含的信息。用這10個(gè)主成分代替原始變量，作為新的氨基酸描述符-SVREW用于肽類(lèi)藥物定量構(gòu)效的研究。

1.2 模型的建立與檢測(cè)

(1)

(2)

(3)

(4)

式中：n為樣本總數(shù)，yobs為肽活性實(shí)驗(yàn)值，ypre為肽活性預(yù)測(cè)值。

圖1 ACE抑制二肽和三肽樣本的實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值的關(guān)系圖Fig.1 Plot of the predicted activity against the observed activity of ACE inhibitor dipeptides and tripeptides

2 結(jié)果與討論

2.1 ACE抑制肽的QSAR研究

從圖1可以發(fā)現(xiàn)，所有樣本集中分布在過(guò)原點(diǎn)45°對(duì)角線附近，說(shuō)明SMR-MLR所建模型的擬合能力與預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)。SMR-MLR所建多元線性回歸方程如下：Y=2.785-0.230×υ18+0.095×υ9+0.063×υ15+0.110×υ5-0.208×υ6+0.591×υ12-0.565×υ11+0.777×υ17+0.026×υ19+1.315×υ13+0.858×υ14-0.158×υ16。

表1 58個(gè)ACE抑制二肽序列及其生物活性的實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值Table 1 Sequences of 58 ACE inhibitor dipeptides with observed activity and predicted activity

*test set

圖2 苦味二肽和四肽樣本的實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值的關(guān)系圖Fig.2 Plot of the predicted activity against the observed activity of BTT dipeptides and tetrapeptides

2.2 苦味肽QSAR研究

從圖2可以發(fā)現(xiàn)所有的樣本均集中分布在過(guò)原點(diǎn)45°對(duì)角線附近，說(shuō)明SMR-MLR所建模型的擬合能力與預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)。SMR-MLR所建的多元線性回歸方程如下：Y=2.019-0.017×υ8+0.156×υ15+0.022×υ14-0.233×υ2+0.445×υ17+0.188×υ3+0.041×υ4。

表2 48個(gè)苦味活性二肽氨基酸序列及其活性的觀察值與模型預(yù)測(cè)值Table 2 Sequences of 48 BTT dipeptides with observed activity and predicted activity

*test set

表3 23個(gè)苦味四肽氨基酸序列及其活性的觀察值與模型預(yù)測(cè)值Table 3 Sequences of 23 BTT tetrapeptides with observed activity and predicted activity

*test set

2.3 后葉催產(chǎn)素的QSAR研究

后葉催產(chǎn)素是由大腦垂體后葉產(chǎn)生的一種激素，具有促進(jìn)子宮收縮從而催產(chǎn)以及促進(jìn)泌乳的作用[26]。此外研究證明[27]，當(dāng)人體催產(chǎn)素含量上升時(shí)，會(huì)隨之釋放出大量能夠緩解壓力、延緩衰老的激素，并能促進(jìn)細(xì)胞重生。人體在分娩和哺乳等情況下會(huì)大量分泌后葉催產(chǎn)素，它能夠產(chǎn)生止痛或鎮(zhèn)定的作用。

圖3 后葉催產(chǎn)素樣本實(shí)驗(yàn)值和預(yù)測(cè)值的關(guān)系圖Fig.3 Plot of calculated versus observed activities for 21 oxytocin analogues

從圖3可以發(fā)現(xiàn)，所有樣本都集中分布在過(guò)原點(diǎn)45°對(duì)角線附近，說(shuō)明SMR-MLR所建模型的擬合能力與預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)。SMR-MLR所建多元線性回歸方程如下：Y=3.160+3.568×υ16+0.544×υ8-0.435×υ23-0.479×υ18+14.761×υ17。

表4 后葉催產(chǎn)素序列及其生物活性的實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值Table 4 Sequences of oxytocin with observed and calculated activities

*test set

2.4 HLA-A*0201限制性CTL表位肽的QSAR研究

圖4 HLA-A*0201限制性CTL表位肽實(shí)驗(yàn)值和預(yù)測(cè)值的關(guān)系圖Fig.4 Plot of calculated versus observed activities for HLA-A* 0201 restricted CTL epitopes

3 結(jié) 論

本文提出新的氨基酸描述符-SVREW，此描述符完全是由理論計(jì)算獲得的參數(shù)，具有操作簡(jiǎn)單、形式統(tǒng)一、數(shù)據(jù)易獲取等特點(diǎn)，將其應(yīng)用于 ACE抑制肽、苦味肽、后葉催產(chǎn)素類(lèi)似物、HLA-A*0201限制性CTL表位肽的結(jié)構(gòu)表征，應(yīng)用逐步回歸結(jié)合多元線性回歸建立QSAR模型。所得模型的擬合能力和預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)，有望在其他肽類(lèi)藥物定量構(gòu)效關(guān)系中得到應(yīng)用和推廣。

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A New Descriptor for Amino Acids and Its Applications in Peptide QSAR

TONG Jian-bo*，LI Kang-nan，WU Ying-ji，ZHAN Pei，LI Ling-xiao

(College of Chemistry & Chemical Engineering，Shaanxi University of Science & Technology，Xi'an 710021，China)

quantitative structure-activity relationship；amino acid descriptor；multiple linear regression；peptides

2016-07-05；

2016-08-30

國(guó)家自然科學(xué)基金(21475081)；陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃(2015JM2057)；陜西科技大學(xué)研究生創(chuàng)新基金

10.3969/j.issn.1004-4957.2017.02.012

O641.121;O629.76

A

1004-4957(2017)02-0224-07

*通訊作者：仝建波，博士，教授，研究方向：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)與相關(guān)化學(xué)信息及計(jì)量學(xué)、能源化工、食品化學(xué)的研究，E-mail:jianbotong@aliyun.com