重癥肌無力患者胸腺切除術(shù)圍手術(shù)期重癥肌無力危象的危險因素分析

李云飛，李永坤，汪銀洲，程瓊，鄭崢，劉君鵬

·論著·

重癥肌無力患者胸腺切除術(shù)圍手術(shù)期重癥肌無力危象的危險因素分析

李云飛，李永坤，汪銀洲，程瓊，鄭崢，劉君鵬

目的 探討重癥肌無力(MG)患者胸腺切除術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)肌無力危象的危險因素。方法 收集63例MG患者的臨床資料，按照圍手術(shù)期是否發(fā)生肌無力危象，分為發(fā)生危象組和未發(fā)生危象組，分析肌無力危象的危險因素。結(jié)果 本組發(fā)生肌無力危象12例(19.0%)(發(fā)生危象組)，未發(fā)生肌無力危象51例(81.0%)(未發(fā)生危象組)。與發(fā)生危象組比較，未發(fā)生危象組Osserman分型、術(shù)式、手術(shù)時間、術(shù)中出血量及病理類型差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05～0.01)。多變量Logistic回歸分析顯示，Osserman分型(Ⅱb+Ⅲ型)、手術(shù)時間(>3 h)、術(shù)中出血量(>100 ml)以及病理類型(侵襲性胸腺瘤)是肌無力危象的獨立危險因素(OR=55.257，95%CI：7.953～383.909，P=0.000；OR=105.243，95%CI：8.570～1292.357，P=0.000；OR=14.008，95%CI：2.597～75.559，P=0.002；OR=18.552，95%CI：4.368～78.789，P=0.000)。結(jié)論 Osserman分型Ⅱb+Ⅲ型、手術(shù)時間>3 h、術(shù)中出血量>100 ml以及侵襲性胸腺瘤是胸腺切除術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)肌無力危象的獨立危險因素。充分的術(shù)前評估準備、減少術(shù)中出血及縮短手術(shù)時間有助減少肌無力危象發(fā)生。

重癥肌無力；胸腺切除；肌無力危象

重癥肌無力(MG)是神經(jīng)肌肉接頭部位因乙酰膽堿受體(AChR)減少而出現(xiàn)傳遞障礙，影響局部或全身橫紋肌的自身免疫性疾病，具有高復發(fā)率、高致殘率等特點。目前，大量研究[1-4]證明，胸腺切除術(shù)治療MG的療效顯著，其結(jié)合藥物治療已成為治療MG最有效的方法。然而，部分患者圍手術(shù)期發(fā)生肌無力危象，其發(fā)生率高達33%[2]，極大程度上影響了胸腺切除術(shù)的效果。本文研究福建醫(yī)科大學省立臨床學院近7年來胸腺切除術(shù)的MG患者的臨床及隨訪資料，分析圍手術(shù)期肌無力危象的并發(fā)癥，并初步探討其相關(guān)危險因素，以便提前進行干預。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2008年1月～2015年11月在我院施行胸腺切除術(shù)的MG患者63例，均具有典型臨床癥狀，經(jīng)EMG和新斯的明試驗陽性確診，CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)胸腺異常并進行手術(shù)治療。其中男25例(61.1%)，女38例(38.9%)；年齡10～76歲，中位數(shù)37歲；病程1個月～10年，中位數(shù)6個月。排除合并惡性腫瘤、其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或骨折臥床等內(nèi)科疾病的患者。按改良Osserman方法對患者進行分型，Osserman Ⅰ型29例(46.0%)、Ⅱa型22例(34.9%)、Ⅱb型12例(19.1%)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者術(shù)前口服溴比斯的明60～240 mg/d，強的松0～40 mg。手術(shù)選在癥狀最輕、服藥量最少時進行。手術(shù)方式包括開胸術(shù)及微創(chuàng)手術(shù)方式，前者包括傳統(tǒng)縱劈胸骨切口和Otto提出的第2肋間橫斷胸骨小切口下行單純胸腺切除或胸腺擴大切除，具體手術(shù)方法可參考經(jīng)典文獻報道[5]。切除范圍分為單純胸腺切除及胸腺擴大切除，后者手術(shù)均行胸腺組織切除及縱隔脂肪組織清掃，發(fā)現(xiàn)侵犯胸膜心包者將胸膜及心包部分切除，甚至行部分肺葉切除術(shù)。術(shù)后對病灶組織進行病理檢查，分為非胸腺瘤、非侵襲性瘤、侵襲性瘤；同時進行Masaoka分期[1]：Ⅰ期：包膜完整，鏡下無包膜侵犯；Ⅱ期：肉眼侵犯縱隔胸膜或鏡下侵犯心包；Ⅲ期：肉眼累積心包、肺；Ⅳa期：腫瘤廣泛侵犯胸膜和(或)心包；Ⅳb期：腫瘤擴散到遠處器官。Ⅱ～Ⅳ期患者術(shù)后1個半月進行放療。根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生肌無力危象分為發(fā)生危象組及未發(fā)生危象組。肌無力危象定義為：患者肌無力癥狀突然加重，出現(xiàn)呼吸肌、吞咽肌無力或麻痹。臨床表現(xiàn)為吞咽、咳嗽不能，呼吸窘迫、困難乃至停止的嚴重狀況；血氣分析為低氧血癥或CO2潴留。

1.2.2 一般資料收集 于患者入院后收集其一般臨床資料，包括性別、年齡、病程、激素使用時間及Osserman分型。

1.2.3 統(tǒng)計學方法 所有統(tǒng)計分析均采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件處理。計數(shù)資料行t檢驗，定性資料用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。將所有單變量分析中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)情況及分組 采用開胸術(shù)式20例，其中包括正中切口加胸骨部分橫斷1例，侵犯胸膜、心包行胸膜及部分心包切除術(shù)2例，因巨大胸腺瘤浸潤行左上肺葉切除術(shù)1例；采用電視胸腔鏡下胸腺切除術(shù)43例。手術(shù)時間為(2.09±0.53)h，術(shù)中平均出血量為(104.21±68.11)ml。術(shù)后病理顯示，非侵襲性胸腺瘤19例(30.2%)，侵襲性胸腺瘤3例(4.8%)，胸腺濾泡增生35例(55.6%)；胸腺萎縮4例(11.1%)，胸腺囊腫2例(5.6%)。22例(34.9%)胸腺瘤患者分為MasaokaⅠ期5例(7.9%)，Ⅱ期14例(22.2%)，Ⅲ期3例(4.8%)。術(shù)后發(fā)生肌無力危象12例(19.0%)(發(fā)生危象組)，經(jīng)呼吸機輔助呼吸2～4 d后好轉(zhuǎn)，其中1例患者術(shù)后氣管切開，呼吸機輔助呼吸2周，最后成功脫機；51例未發(fā)生肌無力危象的患者(未發(fā)生危象組)癥狀逐漸好轉(zhuǎn)出院。

2.2 發(fā)生危象組及未發(fā)生危象組臨床資料的比較 見表1。與發(fā)生危象組比較，未發(fā)生危象組Osserman分型、術(shù)式、手術(shù)時間、術(shù)中出血量及病理類型差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05～0.01)。

表1 發(fā)生危象組及未發(fā)生危象組臨床資料的比較(例,%)項目未發(fā)生危象組(n=51)發(fā)生危象組(n=12)χ2值P值性別0.0001.000 男20(39.2)5(41.7) 女31(60.8)7(58.3)年齡0.1270.721 ≤40歲31(60.8)6(50.0) >40歲20(39.2)6(50.0)病程0.0460.831 ≤1年34(66.7)9(75.0) >1年17(33.3)3(25.0)激素使用時間1.2990.254 ≤1個月18(35.3)7(58.3) >1個月33(64.7)5(41.7)Osserman分型6.8970.009 Ⅰ+Ⅱa45(88.2)6(50.0) Ⅱb+Ⅲ6(11.7)6(50.0)術(shù)式5.4670.019 開胸13(25.5)9(75.0) 微創(chuàng)38(74.5)3(25.0)手術(shù)范圍0.0010.982 單純7(13.7)1(8.3) 擴大44(86.3)11(91.7)手術(shù)時間4.5590.033 ≤3h50(98.0)10(83.3) >3h1(2.0)2(16.7)術(shù)中出血4.0560.044 ≤100ml39(76.5)5(41.7) >100ml12(23.5)7(58.3)病理類型11.7820.001 非胸腺瘤38(74.5)3(25.0) 非侵襲性瘤12(23.5)7(58.3) 侵襲性瘤1(2.0)2(16.7)

2.3 肌無力危象的相關(guān)危險因素 見表2。將Osserman分型、術(shù)式、手術(shù)時間、術(shù)中出血量及病理類型納入多變量Logistic回歸分析顯示，Osserman分型(Ⅱb+Ⅲ型)、手術(shù)時間(>3 h)、術(shù)中出血量(>100 ml)及病理類型(侵襲性胸腺瘤)是肌無力危象的獨立危險因素。

表2 Logistic回歸多因素分析項目B值SEOR值95%CIP值Osserman分型(Ⅱb+Ⅲ型)4.0120.98955.2577.953～383.9090.000術(shù)式(微創(chuàng))-0.7900.8810.4540.081～2.5520.370手術(shù)時間(>3h)4.6561.280105.2438.570～1292.3570.000術(shù)中出血量(>100ml)2.6400.86014.0082.597～75.5590.002病理類型(侵襲性胸腺瘤)2.2910.73818.5524.368～78.7890.000

3 討 論

胸腺切除術(shù)已成為治療MG的首選方法，其療效優(yōu)于藥物治療。從長期療效來看，手術(shù)還有減低危象發(fā)生率的作用[3]。研究[4]報道，MG胸腺切除有效率達84.4%。然而，此病的自然病程差異較大，部分患者術(shù)后無效、惡化，甚至死亡，增加患者痛苦的就醫(yī)經(jīng)歷及經(jīng)濟負擔。臨床上危象發(fā)生原因復雜，術(shù)前很難準確判斷。胸腺切除術(shù)后肌無力危象文獻發(fā)生率達5%～33%[2,6]。常見影響因素有肺部感染、年齡、術(shù)前危象史和Osserman分型、是否規(guī)范使用藥物(激素及抗膽堿酯酶藥物的用法及用量)、術(shù)前抗AChR-Ab滴度等[5-17]。本研究通過收集63例MG患者的臨床資料，分析本院胸腺切除術(shù)后發(fā)生肌無力危象的相關(guān)影響因素，指導后續(xù)預防。

目前隨著神經(jīng)免疫的進展，將MG患者根據(jù)血清抗體類型不同，分為AChR-Ab陽性MG，骨骼肌特異性酪氨酸激酶抗體(MuSK-Ab)陽性MG和AChR-Ab/MuSK-Ab雙陰性MG。MuSK-Ab陽性多見于病情危重的老年患者及惡性度較高的胸腺瘤患者，具體機制尚不明確，AChR-Ab陽性者多見B1及B2型胸腺瘤，術(shù)后療效更佳[18]。其中AChR-Ab滴度隨激素治療而變化，術(shù)前滴度越高，越容易發(fā)生危象[19]。因我院尚未開展該項監(jiān)測，故予剔除。有研究[7]顯示，年齡<60歲、病程<2年為術(shù)后臨床癥狀好轉(zhuǎn)的保護因素。可能與病程越長，神經(jīng)肌肉接頭損壞越嚴重有關(guān)。但本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡、性別及病程與術(shù)后肌無力癥狀的緩解或加重無相關(guān)性(均P>0.05)。

手術(shù)時機一般選擇在患者癥狀最輕，服藥量最少時進行。術(shù)前推薦強的松0～40 mg。最好口服激素1個月以上，可能機制為激素可以抑制手術(shù)刺激產(chǎn)生過多的炎性介質(zhì)，并抑制級聯(lián)反應和趨化作用。但本研究尚不支持這一結(jié)論。分析患者的基線資料，可能與入組患者Ⅰ型為主，治療上非必須使用激素。

Osserman分型可以反映病情的嚴重程度。其對術(shù)后危象發(fā)生的預測作用得到了廣泛認可[8-9]。甚至有文獻[10]指出，應根據(jù)Osserman分型指導圍手術(shù)期抗膽堿酯酶藥物及激素的用法用量。我們的經(jīng)驗也是術(shù)前分型評估非常重要，對外科首診發(fā)現(xiàn)的MG患者務必聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)科會診進行詳細的分型評估。尤其需要詳細評估術(shù)前危象史、吞咽肌受累情況及時間。曾有危象史或延髓肌受累但術(shù)前情況良好的患者很容易被忽視，甚至分型錯誤。對此類患者，一旦受到手術(shù)打擊，發(fā)生肌無力危象幾率極大增加。對此類患者，建議術(shù)前繼續(xù)內(nèi)科治療，待病情得到最大程度控制時再手術(shù)治療。本研究顯示，發(fā)生危象組與未發(fā)生危象組Osserman分型差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，Osserman分型(Ⅱb+Ⅲ型)為術(shù)后發(fā)生肌無力危象的獨立危險因素(OR=55.257，95%CI：7.953～383.909，P=0.000)。

研究[11-13]認為與傳統(tǒng)開胸手術(shù)相比，電視胸腔鏡術(shù)中出血量少，維持了胸廓的完整性、穩(wěn)定性和順應性， 對術(shù)后肺功能影響小，減低了MG術(shù)后發(fā)生危象的風險。本研究顯示術(shù)式在單因素組間比較時有顯著性差異，但多因素回歸分析時顯示并非獨立危險因素。這可能與胸腔鏡操作對手術(shù)醫(yī)生要求較高，尤其在處理血管時相對費時，胸腔鏡手術(shù)較開胸術(shù)時間相對延長，因而在多因素分析中被剔除。

本研究結(jié)果顯示，與發(fā)生危象組比較，未發(fā)生危象組手術(shù)時間、術(shù)中出血量差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，手術(shù)時間(>3 h)、術(shù)中出血量(>100 ml)是肌無力危象的獨立危險因素(OR=105.243，95%CI：8.570～1292.357，P=0.000；OR=14.008，95%CI：2.597～75.559，P=0.002)，這與范文君等[7]的研究結(jié)果一致。這可能與手術(shù)本身對MG患者是一個創(chuàng)傷，創(chuàng)傷越大，誘發(fā)危象的可能性就越高有關(guān)。臨床研究[14]觀察到MG患者術(shù)后癥狀的改善和緩解往往需數(shù)月甚至數(shù)年，主要原因可能是進入血液循環(huán)和移居至周圍淋巴器官的特異性免疫細胞的持續(xù)作用，這與臨床觀察到有效率術(shù)后逐年上升的趨勢是一致的。手術(shù)時間延長，出血量多，術(shù)中激活的致敏T細胞定居于脾、淋巴結(jié)等二級淋巴器官越多，術(shù)后自體免疫反應可能加重甚至誘發(fā)危象發(fā)生。

合并胸腺瘤與術(shù)后危象的關(guān)系，目前仍存在較大的爭議[7,15-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，病理類型(侵襲性胸腺瘤)是肌無力危象的獨立危險因素(OR=18.552，95%CI：4.368～78.789，P=0.000)。可能因為侵襲性胸腺瘤范圍普遍較大，術(shù)中難以切除干凈，腫瘤發(fā)生微轉(zhuǎn)移的可能性高，尤其是B型胸腺瘤。綜上所述，減少術(shù)中出血、縮短手術(shù)時間有助于減少圍手術(shù)期危象的發(fā)生，術(shù)前分型及不同病理類型是危象發(fā)生的影響因素。對Ⅱb+Ⅲ型患者，尤其懷疑合并惡性胸腺瘤患者需更積極的術(shù)前評估和手術(shù)準備，必要時行血清學檢驗。因本院尚未開展相關(guān)抗體檢測，是否可以從抗體結(jié)果進行預測有待進一步研究證實。

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Analysis of risk factors of myasthenia gravis crisis in myasthenia gravis patients during perioperative period for thymectomy

LIYun-fei,LIYong-kun,WANGYin-zhou,etal.

DepartmentofNeurology,ProvincialClinicalDepartmentofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350001,China

Objective To investigate the risk factors of myasthenia gravis crisis in myasthenia gravis (MG) patients during perioperative period for thymectomy. Methods The clinical data of 63 MG patients were collected. In according with whether suffering myasthenia crisis during perioperative period for thymectomy or not, patients were divided into crisis group and non-crisis group. The risk factors of MG crisis were analyzed. Results Twelve patients had myasthenia crisis (19.0%) (crisis group), and 51 cases (81%) didn’t have myasthenia crisis (non-crisis group). Compared with crisis group, Osserman classification, incision approach, operation time, volume of blood lost and thymus pathology in non-crisis group had statistical significance (P<0.05-0.01). Logistic regression multivariate analysis showed Osserman classification (Ⅱb+Ⅲ type), operation time (>3 h), volume of blood lost (>100 ml) and thymus pathology (invasive thymoma) were independent risk factors for myasthenic crisis (OR=55.257, 95%CI: 7.953-383.909,P=0.000;OR=105.243, 95%CI: 8.570-1292.357,P=0.000;OR=14.008, 95%CI: 2.597-75.559,P=0.002;OR=18.552, 95%CI: 4.368-78.789,P=0.000). ConclusionsOsserman classification (Ⅱb+Ⅲ type), operation time (>3 h), volume of blood lost (>100 ml) and thymus pathology (invasive thymoma) are independent risk factors for myasthenic crisis in MG patients during perioperative period for thymectomy. Adequate preoperative preparation, to minimize blood loss and shorten the operation time will help to reduce the incidence of myasthenic crisis.

myasthenia gravis；thymectomy；myasthenia gravis crisis

福建省科技廳引導性項目(2016Y0016)

350001福州，福建醫(yī)科大學省立臨床醫(yī)學院神經(jīng)內(nèi)科

李永坤

R746.1

A

1004-1648(2017)01-0016-04

2016-05-12

2016-06-14)