常春藤皂苷元衍生物的合成

洪開文 董登祥

【摘要】目的：對(duì)常春藤皂苷元的3-OH、23-CH2OH及28-COOH進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以改善其溶解性。方法：通過(guò)對(duì)其結(jié)構(gòu)中羧基進(jìn)行酯化、羥基進(jìn)行乙?；⒚鸦?、苯甲?；?。結(jié)果：共合成了8個(gè)常春藤皂苷元衍生物，其中6個(gè)衍生物未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，并都通過(guò)MS、IR、1H-NMR、13C-NMR等確認(rèn)結(jié)構(gòu)。結(jié)論：對(duì)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾進(jìn)行了探索，獲得了天然產(chǎn)物常春藤皂苷元的一系列結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物。為下一步細(xì)胞活性篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)，也為中藥新藥的研發(fā)提供了一條途徑。

【關(guān)鍵詞】常春藤皂苷元；結(jié)構(gòu)修飾；合成；天然產(chǎn)物

【中圖分類號(hào)】R2843【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2017）02-0022-05

The Derivatives of Hederagenin of Synthesis

HONG Kaiwen1DONG Dengxiang2*

1.Applied Medical Department，Vocational and Technical College of Anshun，Anshun 561000，China；

2.College of Pharmacy，GuiYang College of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550001，China

Abstract：This study of the structural modification 3-OH or 23-CH2OH or 28-COOH of hederagenin is to improve its solubility.Methods The experiment is carried out by esterification of the carboxyl hydroxyl its structure acetylation， etherification and benzoyl.Resutts A total of 8 the derivatives of hederagenin were synthesized， including 6 the derivatives of were not reported.Their structures were determined by MS， IR，1H-NMR， 13C-NMR.Conclusion The structures of natural products of modifications are explored. These obtained that are series of natural products hederagenin structures of modification products. Its not only providing the material basis for the next cell activity screening， but also can find a way the developments of traditional Chinese medicine new drugs are researched.

Keywords： Hederagenin； Structural modification；Synthesis； Natural Product

常春藤皂苷元（見(jiàn)圖1）及其糖苷在自然界分布相對(duì)較廣，但在植物中的含量一般較低。研究表明，常春藤皂苷元具有抗炎、抗抑郁、抗腫瘤、抑制等藥理作用[1-5]。

貴州山銀花黃褐毛忍冬為雙子葉植物藥忍冬科植物黃褐毛忍冬（Lonicera fulvotnetosa Hsu et S C Cheng Ms）的花蕾，收載于 2010年版《中國(guó)藥典》（一部），具有清熱解毒、疏散風(fēng)熱的功效，用于臃腫疔瘡、喉痹、丹毒、熱毒血痢、風(fēng)熱感冒、溫?zé)岚l(fā)病。在貴州分布廣，資源極其豐富，其所含化學(xué)成分有常春藤皂苷及苷元、綠原酸等[6]，為本課題研究提供大量原料。針對(duì)常春藤皂苷元存在溶解性差，生物利用度低，口服無(wú)效等問(wèn)題，本課題設(shè)計(jì)出關(guān)于常春藤皂苷元C-3OH、C-23CH2OH、C-28COOH的結(jié)構(gòu)改造途徑，研究一共合成了8個(gè)常春藤皂苷元衍生物，通過(guò)MS、IR、1H-NMR和13C-NMR確認(rèn)結(jié)構(gòu)，其中化合物3、4、6、7、8、9未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，為合成相關(guān)衍生物和活性研究提供了參考。

1儀器與材料

11材料常春藤皂苷元（貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院賈憲生教授提供）；常春藤皂苷元對(duì)照品（純度≥99%，批號(hào)：CCTG20140512，西安昊軒生物科技有限公司）；溴化芐（CP，批號(hào)：F20120718，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；碘甲烷（AR，批號(hào)：20120217，成都市科龍化工試劑有限公司）；二氯甲烷（DCM）等試劑均為市售分析純。

12儀器INOVA-400與INOVA-500核磁共振儀；FINNIGANLACQ-DECA質(zhì)譜儀；Heidolph-4000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；WGH- 30型雙光束紅外分光光度計(jì)，KBr壓片；DF-II集熱式磁力攪拌器；2ZX-025旋片真空泵； PSL-1800低溫恒溫水槽；MA110電子天平。

2方法與結(jié)果

21合路線設(shè)計(jì)（i）CH3I/TBAF，5%NaHCO3，DCM；（ii）Py/Ac2O；（iii）CH3I/NaH，DCM；（iv）Py/Ac2O，DMAP；（v）BnBr/NaH，DCM；（vi）Py/Ac2O，DMAP。見(jiàn)圖2。

22方法

221常春藤皂苷元的提取分離黃褐毛忍冬干燥花蕾粉碎后取05kg，用75%乙醇回流提取3次，合并提取液，減壓回收乙醇，殘留物揮盡乙醇，得到150mL殘留物。取殘留物加5%HCl水溶液，水浴中水解3h，以薄層色譜檢查水解液，至無(wú)皂苷斑點(diǎn)時(shí)停止水解，冷后過(guò)濾，沉淀用水洗至中性，干燥，得總皂苷元146g?？傇碥赵?0g，用少量無(wú)水乙醇溶解，加入適量硅膠攪拌，水浴上揮干，殘?jiān)屑?xì)，經(jīng)硅膠H上行柱層析，以氯仿-甲醇（9∶1）洗脫，以薄層色譜追蹤檢查，合并3～7份洗脫液，回收溶劑，殘留物用甲醇結(jié)晶，得白色短柱狀結(jié)晶，即得化合物1（如圖3所示，展開劑Cy：EtOAc=1/2，Rf=041，顯色劑5%硫酸乙醇溶液，與對(duì)照品的Rf值一致，故化合物1鑒定為常春藤皂苷元）。

222制備常春藤皂苷-28-羧甲2稱取500mg（105mmol）常春藤皂苷元，置于250mL圓底燒瓶中，并在此燒瓶中加入4mL（64mmol）CH3I（碘甲烷），167mg（064mmol）TBAF（氟化四丁基銨），40 mL 5%NaHCO3和20mL DCM，N2保護(hù)，于室溫?cái)嚢?4 h，用TLC（薄層色譜法）檢測(cè)反應(yīng)完成（Cy/EtOAc= 1∶1，Rf=052）。用DCM萃取反應(yīng)液，收集有機(jī)相并用無(wú)水MgSO4干燥，抽濾，減壓濃縮得粗產(chǎn)物。用硅膠柱層析純化粗產(chǎn)物，洗脫劑為Cy/EtOAc =2∶1，獲得化合物2 490 mg。

223制備常春藤皇苷元-23-O-乙?；?28-羧甲酯3、常春藤皂苷元-3-O-乙?；?28-羧甲酯4、常春藤皂苷元-3，23-二-O-乙酰基-28-羧甲酯5稱取100mg（021mmol）化合物2，置25mL圓底燒瓶中，加入2mL（002mol） Py（吡啶）和1mL（1061mmol）Ac2O（醋酸酐），N2保護(hù)，室溫?cái)嚢?5h，經(jīng)TLC檢測(cè)反應(yīng)完成（Cy/EtOAc =3∶1，Rf1=041，Rf2=046，Rf3=065）。用甲苯減壓除去溶劑，加入適量1mol/L HCl調(diào)pH=7，用DCM萃取反應(yīng)液，收集有機(jī)相并用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得粗產(chǎn)物。用硅膠柱層析純化粗產(chǎn)物，洗脫劑為Cy/EtOAc= 5∶1，分別獲得化合物335mg、化合物420mg、化合物556mg。

224制備常春藤皂苷元-23-甲基-28-羧甲酯6稱取80mg（016mmol）化合物2，置25mL圓底燒瓶中，加入30mg4A分子篩，抽真空，N2保護(hù)，加入無(wú)水DCM溶解。于0℃冰浴下攪拌平衡10min后，加入1mL（1606mmol）CH3I和59mg（410mmol）60%NaH。維持0℃冰浴下攪拌8 h，經(jīng)TLC檢測(cè)反應(yīng)完成（Cy/EtOAc= 2∶1，Rf=061）。加入適量甲醇中和過(guò)量的NaH，用DCM萃取反應(yīng)液，收集有機(jī)相并用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得粗產(chǎn)物。用硅膠柱層析純化粗產(chǎn)物，洗脫劑為Cy/EtOAc=5∶1，獲得化合物661mg。