降鈣素原在心臟手術(shù)后全身炎性反應(yīng)綜合征中的應(yīng)用現(xiàn)狀

蘭世鵬，馮登元（綜述），張楊楊（審校）

1.南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 211100；2.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心臟大血管外科，上海 200120

·綜 述·

降鈣素原在心臟手術(shù)后全身炎性反應(yīng)綜合征中的應(yīng)用現(xiàn)狀

蘭世鵬1，馮登元1（綜述），張楊楊2（審校）

1.南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 211100；2.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心臟大血管外科，上海 200120

降鈣素原（procalcitonin，PCT）是一種新型感染相關(guān)性生物標(biāo)志物，在心臟術(shù)后早期診斷嚴(yán)重感染、鑒別感染性和非感染性全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、評(píng)估感染嚴(yán)重程度及預(yù)后方面均具有重要意義。PCT作為臨床檢測(cè)指標(biāo)已開始廣泛應(yīng)用。

降鈣素原；心臟手術(shù)；感染；全身炎性反應(yīng)綜合征

心臟手術(shù)后由于手術(shù)創(chuàng)傷、原發(fā)或繼發(fā)感染等因素，易出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞增多、心率和呼吸加快等體征和癥狀，稱為全身炎性反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrone，SIRS）[1]。SIRS分為感染性和非感染性。臨床上證實(shí)有細(xì)菌存在或有高度可疑感染灶引起的SIRS則為膿毒癥。對(duì)膿毒癥早期快速、正確診斷及對(duì)其危險(xiǎn)程度評(píng)估相對(duì)困難，目前尚無確切指標(biāo)對(duì)其嚴(yán)重程度分級(jí)。SIRS臨床特征相似，但膿毒癥與非感染性SIRS的治療方案截然不同。早期診斷區(qū)分兩者具有重要臨床意義。評(píng)估膿毒癥的生物標(biāo)志物多達(dá)170余種，但大多數(shù)為評(píng)估預(yù)后指標(biāo)而非診斷指標(biāo)[2]。臨床實(shí)踐中缺少一種在鑒別膿毒癥時(shí)高特異度或高靈敏度的生物標(biāo)志物。經(jīng)過近20年的研究，降鈣素原（procalcitonin，PCT）與感染以及SIRS的相關(guān)性被廣泛認(rèn)可，已被推薦用于膿毒癥的輔助診斷及病情評(píng)估的生物標(biāo)志物之一[3]。本研究就近年來PCT在心臟術(shù)后SIRS中的臨床應(yīng)用情況作一介紹。

1 PCT概述

1.1 PCT的理化特性

降鈣素(calcitonin，CT)是一種含有32個(gè)氨基酸的直線型多肽類激素，由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞產(chǎn)生，主要功能是調(diào)控血鈣水平。PCT是CT前肽物質(zhì)，無激素活性，由含141個(gè)氨基酸殘基的PCT前體切除頭部后轉(zhuǎn)變而來，是具有116個(gè)氨基酸、相對(duì)分子質(zhì)量為13 000的糖蛋白。其包含三個(gè)部分：①氨基端為含57個(gè)氨基酸的肽鏈，稱為氨基酸降鈣素原(aminopro-CT)；②中間部分是含33個(gè)氨基酸殘基的小分子肽段，為不成熟的降鈣素原；③羧基端為含21個(gè)氨基酸的肽段，稱為降鈣素羧基端肽Ⅰ(CCP-Ⅰ)[4-5]。正常情況下PCT合成主要通過甲狀腺濾泡旁細(xì)胞和肺、腸組織的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，血漿PCT含量較低。PCT在體內(nèi)的清除途徑尚不明確，Meisner等[6]研究表明，腎功能異?；颊逷CT的半衰期無顯著延長(zhǎng)。雖然尿液濃度波動(dòng)范圍較大，但尿液中PCT濃度與血漿PCT濃度比例相對(duì)恒定，約為1：4。腎功能衰竭或接受腎替代治療的患者，PCT仍可適用于診斷。

與其他生物標(biāo)志物相比，PCT在血樣中較為穩(wěn)定。血漿室溫保存24 h，PCT濃度僅下降12.4%；如果在4℃保存12 h、24 h，PCT濃度分別下降1.8%、4.3%。冰凍、抗凝劑、血清或血漿、動(dòng)脈血或靜脈血對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響均微乎其微。檢測(cè)PCT的血樣標(biāo)本以血漿室溫下保存最好，全血標(biāo)本以冷藏保存為宜[7]。

1.2 PCT檢測(cè)手段及正常值

PCT的檢測(cè)手段較多。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)PCT常采用膠體金標(biāo)志檢驗(yàn)方法。這是一種半定量檢測(cè)PCT的方法。此外，定量檢測(cè)PCT的方法包括放射免疫分析法、免疫熒光法、免疫化學(xué)發(fā)光法、酶聯(lián)免疫定量自動(dòng)分析等[8]。

健康人血漿PCT濃度低于0.05 ng/mL，老年人、慢性疾病患者及不足10%的健康人血漿PCT質(zhì)量濃度高于0.05 ng/mL，一般可達(dá)0.1 ng/mL，但不超過0.3 ng/mL。全身性感染PCT的截?cái)嘀的壳盁o統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般為0.5 ng/mL，嚴(yán)重感染和感染性休克PCT濃度波動(dòng)在5～500 ng/mL。極少數(shù)感染患者PCT濃度超過1 000 ng/mL[9]。

2 PCT在感染診斷中的應(yīng)用

細(xì)菌感染時(shí)，除甲狀腺外，肝臟巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，肺、腸道組織淋巴細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞都能合成分泌PCT。PCT將明顯升高，其生成過程主要分兩個(gè)時(shí)相：（1）早期相，感染后2～4 h，PCT生成主要由細(xì)菌感染本身或內(nèi)毒素刺激所致，PCT迅速上升；（2）延遲相，其生成主要由炎癥因子激活啟動(dòng)甲狀腺外的多種組織合成釋放PCT，血漿PCT濃度將急劇上升，6～8 h可達(dá)到高峰，持續(xù)24 h，PCT半衰期為20～24 h[10]。Adamik等[11]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素血癥與高PCT水平之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，認(rèn)為細(xì)菌內(nèi)毒素是誘導(dǎo)產(chǎn)生PCT的最主要刺激因子。健康人注射少量的細(xì)菌內(nèi)毒素也能刺激PCT的合成增多。除內(nèi)毒素外，外毒素及某些炎性因子也可誘導(dǎo)產(chǎn)生PCT。Liappis等[12]研究報(bào)道，感染后細(xì)菌誘導(dǎo)炎性因子產(chǎn)生，這些炎性因子刺激PCT釋放，產(chǎn)生的PCT又可促進(jìn)炎癥因子的增加。故認(rèn)為PCT是一種繼發(fā)遞質(zhì)，對(duì)感染的炎性反應(yīng)具有放大效應(yīng)，但不是始動(dòng)因素，從而有學(xué)者設(shè)想，通過對(duì)PCT免疫的中和作用來治療早期感染[13]。

病毒感染時(shí)機(jī)體釋放的γ干擾素直接阻斷PCT合成，PCT不增高或僅輕度增高，一般不會(huì)超過1～2 ng/mL[9]。Chalupa等[14]研究了PCT、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、IFN-γ、CD14、sCDl4等多種生物標(biāo)志物對(duì)于細(xì)菌感染和病毒感染的鑒別能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCT對(duì)于細(xì)菌感染的靈敏度和特異度最佳，診斷細(xì)菌感染的受試者工作特征曲線下面積（AUROC）達(dá)0.952，此研究中細(xì)菌感染的PCT截?cái)嘀禐?.84 ng/mL，而病毒感染的PCT截?cái)嘀禐?.05 ng/mL。

PCT對(duì)真菌感染的診斷價(jià)值有限。研究表明[15-17]，PCT濃度依真菌感染的類型而異：侵襲性真菌感染時(shí)PCT可以增高，局灶性真菌感染PCT很少增高，尤其免疫抑制及中性粒細(xì)胞減少合并真菌感染時(shí)PCT不升高。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)觀察研究結(jié)果提示[15，18-19]，念珠菌感染時(shí)PCT均值＜2 ng/mL，低于細(xì)菌感染截?cái)嘀怠?/p>

3 PCT與心臟手術(shù)

心肺轉(zhuǎn)流術(shù)(cardiopulmonary bypass，CPB)可誘發(fā)SIRS，主要是由于血液成分與心肺轉(zhuǎn)流術(shù)管道的人工界面非生理性接觸，主動(dòng)脈阻斷后再開放導(dǎo)致的心肌缺血再灌注損傷等，激活中性粒細(xì)胞、補(bǔ)體、凝血和纖溶系統(tǒng)，繼而巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等細(xì)胞防御系統(tǒng)被激活，釋放細(xì)胞因子、氧自由基、各種蛋白質(zhì)、黏附蛋白、血小板激活因子及補(bǔ)體等炎癥遞質(zhì)，體內(nèi)整個(gè)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)被激活，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致炎癥細(xì)胞溢出、脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞水腫及死亡[20]。以上這些反應(yīng)會(huì)造成其他組織器官功能損害，導(dǎo)致術(shù)后多種并發(fā)癥的發(fā)生[21]。

Loebe等[22]對(duì)691例分別進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、瓣膜置換術(shù)、瓣膜置換合并冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、胸主動(dòng)脈手術(shù)的患者進(jìn)行研究，認(rèn)為術(shù)后第1天的PCT濃度與手術(shù)的類型有關(guān)。Meisner等[23]認(rèn)為，患者術(shù)后PCT診斷截?cái)嘀低中g(shù)類型相關(guān)。Prat等[24]證實(shí)，PCT在心臟術(shù)后第1天內(nèi)有短暫升高。對(duì)心臟術(shù)后PCT動(dòng)態(tài)學(xué)變化的研究中，Sponholz等[25]觀察非復(fù)雜心臟手術(shù)患者血漿PCT濃度的變化情況，結(jié)果顯示，術(shù)后24 h內(nèi)PCT濃度達(dá)到峰值，最高值在0.5～7.0 ng/mL范圍內(nèi)波動(dòng)，然后逐漸下降至正常水平。Adamik等[26]研究顯示，CPB術(shù)后的并發(fā)癥與PCT濃度升高相關(guān)。PCT濃度的升高與手術(shù)的具體過程緊密相關(guān)，創(chuàng)傷越大則PCT濃度越高，主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、CPB時(shí)間、手術(shù)時(shí)間都可影響術(shù)后PCT濃度[27-28]。

心臟移植術(shù)后血漿PCT濃度也會(huì)反應(yīng)性升高，術(shù)后第2天達(dá)到峰值。如果峰值較高，且遲遲未恢復(fù)至正常濃度應(yīng)考慮可能有潛在感染。心臟移植術(shù)后感染通常與死亡發(fā)生率密切相關(guān)[29]。Hammer等[30]指出，過度抗生素治療對(duì)移植心臟和患者本身都有毒副作用，PCT可在早期快速有效區(qū)分移植后感染還是排斥反應(yīng)，指導(dǎo)心臟術(shù)后抗感染的治療。

4 PCT鑒別感染性或非感染性SIRS

PCT在鑒別感染性和非感染性SIRS優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)[31-32]。傳統(tǒng)感染指標(biāo)包括體溫、白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）及細(xì)胞因子等，PCT診斷感染的靈敏度達(dá)74.8%～100%，特異度達(dá)70%～100%，陽性預(yù)測(cè)值（positive predictive value，PPV）為55%～100%，陰性預(yù)測(cè)值（negative predictive value，NPV）為56.3%～97%[33]。Clec'h等[34]對(duì)143例感染性休克患者的研究顯示，由于感染性休克的原因不同，PCT診斷最佳截?cái)嘀荡嬖诤艽蟮牟町?。?duì)外科患者診斷感染的截?cái)嘀禐?.70 ng/mL，靈敏度為91.7%，特異度為74.2%；對(duì)內(nèi)科患者診斷感染的截?cái)嘀禐?.00 ng/mL，靈敏度為 80%，特異度為 94%。Beloborodova等[35]研 究 顯 示 ，革 蘭 陰 性 菌（gram-negative bacterium，G-）感染時(shí)的PCT濃度高于革蘭陽性菌（gram-positive bacterium，G+）感染。當(dāng)截?cái)嘀禐?.2 ng/mL時(shí)，可以鑒別G-菌和G+菌感染，其特異度可達(dá)86%。

Meisner等[23，28]研究表明，診斷心臟手術(shù)后感染PCT的截?cái)嘀禐?.0 ng/mL。趙棟等[36]對(duì)142例心臟術(shù)后患者的研究顯示，PCT診斷感染性SIRS的截?cái)嘀凳?.47 ng/mL，其靈敏度和特異度分別為91.5%和93.7%；PCT診斷嚴(yán)重膿毒癥的截?cái)嘀禐?.28 ng/mL，靈敏度為91.5%，特異度為93.7%，其診斷價(jià)值優(yōu)于CRP，但對(duì)感染性休克診斷無效力。Aouifi等[37]對(duì)131例CPB術(shù)后患者的研究發(fā)現(xiàn)，PCT對(duì)感染的診斷價(jià)值明顯高于CRP。當(dāng)截?cái)嘀禐? ng/ mL時(shí)，PCT預(yù)測(cè)感染靈敏度為85%，特異度為95%；而截?cái)嘀禐?0 mg/L時(shí)，CRP預(yù)測(cè)感染的靈敏度為84%，特異度僅為40%。PCT和CRP診斷感染的AUROC分別為0.82和0.62。Dorge等[38]研究顯示，5 ng/mL作為PCT鑒別感染的截?cái)嘀禃r(shí)，其靈敏度高（82%）而特異度差（45%）。

目前還沒有PCT診斷感染的統(tǒng)一截?cái)嘀?，但心臟手術(shù)后感染患者的PCT值普遍高于非感染患者，PCT濃度與膿毒癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[25]。Aouifi等[39]研究顯示，CBP術(shù)后膿毒癥患者PCT濃度可達(dá)20 ng/mL，膿毒性休克患者PCT濃度高達(dá)97 ng/mL。Jensen等[40]發(fā)現(xiàn)，根據(jù)PCT的變化值可以預(yù)測(cè)患者術(shù)后感染或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。隨著PCT濃度增高死亡率逐漸上升，監(jiān)測(cè)PCT隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化可能較單個(gè)PCT濃度更為有意義。

心臟手術(shù)后感染顯著增加并發(fā)癥率和死亡率，PCT可作為診斷心臟術(shù)后感染的有效生物標(biāo)志物。盡管PCT診斷感染的截?cái)嘀等詿o統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但相比其他傳統(tǒng)感染指標(biāo)，PCT是一種早期、高效的生物標(biāo)志物，具有更高的診斷價(jià)值。測(cè)定PCT濃度有助于鑒別心臟術(shù)后感染性和非感染性SIRS，從而采取針對(duì)性治療，有助于減少心臟術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡發(fā)生率，對(duì)臨床工作具有指導(dǎo)作用。

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Clinical application of procalcitonin to systemic inflammatory response syndrome after cardiac surgery

LAN Shipeng1，F(xiàn)ENG Dengyuan1，ZHANG Yangyang2
1.The First Clinical College of Nanjing Medical University，Nanjing 211100，China；2.Department of Cardiovascular Surgery，Dongfang Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai 200120，China

Procalcitonin(PCT)is a new infection-associated biomarker.It plays an important role in the early diagnosis of severe infection after cardiac surgery，identification of infectious and non-infectious systemic inflammatory response syndrome(SIRS)，and assessment of the severity of infection and prognosis.PCT has been widely used as a clinical index.

Procalcitonin;Cardiac surgery;Infection;Systemic inflammatory response syndrome

R654.2

A

2095-378X（2017）01-0044-04

10.3969/j.issn.2095-378X.2017.01.014

2016-11-08)

江蘇省六大人才項(xiàng)目(2015-WSW-019)

蘭世鵬（1995—）男，南京醫(yī)科大學(xué)七年制臨床醫(yī)學(xué)在讀

張楊楊，電子信箱：zhangyangyang_md@sina.com