N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基拮抗劑與神經(jīng)病理性痛治療

劉 超，普俊杰，魏輝明

（解放軍昆明總醫(yī)院麻醉科，云南 昆明 650032）

N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基拮抗劑與神經(jīng)病理性痛治療

劉 超，普俊杰，魏輝明*

（解放軍昆明總醫(yī)院麻醉科，云南 昆明 650032）

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體在神經(jīng)病理性痛發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。其拮抗劑雖有鎮(zhèn)痛作用，但因副作用而限制了臨床應(yīng)用。資料表明該受體NR2B亞基高選擇性拮抗劑治療窗相對(duì)較寬，毒副作用小，是一類較有前途的神經(jīng)病理性痛鎮(zhèn)痛藥物。

神經(jīng)病理性痛；N-甲基-D-天冬氨酸受體；NR2B亞基；拮抗劑

神經(jīng)病理性痛（Neuropathic pain）機(jī)制不清，藥物治療困難，療效差，70～80%患者得不到充分有效的治療。近年來(lái)，隨著研究的深入，逐漸認(rèn)識(shí)到N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體在疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，尤其是該受體NR2B亞基，NR2B拮抗劑可明顯緩解機(jī)體疼痛表現(xiàn)。本文就這方面作一綜述。

1 治療神經(jīng)病理性痛常用藥物臨床評(píng)價(jià)[1-2]

抗抑郁、抗驚厥、阿片類及局麻藥是臨床常用的治療神經(jīng)病理性痛藥物。

應(yīng)用較廣的是以阿米替林、安非他酮及去甲替林為代表的抗抑郁類藥物，通過(guò)抑制5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取及阻滯Na＋通道等作用機(jī)制，可下調(diào)疼痛相關(guān)神經(jīng)通路興奮性，對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等有效。但副作用明顯，包括口干、便秘、尿潴留、視力模糊、認(rèn)知障礙、鎮(zhèn)靜和性無(wú)能等。

卡馬西平（唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療神經(jīng)病理性痛的抗驚厥藥）、加巴噴丁、苯妥英鈉等抗驚厥藥和美西律等抗心律失常藥對(duì)三叉神經(jīng)、糖尿病性神經(jīng)痛與偏頭痛等有一定效果，機(jī)制與增強(qiáng)GABAA受體藕聯(lián)Cl-通道和阻滯Na＋通道，而降低受損神經(jīng)異常放電頻率及減少中樞興奮性遞質(zhì)釋放有關(guān)。副作用較嚴(yán)重，主要有眩暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、粒細(xì)胞減少減少，甚至再生障礙性貧血。

總之，當(dāng)前用于臨床治療神經(jīng)性疼痛的幾類藥物療效均有限，只能減輕半數(shù)患者的50%左右的痛感，而且副作用大，一般不為患者接受。首要原因是機(jī)制不清，推測(cè)疼痛患者的神經(jīng)基礎(chǔ)存在個(gè)體異質(zhì)性，患者疼痛的誘因、部位、性質(zhì)、累及神經(jīng)種類及數(shù)目等不同，涉及機(jī)制不同，如糖尿病性神經(jīng)痛患者可能有共同一種或多種機(jī)制起作用，且主次關(guān)系各不相同。此外，缺乏能模擬多數(shù)臨床特征的理想動(dòng)物模型，以及該疾病多為退行性病變，也是療效不佳原因之一。

2 神經(jīng)病理性痛機(jī)制

神經(jīng)病理性痛機(jī)制復(fù)雜，距徹底明了尚需時(shí)日，但普遍接受該疾病與周圍神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常改變有關(guān)。周圍神經(jīng)系統(tǒng)異常主要有異位沖動(dòng)形成、神經(jīng)元間接觸性傳導(dǎo)及離子通道表達(dá)異常等；中樞神經(jīng)異常主要包括中樞敏化及脊髓重建等。其中以異位沖動(dòng)的形成和中樞敏化最為關(guān)鍵。

生理狀態(tài)下，位于脊髓背角的次級(jí)傳入神經(jīng)元靜息電位距發(fā)放動(dòng)作電位所需的閾電位有不小差距，缺乏刺激時(shí)，幾乎不可能引出動(dòng)作電位、自主放電。但在神經(jīng)受損（如神經(jīng)瘤）情況下，神經(jīng)元膜電位可發(fā)生振蕩現(xiàn)象，使其與閾電位間差距縮小，而導(dǎo)致原本不致痛的正常刺激，如撫摸等，也可引發(fā)動(dòng)作電位，形成異位沖動(dòng)、上傳。神經(jīng)元的這種振蕩現(xiàn)象尚可擴(kuò)布到與之相鄰的其它神經(jīng)元，導(dǎo)致接觸性傳導(dǎo)。神經(jīng)細(xì)胞興奮性的改變與電壓門(mén)控Na＋通道密切相關(guān)。該通道依據(jù)對(duì)河豚毒素（TTX）是否敏感分為敏感型和抵抗型兩類。神經(jīng)受損時(shí)兩類通道表達(dá)明顯上調(diào)，內(nèi)向電流增大，但在幅度上，敏感型通道多于抵抗型。Na＋通道表達(dá)異常的機(jī)制尚不明了，可能與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子有關(guān)。局麻藥利多卡因的治療作用與該通道有關(guān)。但特異性Na＋通道拮抗劑無(wú)任何臨床價(jià)值，因其副作用系致命性的。此外，電壓門(mén)控N型Ca2＋通道表達(dá)也有類似變化。抗驚厥藥加巴噴丁通過(guò)與Ca2＋通道α2δ亞基上位點(diǎn)結(jié)合，而減小內(nèi)向離子流，減低細(xì)胞興奮性，緩解神經(jīng)性疼痛的行為表現(xiàn)。

中樞敏化的本質(zhì)系疼痛通路相關(guān)神經(jīng)元與突觸發(fā)生可塑性變化，閾值降低，興奮性增高，其生物學(xué)意義在于保護(hù)機(jī)體免受繼續(xù)損害。資料表明，各類神經(jīng)調(diào)質(zhì)與受體在神經(jīng)病理性痛中樞敏化過(guò)程中具有重要作用。機(jī)體受到傷害性刺激時(shí)，次級(jí)傳入神經(jīng)末稍釋放的谷氨酸（痛覺(jué)傳導(dǎo)的主要遞質(zhì)）、門(mén)冬氨酸、神經(jīng)激肽、P物質(zhì)、GABA及甘氨酸等較對(duì)照組高（70～100）%，這些遞質(zhì)與突觸后膜相應(yīng)受體結(jié)合后，受體活化、通道開(kāi)放，[Ca2+]i上升，啟動(dòng)胞內(nèi)下游事件，鈣調(diào)蛋白磷酸化，腺苷酸環(huán)化酶活化，cAMP增加，轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化，即刻早期基因表達(dá)，反饋性地上調(diào)疼痛相關(guān)受體通道表達(dá)，痛感加劇并長(zhǎng)時(shí)維持。在與中樞敏化相關(guān)受體通道中，NMDA受體作用尤為顯著，外周及中樞神經(jīng)元表達(dá)明顯增多，功能上調(diào)，此變化與痛覺(jué)敏化和病程慢性化密切相關(guān)。GABA、嘌呤及甘氨酸等抑制性通路活性降低，對(duì)敏化的程度起調(diào)節(jié)作用。敏化部位較彌散，報(bào)道主要涉及脊髓、海馬、前扣帶回、丘腦、杏仁核和大腦皮質(zhì)等[2-3]。

神經(jīng)受損可導(dǎo)致脊髓背角突觸排列發(fā)生錯(cuò)亂（脊髓重建）。生理狀態(tài)下，傳導(dǎo)傷害性信號(hào)有髓的Aδ纖維及無(wú)髓C纖維終止于脊髓背角淺表的Ⅰ、Ⅱ?qū)?，而傳?dǎo)非傷害性信號(hào)有髓且較粗的Aβ纖維止于Ⅲ、Ⅳ層，Ⅴ層為信息會(huì)集區(qū)。外周神經(jīng)受損時(shí)，在神經(jīng)生長(zhǎng)因子作用下，Ⅲ、Ⅳ層纖維末稍以發(fā)芽形式長(zhǎng)入Ⅰ、Ⅱ板層，并與該層內(nèi)神經(jīng)元形成突觸連接，使原本僅接受高閾沖動(dòng)的二級(jí)神經(jīng)元，也可接受直接來(lái)自傷害性感受器低閾的感覺(jué)信號(hào)。突觸重排的病理意義在于二級(jí)神經(jīng)元可將非傷害性刺激信號(hào)當(dāng)成傷害性信號(hào)處理，而導(dǎo)致本不致痛的非傷害性刺激如撫摸等也可引出明顯的痛感。

3 NMDA受體及其拮抗劑

NMDA受體屬于三種離子型谷氨酸受體中的一種配體門(mén)控通道，一旦激活，對(duì)Ca2+、Na＋具有高度通透性。該受體廣泛分布于周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中以脊髓、海馬、皮層密度最高。它是由四個(gè)同源或異源亞基組成的大分子復(fù)合體，亞基有NR1、NR2A-D及NR3A-B共7種，其中NR1結(jié)構(gòu)功能保守，為受體基本單位；NR3僅見(jiàn)于發(fā)育階段，成年后不形成功能性受體；絕大多數(shù)通道由NR1和NR2組成。與受體藕聯(lián)的離子通道為電壓、配體雙控通道，在接近靜息電位水平，通道被Mg2+所阻滯，只有在去極化水平達(dá)到約-35mV移除Mg2+同時(shí)，NR1或NR2A上的結(jié)合位點(diǎn)被激動(dòng)劑占領(lǐng)情況下，才能啟開(kāi)通道。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑D-AP5能與谷氨酸競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)，此外，該受體還存在甘氨酸、苯環(huán)利定、多胺及Zn2+等多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)通道起到調(diào)節(jié)作用，其中甘氨酸位點(diǎn)實(shí)際上就是士的寧抵抗型甘氨酸（B型）受體，活化后，可通過(guò)降低NMDA受體失敏速率而加強(qiáng)通道作用，且不為甘氨酸A型受體拮抗劑士的寧所拮抗。

4 NR2B亞基及其拮抗劑

NR2B亞基由胞外N端、M1～M4跨膜結(jié)構(gòu)域及胞內(nèi)C端組成，其中M2實(shí)際為NMDA受體耦聯(lián)通道內(nèi)壁，其第589位天冬氨酸殘基決定著通道對(duì)離子的通透性。NR2B之所以引起人們關(guān)注，首先系其分布特征。與傷害性神經(jīng)信息傳遞和處理相關(guān)部位的NR2B分布密度高于其它部位，脊髓背角Ⅰ、Ⅱ板層及前腦表達(dá)豐富，后者包括皮層、海馬、紋狀體、丘腦和嗅球，該亞基幾乎不表達(dá)于小腦。這種分布特征與神經(jīng)病性痛引致的電生理變化相關(guān)腦區(qū)基本一致。采用分生手段也證實(shí)含NR2B的NMDA受體與神經(jīng)病理性痛關(guān)系密切，而敲除NR1、NR2A、NR2C與NR2D亞基基因，并無(wú)助于緩解疼痛大鼠行為表現(xiàn)。NR2B激活要求Src家族蛋白酪氨酸激酶和Ca2+/鈣調(diào)蛋白激酶II參與，C端發(fā)生磷酸化后活化，參與中樞敏化，同時(shí)發(fā)生的大量表達(dá)則與疼痛的慢性化改變有關(guān)。

艾芬地爾（Ifenprodil）為一種高親和力、非競(jìng)爭(zhēng)性、使用依賴性的NR2B亞基特異性拮抗劑，可與N端三個(gè)氨基酸殘基（Asp101、Phe176、Thr233）結(jié)合，變構(gòu)后，降低NMDA受體活化程度，抑制脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠脊髓背角等神經(jīng)元NMDA受體功能達(dá)（30～50）%。若預(yù)先給藥，則可下調(diào)坐骨神經(jīng)壓榨損傷模型大鼠脊髓神經(jīng)元含NR2B亞基NMDA受體的表達(dá)水平，并有效地預(yù)防疼痛行為表現(xiàn)。

乍一看，是一類較有前途的神經(jīng)病理性痛鎮(zhèn)痛藥物。

綜上所述，神經(jīng)病理性痛機(jī)制距徹底闡明尚任重道遠(yuǎn)，治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。NMDA受體在疾病發(fā)展過(guò)程中占有重要地位。其拮抗劑雖有治療作用，但副作用大，限制了臨床應(yīng)用。在調(diào)控NMDA受體功能達(dá)到鎮(zhèn)痛與副作用相分離的措施中，從當(dāng)前初步的實(shí)驗(yàn)及臨床報(bào)告來(lái)看，高選的NR2B亞基拮抗劑最為引人注目，有理由對(duì)其應(yīng)用前景保持謹(jǐn)慎的樂(lè)觀。鑒于這類拮抗劑潛在的不良反應(yīng)，推薦聯(lián)合用藥，如小劑量抗驚厥藥（加巴噴?。⒎蛛x麻醉藥（氯胺酮）及阿片類（嗎啡、美沙酮）等，療效優(yōu)于單獨(dú)使用。

[1] Ro LS,Chang KH.Neuropathic pain:mechanisms and treatments. Chang Gung Med J,2015,28:597-605.

[2] Wallace MS,Schulteis G.Effect of chronic oral gabapentin on capsaicin-induced pain and hyperalgesia:a double-blind, placebocontrolled,crossover study.Clin J Pain,2008,24:544-549.

本文編輯：趙小龍

The NR2B-selective antagonist of N-methyl-D-aspartate receptor and treatment of neuropathic pain

LIU Chao,PU Jun-jie,WEI Hui-ming*

(Department of Anesthesiology, Kunming General Hospital of PLA,Kunming 650032,China)

The N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors play crucial roles in neuropathic pain. In spite of its antagonists analgesia, clinical application is limited by side effects. The cumulating evidences demonstrated that NR2B-selective antagonists have a wider therapeutic window and much lower side effect profile. The NR2B-selective antagonists might be useful in the treatment of neuropathic pain in the future.

Neuralgia;N-methyl-D-aspartate receptor;Subunit NR2B；Antagonist

R441.1

A

ISSN.2095-8242.2017.24.4740.02

魏輝明