多索茶堿致意識(shí)障礙原因分析

董 健，劉 露

多索茶堿致意識(shí)障礙原因分析

董 健，劉 露

目的探討多索茶堿致意識(shí)障礙的原因及防治措施，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。方法對(duì)我院收治的多索茶堿致意識(shí)障礙3例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果本文3例均因咳嗽、氣促就診，均診斷為慢性阻塞性肺疾病，予抗感染及靜脈滴注多索茶堿200 mg、1/12 h后出現(xiàn)意識(shí)障礙。行實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，排除腦血管病變、肺性腦病，考慮意識(shí)障礙與多索茶堿有關(guān)，立即停用多索茶堿，后意識(shí)恢復(fù)正常，繼續(xù)予抗感染、霧化吸入等對(duì)癥治療，均病情好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握多索茶堿的適應(yīng)證及使用劑量，警惕用藥過(guò)程中的不良反應(yīng)并盡早確診是避免或減少誤診的關(guān)鍵。

多索茶堿；意識(shí)障礙；肺疾病，慢性阻塞性；血藥濃度

茶堿類藥物是臨床常用藥，易吸收，生物利用度高達(dá)100%，半衰期為1～2 h，有效血藥濃度為5～20 mg/L，安全范圍窄，易發(fā)生不良反應(yīng)，當(dāng)血藥濃度超過(guò)35 mg/L時(shí)，可發(fā)生譫妄、精神失常、驚厥甚至昏迷等癥狀[1]，意識(shí)障礙少見，其發(fā)生率為0.5%[2]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)急性發(fā)作期出現(xiàn)意識(shí)障礙時(shí)，多病情危重,病因較復(fù)雜，若應(yīng)用茶堿類藥物時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙,臨床易誤診、漏診甚至誤治。我院近期收治3例COPD，治療過(guò)程中均使用多索茶堿且發(fā)生意識(shí)障礙，導(dǎo)致誤診誤治，現(xiàn)對(duì)其誤診原因進(jìn)行探討，以引起臨床醫(yī)師重視。

1 病例資料

【例1】 男，76歲。因咳嗽、氣促1月余，加重5 d入院。既往有高血壓病、2型糖尿病及COPD均10年，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)8年，平時(shí)不規(guī)律口服硝苯地平緩釋片、貝那普利、單硝酸異山梨酯、格列吡嗪控釋片、阿卡波糖、阿司匹林及茶堿緩釋片。查體：體溫38.3℃，脈搏110/min，呼吸28/min，血壓130/80 mmHg。意識(shí)清楚，查體合作，對(duì)答切題，言語(yǔ)流利，定向力正常；雙肺呼吸音粗，可聞及散在干性啰音；心律不齊，頻發(fā)房性期前收縮；腹軟，上腹部輕壓痛，無(wú)反跳痛；四肢肌力、肌張力正常。查血白細(xì)胞10.3×109/L，中性粒細(xì)胞0.74，淋巴細(xì)胞0.16，血紅蛋白120 g/L；血尿素7.6 mmol/L，肌酐68 μmol/L；餐后2 h血糖11.2 mmol/L；D-二聚體0.244 μg/ml；N-端腦利鈉肽前體300 pg/ml;降鈣素原0.49 ng/ml。血?dú)夥治鍪荆簆H 7.368，氧分壓65 mmHg，二氧化碳分壓45 mmHg。心電圖示：竇性心律。胸部CT示：慢性支氣管炎伴感染,肺氣腫,肺大皰形成,主動(dòng)脈鈣化。初步診斷：①COPD急性加重期；②慢性支氣管炎伴感染；③冠心??；④2型糖尿??；⑤高血壓病。入院當(dāng)天停用茶堿緩釋片，靜脈滴注左氧氟沙星注射液250 ml/d及多索茶堿200 mg、1/12 h，因腹脹口服多潘立酮1粒、3/d。治療3 d后患者突發(fā)意識(shí)恍惚、煩躁、胡言亂語(yǔ)，考慮肺性腦病可能，復(fù)查血?dú)夥治鍪荆簆H 7.356，氧分壓64 mmHg，二氧化碳分壓47 mmHg；頭顱CT示：基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死。請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，考慮急性腦卒中，建議予活血化瘀及對(duì)癥支持治療。治療第4天，意識(shí)障礙進(jìn)一步加重，呼之不應(yīng)，再次復(fù)查血?dú)夥治鍪荆簆H 7.376，氧分壓68 mmHg，二氧化碳分壓45 mmHg。分析病情，排除肺性腦病及腦梗死可能，考慮多索茶堿所致意識(shí)障礙，且左氧氟沙星可影響茶堿類藥物在體內(nèi)的代謝,遂立即停用多索茶堿及左氧氟沙星，余治療不變，同時(shí)予保護(hù)腦組織及對(duì)癥治療，2 d后意識(shí)好轉(zhuǎn)，繼續(xù)抗感染及霧化治療，病情好轉(zhuǎn)出院，期間未再使用茶堿類藥物。

【例2】 女，72歲。因反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息10年，心悸、氣短1年，加重3 d入院。曾就診社區(qū)衛(wèi)生院，予頭孢替唑抗感染及口服氨茶堿片100 mg、3/d，癥狀未見緩解。有腦梗死病史2年，已治愈;無(wú)吸煙史。查體：體溫38.8℃，脈搏100/min，呼吸26/min，血壓130/70 mmHg。意識(shí)清，呼吸急促，口唇發(fā)紺，頸靜脈怒張；桶狀胸，雙側(cè)語(yǔ)音震顫減弱，叩診呈過(guò)清音，雙肺中下野可聞及中量干濕性啰音；心率100/min，律齊;雙下肢水腫。查血白細(xì)胞14.2×109/L，中性粒細(xì)胞0.87；D-二聚體0.874 μg/ml；超敏肌鈣蛋白0.002 ng/ml；超敏C反應(yīng)蛋白28.34 mg/dl；空腹血糖6.05 mmol/L；總膽汁酸13.5 μmol/L；血尿素8.6 mmol/L，肌酐68 μmol/L；N-端腦利鈉肽前體820 pg/ml;降鈣素原0.24 ng/ml。胸部CT示：慢性支氣管炎，雙下肺感染，肺氣腫，肺大皰形成，肺小結(jié)節(jié)。心電圖示：竇性心動(dòng)過(guò)速，肺型P波，順時(shí)針轉(zhuǎn)位。初步診斷：①慢性喘息型支氣管炎并肺部感染；②COPD；③慢性肺源性心臟病。予靜脈滴注哌拉西林他唑巴坦及多索茶堿200 mg、1/12 h治療，靜脈滴注完畢(夜間)后患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、四肢輕度抽搐，癥狀持續(xù)2 h后緩解。次日上午靜脈滴注多索茶堿時(shí)，家屬擅自將速度調(diào)至5 mg/(kg·h)，40 min后患者出現(xiàn)意識(shí)模糊、四肢抽搐。查體：脈搏120/min，血壓140/90 mmHg；雙肺可聞及少量干濕性啰音；律齊，心率120/min；雙下肢水腫。復(fù)查心電圖同前。頭顱CT檢查未見新發(fā)病灶。血?dú)夥治鍪荆簆H 7.376，氧分壓68 mmHg，二氧化碳分壓42 mmHg。請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，排除腦血管病變，考慮茶堿類藥物所致意識(shí)障礙。遂停用多索茶堿，予對(duì)癥治療，1 d后癥狀消失，意識(shí)恢復(fù)正常，繼續(xù)予保護(hù)腦組織、抗感染及對(duì)癥治療，同時(shí)口服多索茶堿200 mg、2/d，治療7 d， 未再出現(xiàn)意識(shí)障礙，病情好轉(zhuǎn)出院。

【例3】 男，70歲。間斷咳嗽、咳痰伴喘息2 d入院。2 d前受涼后出現(xiàn)間斷咳嗽、咳白色黏液痰，不易咳出，伴喘息，夜間不能平臥，活動(dòng)后加重，咳嗽劇烈時(shí)伴胸痛，無(wú)心慌、胸悶，無(wú)發(fā)熱、寒戰(zhàn)，無(wú)肢體麻木。查體：體溫36.5℃，脈搏110/min，呼吸28/min，血壓180/80 mmHg。意識(shí)清，頸軟；呼吸急促，雙肺可聞及干濕性啰音；心率110/min，律齊，未聞及血管性雜音；腹平軟，肝脾肋下未觸及，無(wú)壓痛、反跳痛；四肢肌力正常，生理反射存在，病理反射未引出，雙下肢水腫。查血白細(xì)胞11.2×109/L，血紅蛋白120 g/L，中性粒細(xì)胞0.83，淋巴細(xì)胞0.09；D-二聚體4.7 μg/ml；超敏肌鈣蛋白0.030 ng/ml；超敏C反應(yīng)蛋白18.56 mg/dl；乳酸脫氫酶214 U/L，α-羥丁酸脫氫酶180 U/L，肌酸激酶120 U/L，肌酸激酶同工酶8.47 U/L；空腹血糖9.02 mmol/L；血尿素12.6 mmol/L，肌酐348 μmol/L；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶348 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶256 U/L；N-端腦利鈉肽前體8300 pg/ml；降鈣素原0.45 ng/ml。血?dú)夥治鍪荆簆H 7.317，氧分壓49.2 mmHg，二氧化碳分壓70 mmHg，細(xì)胞外剩余堿8.87 mmHg，緩沖堿54.2 mmol/L。胸部CT示：慢性支氣管炎并感染，肺氣腫；主動(dòng)脈鈣化；胸椎側(cè)彎；肝右葉低密度影，建議必要時(shí)行增強(qiáng)CT檢查。初步診斷：①COPD急性加重期；②高血壓3級(jí)(高危)；③2型糖尿病；④慢性呼吸衰竭；⑤慢性腎功能不全。予哌拉西林他唑巴坦抗感染、氫化可的松抗炎、硝酸甘油擴(kuò)血管、強(qiáng)心、利尿及多索茶堿200 mg、1/12 h等治療，同時(shí)予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸治療。5 d后患者咳嗽、氣促明顯減輕。治療第6天凌晨突發(fā)意識(shí)不清，尿便失禁，測(cè)血壓150/80 mmHg，隨機(jī)血糖8.6 mmol/L；血?dú)夥治鍪荆簆H 7.35，氧分壓76 mmHg，二氧化碳分壓42 mmHg；頭顱CT示：額葉及基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死。請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，除外腦血管病變，考慮茶堿類藥物所致意識(shí)障礙。立即停用多索茶堿，余治療不變，2 d后意識(shí)恢復(fù)正常，治療2周后病情好轉(zhuǎn)出院，期間未再使用茶堿類藥物，亦未出現(xiàn)意識(shí)障礙。

2 討論

2.1茶堿類藥物作用特點(diǎn) 茶堿類藥物屬于黃嘌呤生物堿，具有舒張支氣管、改善膈肌功能、防治呼吸肌疲勞、改善支氣管黏液纖毛清除功能及強(qiáng)心利尿等功效，同時(shí)還有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可激活組蛋白去乙酰化酶的活性，增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，改善患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性，減少用量，逆轉(zhuǎn)其敏感性[3]。茶堿類藥物有效血藥濃度安全范圍窄，治療劑量與中毒劑量非常接近，其血藥濃度的有效范圍為5～20 μg/ml，高于20 μg/ml易發(fā)生藥物不良反應(yīng)[4]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)茶堿類藥物所致不良反應(yīng)的分類統(tǒng)計(jì)得知，神經(jīng)、精神系統(tǒng)損害最為常見[5]。由于COPD存在低氧血癥及電解質(zhì)紊亂，加之茶堿類藥物半衰期較長(zhǎng)等，易誘發(fā)中毒[6]。

2.2多索茶堿致意識(shí)障礙診斷及原因分析 有明確茶堿類藥物使用史及典型中毒癥狀者做出正確診斷不難。大劑量茶堿可引起腦血管痙攣或驚厥持續(xù)狀態(tài)，導(dǎo)致缺氧缺血性腦水腫，是發(fā)生意識(shí)障礙的主要原因[7]。本文3例均有茶堿類藥物使用史，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，診斷為多索茶堿所致意識(shí)障礙，加之治療期間未使用其他可致意識(shí)障礙的相關(guān)藥物，且停藥后癥狀較快好轉(zhuǎn)，故診斷明確。

本組多索茶堿使用劑量均嚴(yán)格按照說(shuō)明書規(guī)定。例1患COPD 10年，曾多次口服氨茶堿，治療期間未出現(xiàn)神經(jīng)、精神系統(tǒng)癥狀，本次入院予左氧氟沙星聯(lián)合多索茶堿治療出現(xiàn)神經(jīng)、精神系統(tǒng)癥狀，考慮左氧氟沙星通過(guò)抑制CYP1A2代謝酶，影響茶堿在體內(nèi)的代謝，使其血藥濃度升高，誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性可能性較大，且茶堿本身也可導(dǎo)致震顫、激動(dòng)、癲癇樣發(fā)作等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，加之氟喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中疏水性氟原子易透過(guò)血腦屏障，抑制腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)與受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)興奮性增加，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，與茶堿聯(lián)用還可降低癲癇閾值[8-10]，同時(shí)不合理用藥現(xiàn)象加重了老年患者精神紊亂的嚴(yán)重程度。

例2頭顱CT檢查排除腦血管病變，故考慮意識(shí)障礙與靜脈滴注多索茶堿速度過(guò)快，短時(shí)間內(nèi)血藥濃度升高，引起腺苷受體拮抗作用，導(dǎo)致中樞系統(tǒng)興奮性升高有關(guān)。因茶堿類藥物安全范圍窄，不良反應(yīng)可發(fā)生于用藥后的各個(gè)時(shí)間段，其中靜脈滴注所致不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥后1～30 min，占不良反應(yīng)的43.94%[11]，且個(gè)體差異較大，劑量過(guò)大或給藥速度過(guò)快易引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至死亡。

例3合并腎功能不全及呼吸衰竭，心排血量及有效血容量減少，抗利尿激素分泌增加，導(dǎo)致水鈉潴留，加上肝腎功能不全，致藥物清除率降低，藥物在體內(nèi)蓄積，使血藥濃度升高，誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀[12]，患者通過(guò)前期治療，呼吸衰竭及肺部感染得到有效控制，加之血?dú)夥治鲆嗖恢С趾粑ソ呒又兀涡阅X病證據(jù)不足，神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診除外腦血管病變，故考慮茶堿類藥物所致意識(shí)障礙。

2.3誤診原因分析 分析本組誤診原因如下：①專科醫(yī)生診斷思路狹窄，知識(shí)面局限，對(duì)藥物不良反應(yīng)缺乏足夠認(rèn)識(shí)。有研究顯示，COPD患者神經(jīng)、精神癥狀多見于肺性腦病，占48.9%[13]。例1有COPD病史，患者出現(xiàn)意識(shí)障礙首先考慮肺性腦病，加上?？漆t(yī)生對(duì)左氧氟沙星聯(lián)用多索茶堿的相互作用認(rèn)識(shí)不足致誤診。②病史詢問不詳，忽略了具有診斷價(jià)值的癥狀和體征。例2曾出現(xiàn)手腳抽搐，提示神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮，但未引起臨床醫(yī)生重視，當(dāng)患者家屬擅自調(diào)整靜脈滴注速度，使血藥濃度短時(shí)間內(nèi)急劇上升，興奮中樞神經(jīng)，合并原有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患致意識(shí)障礙。③對(duì)高齡且合并多種基礎(chǔ)疾病的患者未及時(shí)全面分析病情，缺乏特異性臨床表現(xiàn)。例3合并多器官功能衰竭，加之藥物安全范圍窄，多因素共同作用導(dǎo)致血藥濃度升高，誘發(fā)意識(shí)障礙。

2.4防范措施 ①嚴(yán)格掌握藥物適應(yīng)證，根據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇茶堿的劑型和劑量，監(jiān)測(cè)血藥濃度，進(jìn)行個(gè)體化用藥指導(dǎo)。肝功能損害可降低茶堿清除率，而年齡及性別可影響藥物清除率，故用藥前要考慮各方面情況，酌情調(diào)整劑量。②注意給藥途徑及速度，優(yōu)先選擇口服藥物，若靜脈滴注，要嚴(yán)格控制輸液速度?？诜鑹A吸收迅速，1～3 h血漿濃度達(dá)高峰，靜脈滴注15～30 min即達(dá)峰值，故初次給藥1～40 min要嚴(yán)密觀察心律及意識(shí)變化。③臨床茶堿類藥物用量需個(gè)體化，考慮是否存在心腦血管疾病及既往是否使用過(guò)該藥，對(duì)老年及患有心腦血管疾病的患者酌情減量，注意是否出現(xiàn)藥物疊加作用。臨床常采用氟喹諾酮類配伍茶堿類藥物治療COPD，一旦發(fā)生不良反應(yīng)立即停藥并處理，必要時(shí)進(jìn)行呼吸支持，以免造成嚴(yán)重后果。④在使用茶堿類藥物過(guò)程中，一旦出現(xiàn)煩躁不安、心動(dòng)過(guò)速及(或)驚厥等癥狀，要考慮茶堿中毒可能，分析昏迷時(shí)及昏迷前伴隨癥狀，依據(jù)血?dú)夥治?、電解質(zhì)等實(shí)驗(yàn)室檢查及頭顱CT、MRI、既往史及用藥史綜合分析，避免誤診、漏診及誤治，降低病死率，同時(shí)快速解除腦血管痙攣、改善腦組織供血供氧、促進(jìn)腦細(xì)胞功能恢復(fù)是治療的關(guān)鍵。

[1] 北京協(xié)和醫(yī)院.呼吸內(nèi)科診療常規(guī)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2012:84-85.

[2] 趙斌,解學(xué)超,王振華,等.茶堿類平喘藥不良反應(yīng)文獻(xiàn)的回顧性分析[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2014,31(5):638-642.

[3] 徐林松.多索茶堿治療支氣管哮喘的肺功能和臨床療效分析[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2016,10(24):70-72.

[4] 壽志南,陳敏,盧紅燕,等.茶堿緩釋膠囊對(duì)輕中度阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的影響[J].臨床肺科雜志,2016,21(10):1788-1790.

[5] 郭秀秀.99例平喘類藥物不良反應(yīng)報(bào)告評(píng)價(jià)分析[J].黑龍江醫(yī)藥,2014,27(6):1379-1381.

[6] 蘇順庭,孟新科,吳華雄,等.老年慢性阻塞性肺疾病氨茶堿中毒75例分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2004,7(6):383,386.

[7] 俞森洋,蔡柏薔.呼吸內(nèi)科主治醫(yī)生660問[M].北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2009:400-401.

[8] Medford A R. Fluoroquinolones and theophylline can also lower the seizure threshold[J].BMJ, 2012,345:5304.

[9] 徐倩.乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液致癲癇1例[J].抗感染藥學(xué),2013,10(2):150-151.

[10] 邵建屏,朱華,于祥,等.氨茶堿注射液致癲癎樣大發(fā)作一例[J].實(shí)用藥物與臨床,2009,12(5):343.

[11] Khan A, Adil M S, Nematullah K,etal. Causality assessment of adverse drug reaction in Pulmonology Department of a Tertiary Care Hospital[J].J Basic Clin Pharm, 2015,6(3):84-88.

[12] Navid A, Ng D M, Wong S E,etal. Application of a Physiologically Based Pharmacokinetic Model to Study Theophylline Metabolism and Its Interactions With Ciprofloxacin and Caffeine[J].CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2016,5(2):74-81.

[13] 劉均.慢性阻塞性肺疾病合并意識(shí)障礙100例分析[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2007,7(19):4606-4607.

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1002-3429(2017)09-0045-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.018

2017-04-12 修回時(shí)間：2017-05-16)

430100 武漢，華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院江北分院呼吸內(nèi)科

劉露，電話：13163398131；E-mail：liulu20150918@126.com