肥大性下橄欖核變性綜述

李超群，王 震，付振強，張博愛*

（1.河南省周口市西華縣人民醫(yī)院，河南 周口 466600；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經內一科，河南 鄭州 450052；3.天津醫(yī)科大學，天津 300070）

·綜 述·

肥大性下橄欖核變性綜述

李超群1，2，王 震3，付振強2，張博愛2*

（1.河南省周口市西華縣人民醫(yī)院，河南 周口 466600；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經內一科，河南 鄭州 450052；3.天津醫(yī)科大學，天津 300070）

肥大性下橄欖核變性；綜述

肥大性下橄欖核變性，又稱肥大性橄欖核變性（Hypertrophic olivary degeneration，HOD）[1]，是一種特殊的跨突觸變性，繼發(fā)于 齒狀核-紅核-橄欖核神經通路受損后的遲發(fā)性病理學改變[2]。1887年Oppenheim首次在尸檢中發(fā)現(xiàn)HOD的病理學證據。1931年Guillain和Mollaret指出HOD與齒狀核-紅核-橄欖核神經通路的損害有關，并首次對該通路進行了詳細的描述。1981年Goto和Kaneko對HOD的病理特點進行了總結。1990年Deuschl等系統(tǒng)地分析了腭肌震顫[3]。2000年Goyal等通過薈萃分析總結了HOD磁共振表現(xiàn)的變化規(guī)律。2010年Shaikh等建立了下橄欖核肥大和小腦適應性的雙機制模型，探討了眼腭震顫的產生機 制[4]。目前，關于HOD的系統(tǒng)性報道相對較少，多限于案例報告，其研究多在病因、病理生理學機制、病理學、臨床癥狀、影像學方面，本文將對其做一綜述，以提高對HOD的認識。

1 病因及病理生理學機制

齒狀核-紅核-橄欖核神經通路又稱Guillain-Mollaret三角，通過小腦上角和中央被蓋束連接一側小腦齒狀核與另一側紅核和下橄欖核。HOD常見的原發(fā)疾病包括：外傷、感染、 脫髓鞘疾病、腫瘤、卒中、手術。原發(fā)疾病累及上述結構后可繼發(fā)HOD，通過Guillain-Mollaret三角受累的部位，可將HOD分類：（1）原發(fā)疾病累及小腦齒狀核和小腦上角導致對側HOD ；（2）原發(fā)疾病累及中央被蓋束導致同側HOD；（2）原發(fā)疾病累及雙側上述結構導致雙側HOD[6]。紅核并不參與HOD的發(fā)病[4]。

HOD的確切機制仍不清楚，目前主流觀點認為與下橄欖核脫抑制有關。下橄欖核的傳入纖維分為兩組：一組為齒狀核-橄欖核纖維，自小腦齒狀核發(fā)出，經過小腦上角和中央被蓋束投射至下橄欖核，其幾乎全部為GABA能抑制性神經纖維；另一組為脊髓-橄欖核纖維、中腦-橄欖核纖維，含有大量的谷氨酸能興奮性神經纖維。這些纖維投射至下橄欖核神經元間的樹-樹突觸，調節(jié)其介導的神經元間電偶聯(lián)，進而調 節(jié)下橄欖核的自發(fā)放電。當抑制性傳入纖維受損后，興奮性傳入沖動相對過多，導致神經元和膠質細胞逐漸肥大，異常的體體突觸逐漸產生[4，7]。

神經元間的電偶聯(lián)增強，使神經元的隨機自發(fā)閾下放電能夠更加同步且增強，下橄欖核產生1～3 Hz左右的非周期性的微小震蕩電位，經過小腦的適應性調整，電位幅度增大且平滑，引起眼腭肌肉震顫。從小腦適應性糾正的角度看，這實際也是小腦糾正不良的結果。

2 病理學研究

HOD是一種獨特的跨突觸變性，其典型的病理表現(xiàn)包括：神經元肥大、胞漿空泡變性，星形膠質細胞肥大，膠質增生[8]。Goto等曾將HOD的自然史分為6階段：（1）24小時內無下橄欖核改變；（2）2～7天或更久出現(xiàn)下橄欖核包膜變性；（3）3周后開始出現(xiàn)下橄欖核肥大——神經元肥大變性，無膠質反應；（4）下橄欖核肥大達到高峰，8.5個月時最重——神經元和膠質細胞都肥大變性；（5）9.5個月后下橄欖核假肥大——神經元溶解，膠質細胞肥大變性；（6）3～4年后下橄欖核萎縮——神經元消失[6]。電鏡下，可見由神經絲增多而致神經元體積增大、由粗面內質網囊泡形成而致神經元空泡變性、以及神經元內線粒體增多[9]。

3 臨床特點

HOD患者的臨床表現(xiàn)較多，包括腭震顫、眼震、其他原發(fā)疾病所致的小腦腦干功能缺損癥狀[6]，但不是每一個HOD病人都有上述表現(xiàn)。

與無明確病灶的原發(fā)性腭震顫不同，HOD所表現(xiàn)的腭震顫稱為癥狀性腭震顫（symptomatic patal tremor，SPT）。其他文獻中相關的稱謂較繁雜，包括腭陣攣、眼腭震顫、節(jié)律性腭陣攣、腦干肌律等。SPT是一種罕見的2～3 Hz的節(jié)律性運動過多的運動障礙，主要累及軟腭，少數累及其他腦干?。ㄑ?、頦部、口周、眼?。?，甚至軀干和肢體肌肉，受累肌肉表現(xiàn)為持續(xù)性同步的收縮，能對抗多種內外刺激，多數在睡眠中、麻醉中、昏迷中仍能持續(xù)[7]。SPT在原發(fā)病灶1～2月后出現(xiàn)，1～2年達到頂峰，后持續(xù)終生[7]。

HOD表現(xiàn)的眼震，因多合并腭震顫，故又合稱眼腭震顫，二者具有嚴格的鎖時關系。眼腭震顫分為中線型和外側型。中線型眼震為垂直性、鐘擺性眼震，腭震顫為雙側對稱性；外側型眼震為急動性眼震，伴旋轉性，腭震顫為單側[10]。

其他原發(fā)病灶所致的神經功能缺損，包括共濟失調、偏癱等小腦腦干癥狀及Holmes震顫[6]。Holmes震顫又稱紅核震顫，頻率4.5 Hz，兼有靜息性、意向性、姿勢性震顫，伴同側肢體運動遲緩，與中腦損傷有關。

4 影像學檢查

下橄欖核T2加權像上高信號、增強T1像上無強化是HOD的特征性磁共振表現(xiàn)[6]。Goyal等通過薈萃分析總結了HOD下橄欖核磁共振表現(xiàn)的時間變化規(guī)律分三個階段：（1）原發(fā)病灶1個月后T2加權像和質子像上信號增高；（2）6個月后T2加權像和質子像上高信號，同時伴下橄欖核體積增大；（3）3-4年后下橄欖核體積增大緩解，T2加權像和質子像上高信號仍然持續(xù)。

另外，Kim等發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶位于中央被蓋束的HOD存在小腦皮層和齒狀核變性。Din?er等在HOD的擴散張量成像上發(fā)現(xiàn)下橄欖核內徑向彌散程度增加，同時能較平掃更早發(fā)現(xiàn)Guillain-Mollaret三角信號變化：徑向彌散程度增加——反應脫髓鞘，軸向彌散程度增加——反應神經元肥大。Vossough等利用磁敏感加權成像發(fā)現(xiàn)兩例后顱窩腫瘤切除的HOD患者存在紅核變性。最近，Nowak等還發(fā)現(xiàn)一例兒童髓母細胞瘤術后的HOD，7個月后發(fā)現(xiàn)下橄欖核T1增強像上可見暫時性強化[11]。

5 診斷及鑒別診斷

HOD的臨床診斷相對簡單，Guillain-Mollaret三角上的原發(fā)疾病、典型的遲發(fā)性眼腭震顫、延髓增大的下橄欖核呈非增強的高T2信號為診斷要點。需要鑒別的疾病包括腫瘤（星形細胞瘤、轉移瘤、淋巴瘤），感染或炎性疾?。ńY核、結節(jié)病、腦干腦炎），脫髓鞘疾病（多發(fā)性硬化癥），腦梗塞。

6 治療及預后

HOD的對癥治療仍缺乏顯著有效藥物。個案報道中，氯硝西泮、卡馬西平、5-羥色胺、苯海索能夠部分控制癥狀，但缺乏隨機雙盲試驗。Shaikh等推測能夠增強GABA能抑制效應的藥物（氯硝西泮、阿普唑侖、撲癇酮、托吡酯）或者能降低谷氨酸能興奮效應的藥物（托吡酯、美金剛）或者減少電偶聯(lián)的藥物（奎寧、甲氟喹、生胃酮），可能減輕HOD的癥狀[4]。

多數HOD的眼腭震顫持續(xù)終生，部分數十年后可緩解，可能與下橄欖核內神經元不斷死亡有關[4]。

7 展 望

關于HOD仍有很多未知有待探索，例如震顫選擇性地累及鰓弓來源肌肉的原因，有效控制癥狀的藥物或手術，腦干海綿狀血管瘤治療中對術后HOD的避免等。

[1] 李 蕾,何志義,趙奕楠,等.腦橋被蓋部出血繼發(fā)肥大性下橄欖核變性二例[J].中華神經科雜志,2010,43(8):594-596.

[2] Marden F A.Hypertrophic olivary degeneration due to pontine hemorrhage[J].JAMA neurology,2013,70(10):1330.

[3] Goyal M,Versnick E,Tuite P,et al.Hypertrophic olivary degeneration:metaanalysis of the temporal evolution of MR fi ndings[J].American journal of neuroradiology,2000,21(6):1073-1077.

[4] Shaikh A G,Hong S,Liao K,et al.Oculopalatal tremor explained by a model of inferior olivary hypertrophy and cerebellar plasticity[J].Brain,2010:p323.

[5] Pandey P,Westbroek E M,Gooderham P A,et al.Cavernous malformation of brainstem,thalamus,and basal ganglia: a series of 176 patients[J].Neurosurgery,2013,72(4):573-589.

[6] Cachia D,Izzy S,Smith T,et al.A Rare Presentation of Hypertrophic Olivary Degeneration Secondary to Primary Central Nervous System Lymphoma[J].JAMA neurology,2013,70(9):1192-1193.

[7] Nishie M,Yoshida Y,Hirata Y,et al.Generation of symptomatic palatal tremo r is not correlated with inferior olivary hypertrophy[J].Brain,2002,125(6):1348-1357.

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[9] Yun J,Ahn J S,Park J C,et al.Hypertrophic olivary degeneration following surgical resection or gamma knife radiosurgery of brainstem cavernous malformations: an 11-case series and a review of literature[J].Acta neurochirurgica,2013,155(3):469-476.

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ISSN.2095-8242.2017.46.9094.02

張博愛

本文編輯：吳玲麗