IL-21在HBV感染中的作用

李 媛， 黃古葉

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝病科， 南寧 530023)

IL-21在HBV感染中的作用

李 媛， 黃古葉

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝病科， 南寧 530023)

IL-21是一種活化的CD4+T淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，能夠影響各種淋巴細(xì)胞的功能。值得注意的是，IL-21介導(dǎo)的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答在決定病毒感染的結(jié)局方面起著重要作用。介紹了關(guān)于IL-21在HBV感染中起重要作用的研究進(jìn)展。病毒特異性CD4+T淋巴細(xì)胞分泌的IL-21在維持CD8+T淋巴細(xì)胞應(yīng)答和促進(jìn)B淋巴細(xì)胞應(yīng)答方面起著關(guān)鍵作用，對于有效地控制病毒至關(guān)重要。然而，IL-21作為炎癥介質(zhì)也參與乙型肝炎相關(guān)肝硬化的發(fā)展和肝損傷的加重。因此，認(rèn)為在HBV感染中IL-21是一種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子。免疫治療策略的目的是在HBV感染中優(yōu)化IL-21的有益作用，這在未來可能是一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

肝炎病毒， 乙型； 淋巴細(xì)胞活化； 白細(xì)胞介素21； 綜述

HBV是一種非細(xì)胞病變病毒，可引起肝臟疾病的不同結(jié)局，從急性自限性感染到慢性肝損傷，還可能導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化和肝癌。有證據(jù)表明，細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在決定HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

IL-21是在2000年由Parrish-Novak等[1]克隆并鑒定出的一種新的細(xì)胞因子，分子組成包含4個(gè)α螺旋簇細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域，有133個(gè)氨基酸殘基。由于其共用γc作為受體亞單位，因此又將IL-21歸屬于γc依賴的細(xì)胞因子家族，同屬該族的細(xì)胞因子還有IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15等，這些細(xì)胞因子在結(jié)構(gòu)和功能上也有一定的相似或相關(guān)之處[2]。IL-21主要由活化的CD4+T淋巴細(xì)胞分泌，由于其受體表達(dá)于多種免疫細(xì)胞(B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞)，因此可以發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用[3]。在特定的刺激物存在時(shí)，IL-21能夠促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞增殖及分化，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)產(chǎn)生；調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞增生，誘導(dǎo)免疫球蛋白的產(chǎn)生，促進(jìn)抗體同類型轉(zhuǎn)化，參與趨動(dòng)B淋巴細(xì)胞分化成漿細(xì)胞，協(xié)助CD8+T淋巴細(xì)胞的增殖與活化，參與促進(jìn)輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)17的分化；促進(jìn)NK細(xì)胞增生并分泌IFNγ、IFNα，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，尤其與NK細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)密切相關(guān)[4]。HBV感染后，患者的IL-21水平和IL-21+CD4+T淋巴細(xì)胞頻率均升高，且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，由CD4+T淋巴細(xì)胞分泌的IL-21可促進(jìn)B淋巴細(xì)胞和抗體反應(yīng)，誘導(dǎo)CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞的發(fā)育，參與抗病毒效應(yīng)的免疫應(yīng)答，也可能參與肝臟的炎性損傷[5-6]。

1 IL-21在細(xì)胞免疫應(yīng)答中的作用

HBV感染機(jī)體后，由NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及含有IFN的細(xì)胞因子的天然免疫系統(tǒng)立即啟動(dòng)，參與機(jī)體的天然免疫應(yīng)答。NK細(xì)胞是IL-21的靶細(xì)胞，在IL-7及IL-15的聯(lián)合作用下與IL-21受體結(jié)合，促進(jìn)NK細(xì)胞增殖，并分泌大量IFN及趨化因子[7]，有利于各種細(xì)胞因子抑制病毒復(fù)制，甚至清除病毒。

天然免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞抵抗HBV感染的第一道防線，機(jī)體免疫功能正常時(shí)，成人感染HBV后可將其徹底清除。但是單純的天然免疫應(yīng)答一般不能徹底清除病毒，需要由B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答參與反應(yīng)。有研究[8]發(fā)現(xiàn)，在HBV感染的轉(zhuǎn)基因鼠模型中，成年鼠體內(nèi)IL-21的表達(dá)顯著高于幼年鼠，HBV的免疫應(yīng)答與年齡存在相關(guān)性。同樣，人嬰兒期感染HBV常導(dǎo)致慢性持續(xù)感染，而在成年期感染通常導(dǎo)致急性反應(yīng)和病毒清除，可見IL-21在HBV感染后的年齡依賴性中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[9]。HBV感染機(jī)體后，活化NK細(xì)胞，激活樹突狀細(xì)胞，機(jī)體啟動(dòng)相應(yīng)細(xì)胞免疫反應(yīng)，加速CD4+T淋巴細(xì)胞及特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的活化。在這一過程中，常出現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞功能耗竭，導(dǎo)致CD8+T淋巴細(xì)胞功能缺失及病毒持續(xù)感染[10]。有研究[11]表明，CD4+T淋巴細(xì)胞分泌的IL-21對維持CD8+T淋巴細(xì)胞的功能發(fā)揮重要作用。IL-21可促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞分泌效應(yīng)分子，增強(qiáng)HBV感染過程中CD8+T淋巴細(xì)胞的應(yīng)答，維持CD8+T淋巴細(xì)胞的殺傷功能，在控制感染慢性化和清除病毒中發(fā)揮重要作用。

有橫向隊(duì)列研究[11]數(shù)據(jù)顯示，慢性HBV攜帶者(inactive carrier，IC)的特征是HBV DNA低水平或無法檢測，其血清IL-21濃度高于免疫耐受期患者。慢性乙型肝炎(CHB)患者血清中IL-21水平升高，并與健康對照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[12]。雖然IL-21在CHB和IC患者中的水平相當(dāng)，但在非特異性(佛波酯和離子霉素)或特異性(HBV核心抗原或多肽)刺激后，IC患者IL-21+CD4+T淋巴細(xì)胞或IL-21+CXCR5+CD4+T淋巴細(xì)胞的頻率比CHB患者高[11,13]。然而，最近的一項(xiàng)研究[14]沒有得到類似的結(jié)果。這一差異可能是由于患者的選擇，病毒載量或病毒抗原影響CHB患者HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞的應(yīng)答。有趣的是，該研究[14]發(fā)現(xiàn)急性乙型肝炎(acute hepatitis B，AHB)患者中HBcAg特異性IL-21+CD4+T淋巴細(xì)胞的頻率顯著升高。這類細(xì)胞亞群與HBV DNA水平呈負(fù)相關(guān)，但在CHB患者中與HBc18～27特異性CD8+T淋巴細(xì)胞分泌的IFNγ呈正相關(guān)。此外，AHB患者中HBcAg特異性CD4+T淋巴細(xì)胞分泌的IL-21可增強(qiáng)CHB患者CD8+T淋巴細(xì)胞IFNγ和穿孔素的表達(dá)。這些數(shù)據(jù)表明，HBcAg特異性CD4+T淋巴細(xì)胞分泌IL-21的應(yīng)答可以通過IL-21信號(hào)傳導(dǎo)來促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞的抗病毒活性。值得注意的是，在這項(xiàng)研究中，體外IL-21可以維持HBc18～27特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的存活和功能。體外實(shí)驗(yàn)[15]證實(shí)，IL-21可以增強(qiáng)HBcAg特異性IFNγ+CD8+T淋巴細(xì)胞的增殖，血清IL-21水平在CHB組高于免疫耐受組，與血清HBV DNA和HBeAg呈正相關(guān)，但與既往相關(guān)系列的文獻(xiàn)結(jié)論不一致。研究者認(rèn)為可能由于不同研究的CHB患者處于發(fā)病過程的不同階段。因此，IL-21的表達(dá)上調(diào)是機(jī)體應(yīng)對病毒感染的重要應(yīng)答反應(yīng)，可通過細(xì)胞免疫效應(yīng)CD8+T淋巴細(xì)胞控制HBV復(fù)制。同時(shí)有研究[16]報(bào)道，HBV/HIV-1共感染者在體外加入IL-21可以恢復(fù)部分HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的應(yīng)答功能，但在HBV單一感染者中無此作用。因此，IL-21對CD8+T淋巴細(xì)胞應(yīng)答的影響及其相關(guān)機(jī)制還需要進(jìn)一步探索。

2 IL-21在體液免疫中的作用

抗-HBs和抗-HBe的出現(xiàn)提示慢性HBV感染者的結(jié)局較好。T淋巴細(xì)胞依賴性抗體應(yīng)答產(chǎn)生的最關(guān)鍵部位是二級(jí)淋巴器官中淋巴濾泡的生發(fā)中心。濾泡性輔助性T淋巴細(xì)胞(follicular T helper，Tfh)是CD4+T淋巴細(xì)胞的亞群，主要存在于B淋巴細(xì)胞濾泡，通過分泌高水平的IL-21幫助生發(fā)中心的B淋巴細(xì)胞發(fā)育成產(chǎn)生抗體的細(xì)胞[17]。事實(shí)上，越來越多的證據(jù)[18-20]支持肝臟作為一個(gè)二級(jí)淋巴器官可以引發(fā)經(jīng)典的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞應(yīng)答的觀點(diǎn)。雖然一般認(rèn)為引發(fā)肝臟免疫有利于肝臟固有的致耐受性[21]，但最近來自人類HBV實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)[8-9]表明依賴于年齡的免疫應(yīng)答有助于肝臟的免疫激活和抗病毒免疫。另外，肝臟淋巴組織有能力支持B淋巴細(xì)胞應(yīng)答的分化和成熟，以及Tfh細(xì)胞的啟動(dòng)[9]。由于來自肝臟Tfh細(xì)胞的IL-21表達(dá)增加，以及B淋巴細(xì)胞表達(dá)IgG的數(shù)量增加，成年受體小鼠可以產(chǎn)生一種有效的體液免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致HBsAg的終生清除[8]。然而，在供體沒有IL-21R脾細(xì)胞的情況下，成年小鼠無法產(chǎn)生抗-HBs，而導(dǎo)致HBV抗原持久性[8]。盡管表型與Tfh細(xì)胞類似，但敲除IL-21R的CD4+T淋巴細(xì)胞缺乏輔助B淋巴細(xì)胞活性[22]。因此，淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒感染的IL-21R敲除小鼠，在長時(shí)間存活的血漿細(xì)胞和一段時(shí)間內(nèi)抗病毒抗體應(yīng)答的維持中表現(xiàn)出一種嚴(yán)重的缺陷，突出IL-21在病毒感染的體液免疫中的重要性[22]。

在有關(guān)替比夫定治療的一項(xiàng)橫向隊(duì)列研究[11]中發(fā)現(xiàn)，HBeAg陽性的CHB患者在抗病毒治療12周時(shí)血清IL-21高濃度與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)，是一個(gè)獨(dú)立于其他常見參數(shù) (例如HBV DNA和ALT水平)的強(qiáng)有力的預(yù)測因子。這些數(shù)據(jù)表明，血清IL-21水平可以作為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的免疫標(biāo)志物[23]。然而，HIV/HBV共感染者在HBV活動(dòng)期聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療下，未顯示出任何證據(jù)支持IL-21和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)[24]。

在用阿德福韋酯治療的HBeAg陽性CHB患者中，HBeAg的減少與CD4+T淋巴細(xì)胞對HBV的應(yīng)答增強(qiáng)有關(guān)[25]。在一項(xiàng)橫向研究[11]中，重癥患者的特征是抗-HBe的出現(xiàn)表明HBV特異性IL-21+CD4+T淋巴細(xì)胞的頻率增加。因此，在獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者中，IL-21很可能來自于HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞，特別是Tfh細(xì)胞，后者是IL-21的主要生產(chǎn)者。最近，Tfh細(xì)胞在其他地方的重要性已經(jīng)顯現(xiàn)出來[17]。一些研究[26-28]表明，外周血CXCR5+CD4+T淋巴細(xì)胞與Tfh細(xì)胞有一些共同的特性。此外，來自循環(huán)和生發(fā)中心的CXCR5+CD4+T淋巴細(xì)胞在體外與自體B淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)可有效地誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生[28-29]。因此，在外周血中很容易獲得的CXCR5+CD4+T淋巴細(xì)胞可以作為評估Tfh細(xì)胞功能的替代物。有研究[13]發(fā)現(xiàn)CXCR5+CD4+T淋巴細(xì)胞與慢性HBV感染者淋巴器官的Tfh細(xì)胞密切相關(guān)，從而進(jìn)一步支持這一觀點(diǎn)。

3 IL-21在肝損傷和疾病進(jìn)展中的作用

除Tfh細(xì)胞外，Th17細(xì)胞也分泌IL-21。在有嚴(yán)重肝損傷的CHB患者中觀察到，外周血單個(gè)核細(xì)胞中Th17細(xì)胞的頻率明顯增高[30]，強(qiáng)烈支持以下假說，與Th17相關(guān)的細(xì)胞因子(如IL-21)可能參與乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制，并促進(jìn)HBV感染相關(guān)的肝損傷。

在乙型肝炎相關(guān)的慢加急性肝衰竭患者中，IL-21的血清水平和分泌IL-21的CD4+T淋巴細(xì)胞的頻率均顯著升高，且都隨著存活者的臨床改善而下降[31]。此外，還發(fā)現(xiàn)血清IL-21的高水平與終末期肝病模型評分和病死率的增加呈正相關(guān)。在體外，IL-21能上調(diào)健康受試者和CHB患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNFα的表達(dá)[31]。上述結(jié)果表明，IL-21在嚴(yán)重的肝臟炎癥的發(fā)展中起著重要的作用。然而，有研究[11]發(fā)現(xiàn)血清IL-21和ALT水平之間沒有相關(guān)性，與在免疫活化期CHB患者中的發(fā)現(xiàn)是一致的。因此，IL-21的產(chǎn)生可能與HBV免疫應(yīng)答有關(guān)，而與肝臟炎癥程度無關(guān)。與此相反，最近一項(xiàng)研究[32]發(fā)現(xiàn)，CHB患者血清和肝臟組織中IL-21的表達(dá)與血清ALT和AST水平均呈正相關(guān)。同時(shí)，肝組織中IL-21的染色強(qiáng)度與肝損傷程度相關(guān)，這一觀察結(jié)果與之前的報(bào)道一致，該報(bào)道顯示，Th17細(xì)胞主要聚集在CHB患者的肝臟中，并與組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)呈正相關(guān)[30]。這些發(fā)現(xiàn)支持CHB患者中血清IL-21水平可作為評估肝臟炎癥嚴(yán)重程度和肝損傷的生物標(biāo)志物。目前的研究提供的證據(jù)表明，在慢性HBV感染的發(fā)病機(jī)制中，異常的IL-21反應(yīng)可能與肝損傷有關(guān)。

HBV感染引起的慢性炎癥和肝損傷是導(dǎo)致肝纖維化的主要因素[33]。肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段。宿主的免疫應(yīng)答是纖維化發(fā)生的關(guān)鍵。在HBV相關(guān)肝硬化患者體內(nèi)檢測到外周和肝細(xì)胞內(nèi)Th17細(xì)胞明顯增多，并發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞的活化有助于疾病嚴(yán)重程度的進(jìn)展[34]，增加IL-21參與肝纖維形成過程的可能性。事實(shí)上，有研究[35]在動(dòng)物模型中已經(jīng)證明IL-21可能成為一個(gè)重要的促纖維形成的因子，在體內(nèi)通過促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞的應(yīng)答來促進(jìn)肝纖維化。在HBV相關(guān)肝硬化患者中觀察到外周血IL-21+CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加和IL-21的血漿水平升高。這與在CHB患者中的發(fā)現(xiàn)一致，肝IL-21+細(xì)胞與纖維化分級(jí)和從CHB到肝硬化的臨床進(jìn)展過程均呈正相關(guān)[36]。這一過程背后的機(jī)制為IL-21能促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的激活、抑制細(xì)胞凋亡和上調(diào)膠原蛋白的產(chǎn)生，而不會(huì)影響到肝星狀細(xì)胞的增殖[37]。上述研究結(jié)果表明，IL-21可能參與肝硬化的纖維形成。因此，以中和IL-21為靶點(diǎn)可能是治療肝硬化的一種可行方法。

4 小結(jié)與展望

IL-21作為一個(gè)關(guān)鍵的輔助因子，能提高抗病毒CD8+T淋巴細(xì)胞應(yīng)答的有用特性，這是控制病毒所需要的?？共《局委熀蟾咚降难錓L-21與HBV特異性抗體的反應(yīng)有關(guān)。因此，CD4+T淋巴細(xì)胞分泌的IL-21作為引發(fā)特異性CD8+T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞應(yīng)答的有效介質(zhì)，對病毒清除和疾病轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要，表明在HBV感染中IL-21水平升高是有益的。然而，IL-21的高表達(dá)可能也會(huì)加重HBV相關(guān)的肝硬化和肝損傷的嚴(yán)重程度。IL-21在HBV感染的不同階段發(fā)揮不同的作用。

雖然仍有許多未解決的問題。例如，IL-21如何與免疫系統(tǒng)的其他組成部分相互作用？接受IFNα治療的患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相對較高，那么Tfh/IL-21/B淋巴細(xì)胞軸是否在這一過程中起重要作用？此外，在HBV相關(guān)肝硬化中IL-21過度表達(dá)，這其中的機(jī)制是什么？未來的工作需要闡明在HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)展中，IL-21是否能起到抑制或刺激的作用，這將為治療干預(yù)措施的發(fā)展提供新的依據(jù)。

雖然在HBV感染期間IL-21的確切作用尚需深入探討，但最近動(dòng)物模型和臨床研究發(fā)現(xiàn)以IL-21為基礎(chǔ)的免疫療法在慢性HBV感染治療中的應(yīng)用頗有前景。然而，IL-21的作用可能是一把雙刃劍。在這種情況下，在體內(nèi)以IL-21為靶點(diǎn)優(yōu)化治療效果將會(huì)是這一領(lǐng)域未來的挑戰(zhàn)。

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Theroleofinterleukin-21inhepatitisBvirusinfection

LIYuan,HUANGGuye.

(DepartmentofHepatology,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530023,China)

Interleukin-21 (IL-21) is a cytokine produced by activated CD4+T cells and can affect the function of various lymphocytes. It should be noted that IL-21-mediated cellular and humoral immune responses play an important role in determining the outcome of viral infection. This article introduces the research advances in the important role of IL-21 in hepatitis B virus (HBV) infection. IL-21 secreted by virus-specific CD4+T cells plays key roles in sustaining CD8+T lymphocyte response and promoting B-lymphocyte response, which is vital for effective viral control. However, as an inflammatory mediator, IL-21 is also involved in the development of hepatitis B-related liver cirrhosis and aggravation of liver injury. Therefore, IL-21 is considered as an immunoregulatory cytokine in HBV infection. Immunotherapeutic strategies aim at optimizing the beneficial effects of IL-21 in HBV infection, which may be a serious challenge in the future.

hepatitis B virus; lymphocyte activation; interleukin-21; review

R512.62

A

1001-5256(2017)12-2421-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.038

2017-06-26；修回日期：2017-07-12。 基金項(xiàng)目：廣西高校中青年教師基礎(chǔ)能力提升項(xiàng)目(2017KY0309) 作者簡介：李媛(1984-)，女，主治醫(yī)師，博士，主要從事病毒性肝炎的基礎(chǔ)與臨床研究。 通信作者：黃古葉，電子信箱：huangguye@163.com。

引證本文：LI Y, HUANG GY. The role of interleukin-21 in hepatitis B virus infection[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2421-2424. (in Chinese)

李媛， 黃古葉. IL-21在HBV感染中的作用[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2421-2424.

(本文編輯：王 瑩)