癌癥惡病質的研究進展

榮秀梅，王 甦

（北京市中關村醫(yī)院腫瘤科，北京 100190）

伴隨惡性腫瘤診療的日新月異，癌癥惡病質的防治也成為惡性腫瘤綜合治療的重要組成部分[1]，國內外醫(yī)學領域對于癌癥惡病質的研究愈來愈重視[2]。癌癥惡病質定義為進行性骨骼肌量減少，伴或不伴脂肪量減少，常規(guī)營養(yǎng)治療無法完全逆轉，伴多器官功能障礙的綜合癥，病理生理特點為高代謝導致的負氮及負能量平衡[3]。

癌癥惡病質的發(fā)生常因術后臟器解剖位置改變、放化療毒性反應、疾病及治療的精神壓力等導致進食困難，中晚期疼痛干擾、臟器功能紊亂也是重要原因，研究發(fā)現(xiàn)50%～80%的患者最終會發(fā)展為惡病質[4]。癌癥惡病質患者對放療化療的療效差[5]，且患者生活質量受到嚴重影響，生存期大大縮短。

1 診斷標準

癌癥惡病質的診斷標準尚未完全統(tǒng)一，多以去脂質量指數(shù)下降程度結合實驗室指標及癥狀特點等進行診斷及分期，近年來推薦影像學監(jiān)測，一般取第4、5腰椎或下肢中部橫斷面肌肉容積變化[6-7]。目前應用較多標準有兩種。

1.1 2008年華盛頓診斷標準

符合一項主要條件：12個月內體重下降≥5%，或患潛在疾?。w質指數(shù)＜20 kg/m2，體重下降＞5%）。并符合三項次要條件：1.肌力降低，2.疲勞，3.厭食，4.去脂質量指數(shù)降低，5.生化異常：C-反應蛋白＞5 mg/L或IL-6＞4 pg/mL；血白蛋白＜3.2 g/L；血紅蛋白＜12 g/L[8-9]。

1.2 2010年歐洲癌癥治療指南標準

共分3期：惡病質前期，6個月體重下降≤5%，伴厭食、代謝異常。惡病質期：6個月體重下降＞5%；BMI＜20及體重下降＞2%；肌肉減少及體重下降＞2%，常伴攝食減少及系統(tǒng)性炎癥。惡病質難治期：分解代謝持續(xù)增強，營養(yǎng)治療無效，抗癌無效，WHO體能評分為3或4，生存時間小于3個月[3]。此標準強調腫瘤惡病質為系統(tǒng)性炎癥反應表現(xiàn)，目前引用最廣。

2 發(fā)生機制

目前認為癌癥惡病質發(fā)生機制包括系統(tǒng)性炎癥反應、神經(jīng)內分泌異常、營養(yǎng)物質代謝紊亂等，且諸多因素互相影響。

2.1 系統(tǒng)性炎癥反應

炎性細胞因子作用于腦細胞釋放特殊物質影響進食，在腫瘤惡病質發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用，系統(tǒng)性炎癥被認為是腫瘤惡病質的標志。研究顯示癌癥惡病質患者體內炎性細胞因子分泌增多，如IL-1、IL-6、TNF-a、IFN-r分泌增多導致骨骼肌耗損，加重惡病質[10]，PGE2能夠直接抑制食欲的炎性因子[2,5,10]，TNF-a亦會存進營養(yǎng)物質分解[11]，腫瘤細胞分泌巨噬細胞抑制因子-1會加重厭食[12]。腫瘤進展中產生急性期反應蛋白如C-反應蛋白和纖維蛋白原，加速能量分解[8]。

2.2 神經(jīng)內分泌紊亂

主要機制包括：（1）神經(jīng)傳導包括攝食信號神經(jīng)肽Y與厭食信號如阿片-促黑素細胞皮質素原相互制約調節(jié)攝食，前者引發(fā)副交感神經(jīng)興奮，減少能量耗損，后者刺激交感神經(jīng)，增加能量耗損，腫瘤細胞分泌的細胞因子破壞攝食平衡，可引起飽感及厭食[13]；（2）瘦素和脂聯(lián)素是由脂肪組織分泌，瘦素可抑制攝食，加速蛋白質降解，增加能量消耗，脂聯(lián)素具有胰島素超敏化激素作用，促進骨骼肌細胞脂肪酸氧化及糖吸收，研究發(fā)現(xiàn)消化道腫瘤惡病質患者二者明顯減低[14]；（3）腦腸肽（ghrelin）是生長激素受體的配體，能刺激生長激素分泌，通過飲食和脂肪分解調節(jié)能量平衡，研究顯示還可抑制系統(tǒng)炎癥反應[15-16]，激活抗萎縮因子，減少骨骼肌耗損[17]，癌癥惡病質患者多存在ghrelin抵抗，故出現(xiàn)厭食、體重下降等。其他如胰島素、生長激素抵抗，血皮質醇水平升高等影響能量正常代謝[18]。

2.3 營養(yǎng)物質代謝紊亂

包括三大營養(yǎng)物質代謝紊亂:（1）糖代謝：腫瘤細胞所需的能量，除線粒體有氧代謝外，主要為糖酵解提供，產生大量乳酸，刺激糖異生增強，再次消耗宿主大量能量。同時癌細胞缺氧狀態(tài)下可促進缺氧誘導分子表達，促進腫瘤細胞增殖，逃避細胞凋亡程序[13,18]；（2）蛋白質代謝：腫瘤組織能分泌促蛋白分解因子，導致骨骼肌蛋白合成減少及分解增多，分解產物增多，進一步在肝臟合成腫瘤相關蛋白、急性期反應蛋白，骨骼肌合成進一步減少[1]，且入量不足及惡性消耗導致低蛋白血癥、內臟蛋白丟失，加重臟器功能衰退；（3）脂肪代謝：表現(xiàn)為脂肪合成減少，動員增加。荷瘤狀態(tài)下，脂肪酸是宿主和腫瘤的共同能源物質，惡性腫瘤進展導致脂肪加速分解為脂肪酸。腫瘤組織還產生脂肪動員因子，增加脂肪細胞對脂解激素的敏感性，加強脂肪動員。同時腫瘤患者脂蛋白酶活性降低，脂肪合成減少[19]。

3 治療進展

3.1 藥物治療

包括（1）改善食欲：糖皮質激素和醋酸甲羥孕酮對于晚期惡性腫瘤增加食欲療效確切[20]。孕激素如甲羥孕酮和甲地孕酮，可以增進食欲，不良反應少見，臨床報道有輕度水腫、血糖波動，偶見陰道出血[21]；糖皮質激素能夠緩解患者食欲不振、惡心嘔吐、疲倦乏力等癥狀，長期應用副作用表現(xiàn)為感染、消化道潰瘍、血壓血糖波動等，但中、短期應用中、小劑量糖皮質激素相對安全[22]。（2）抗炎性反應：選擇性COX-2抑制劑，可改善乏力、疼痛不適，同時阻斷PGE2對于食欲的抑制。常見藥物塞來昔布；抑制血管生成藥如沙利度胺和來那度胺，可降低TNF-a及IL-6，調節(jié)機體代謝[23-24]；ω-3不飽和脂肪酸可抑制炎性細胞因子，減少COX-2表達，抑制骨骼肌分解，提高血清蛋白，同時增強免疫功能[19]；抗腫瘤壞死因子-α藥物：動物實驗顯示依那西普和英夫利昔單抗能改善厭食和惡病質[9]。（3）靶向藥物： 阿拉莫林（Anamorelin）是ghrelin受體激動劑，通過刺激生長激素分泌，能增加進食及體重[25-26]，研究提示阿拉莫林能有效改善患者食欲，增加體重[27]；IL-6單克隆抗體ALD518，以TNF-α和IL-6為靶點的抗酸肽類免疫調節(jié)劑OHR/AVR118，可以改善乏力，抑郁等。（4）藥物姑息化療：小劑量姑息化療聯(lián)合抗氧化劑、抗COX-2、孕激素、營養(yǎng)支持可以改善惡病質癥狀[9]。（5）其他藥物個案報道：β-腎上腺素能受體阻滯劑可以減少癌癥患者的靜息能量消耗[9]。羅紅霉素能改善代謝紊亂及組織消耗[28]；羅格列酮減少體力耗損[29]。

3.2 營養(yǎng)支持

營養(yǎng)支持治療不能完全改善癌癥惡病質狀態(tài)，但能延緩惡病質進展[30]。營養(yǎng)支持可提高患者對治療的敏感性和耐受力[1]。腫瘤惡病質為慢性炎癥狀態(tài)，需加強免疫調節(jié)，如不飽和脂肪酸，谷氨酰胺，精氨酸，核苷酸等可以抑制花生四烯酸生成前列腺素E2的產物[30-31]，促進癌癥惡病質患者骨骼肌合成[32]。對于臨終患者不主張高能量營養(yǎng)，過度營養(yǎng)會加重代謝負擔[3,20,33]。

3.3 精神心理治療

腫瘤患者對于疾病預后過于悲觀，對于診治的痛苦難以承受，多伴有焦慮抑郁，所以腫瘤患者的心理疏導很關鍵[9]。癥狀嚴重的患者需要藥物干預，研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物奧氮平、米氮平可阻斷中樞的5-HT2和5-HT3，能改善患者情緒，增加食欲及維持體重[34]。動物實驗提示坦度螺酮（5-HT1A受體激動劑）能改善肝癌惡病質狀態(tài)[35]。

3.4 中醫(yī)治療

中醫(yī)認為，癌癥惡液質辨病為虛勞，病機為虛，痰，瘀，由于脾腎虧虛，氣血津液運化失常導致痰瘀等增多，治則為健脾益腎，化痰祛瘀[36]，文獻報道針灸也可以提高食欲減慢體重丟失[37]。

3.5 適度鍛煉

研究顯示有氧運動增加蛋白合成及酶表達，抑制肌肉萎縮[38]，在可耐受范圍內抵抗力和耐力的慢性鍛煉，可以癌癥惡病質患者可以獲益[39-40]。

綜上所述，癌癥惡病質發(fā)病機制非常復雜，目前研究仍處于探索階段，尚未形成完整的體系。癌癥惡病質的治療已有初步探討，但缺乏大樣本、多中心臨床試驗研究支持，仍需要進一步完善。惡病質的早診早治尤為關鍵，早期發(fā)現(xiàn)惡病質前期狀態(tài)，防止惡病質的發(fā)生發(fā)展，才能有效提高患者生活質量，延長生存期。癌癥惡病質是多種表現(xiàn)的臨床綜合癥，需考慮多學科綜合治療，不能局限于藥物治療和營養(yǎng)支持治療，在以后的臨床研究和治療中進行探討。

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