乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭誘因的研究進展

鄭 穎， 李用國

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染科， 哈爾濱 150000)

乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭誘因的研究進展

鄭 穎， 李用國

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染科， 哈爾濱 150000)

我國大部分慢加急性肝衰竭的病因源于HBV，所以乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭是目前面臨的最具挑戰(zhàn)性的公共衛(wèi)生問題之一。特別是隨著長期服用核苷和核苷酸類藥物用藥時間的延長、各種藥物的濫用以及經(jīng)濟文化多樣化引起的大眾飲酒習(xí)慣的改變，導(dǎo)致乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的誘因趨于復(fù)雜化。分析這種現(xiàn)象發(fā)生的原因，有助于在臨床早期預(yù)防乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的發(fā)生，從而降低病死率。

肝功能衰竭； 肝炎病毒， 乙型； 綜述

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝損害,我國引起肝衰竭的主要病因是病毒性肝炎(主要是HBV)，其次是藥物及肝毒性物質(zhì)(如乙醇、化學(xué)制劑等)。而在歐美國家，藥物是引起急性、慢加急性肝衰竭的主要原因。肝衰竭可分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性(亞急性)肝衰竭和慢性肝衰竭，而慢加急性肝衰竭是目前肝臟領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)的疾病之一。慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性損傷，可以導(dǎo)致急劇且進行性加重的肝衰竭，且會導(dǎo)致短期內(nèi)死亡[1-2]。在多數(shù)亞洲國家中，80%以上的慢加急性肝衰竭病因源于HBV[3-4]，所以乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭是一個嚴峻的公共衛(wèi)生問題。既往研究[5]顯示，乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭誘因以HBV再活動為主，其次為非病毒性感染、消化道出血、藥物因素、酒精等。近年來，核苷和核苷酸類藥物(NAs)已經(jīng)成為慢性乙型肝炎的有效治療手段，然而如果不能規(guī)范應(yīng)用NAs，反而可能會導(dǎo)致病情加重甚至發(fā)生慢加急性肝衰竭。

1 慢加急性肝衰竭的定義

各種指南對于慢加急性肝衰竭的定義存在一些分歧。最初在1995年慢加急性肝衰竭被描述為在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的肝功能急劇下降，并且以具有失代償性肝衰竭的并發(fā)癥、常發(fā)生器官衰竭以及較高的短期病死率為特征的臨床綜合征[6]。第1個慢加急性肝衰竭定義由亞太肝病學(xué)會提出：在已知或未知的慢性肝臟病基礎(chǔ)上，發(fā)生的表現(xiàn)為黃疸、凝血機制障礙的急性肝損傷，4周內(nèi)出現(xiàn)腹水，伴或不伴肝性腦病[7]。美國肝病學(xué)會和歐洲肝病學(xué)會定義慢加急性肝衰竭為，在肝硬化基礎(chǔ)上，急性損傷導(dǎo)致的肝功能急劇惡化，常因多器官衰竭導(dǎo)致3個月內(nèi)病死率高[8]。由于地理位置、病因等條件差異，造成慢加急性肝衰竭至今尚無統(tǒng)一定義，也很難產(chǎn)生統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

中華醫(yī)學(xué)會制訂了既與國際接軌又具中國特色的《肝衰竭診治指南(2012年版)》[9]。指南中指出臨床診斷慢加急性肝衰竭是指在慢性肝病基礎(chǔ)上,短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群。

2 慢加急性肝衰竭的診斷

慢加急性肝衰竭診斷的首要條件是以慢性肝病為基礎(chǔ)，其次為急性或亞急性肝功能失代償。國外較多采用的標(biāo)準(zhǔn)是排除近期使用免疫制劑或影響肝功能的惡性腫瘤(包括原發(fā)性肝癌和肝轉(zhuǎn)移癌)，通過病理學(xué)檢查或?qū)嶒炇覚z查及影像學(xué)檢查證實存在肝硬化基礎(chǔ)，近期出現(xiàn)黃疸、腹水、肝性腦病等肝功能明顯失代償表現(xiàn)。

而我國在《肝衰竭診治指南(2012年版)》[9]中指出，臨床診斷慢加急性肝衰竭的表現(xiàn)為:(1)極度乏力, 有明顯的消化道癥狀；(2)黃疸迅速加深,血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；(3)出血傾向明顯,PTA≤40%(或INR ≥1.5),并排除其他原因者；(4)失代償性腹水；(5)伴或不伴有肝性腦病[8]。

3 乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭誘因

在歐美國家，以酒精為誘因引起慢加急性肝衰竭的患者約為45%～70%，而病毒性肝炎引起的慢加急性肝衰竭約為10%～30%[6,10-12]。亞洲國家中，乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭約占所有慢加急性肝衰竭的70%[6]。在慢性乙型肝炎患者中，一次急性損害可導(dǎo)致其肝損傷迅速加劇，甚至發(fā)生肝衰竭。由于肝臟本身儲備能力有限，導(dǎo)致短期內(nèi)病死率極高。急性損害包括HBV再激活、藥物、非病毒感染、酒精、其他病毒性肝炎以及不明原因等[13]。近年來有研究[14-15]指出，不規(guī)范應(yīng)用NAs也成為乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭誘發(fā)因素之一。

3.1 HBV再激活 乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭在臨床上有2種形式：第一種是在除慢性乙型肝炎以外的慢性肝病基礎(chǔ)上，由HBV急性感染造成。另一種是在慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上，由HBV再激活導(dǎo)致。HBV感染引起的肝細胞免疫病理損傷以T淋巴細胞毒反應(yīng)為主。細胞毒性T淋巴細胞(CTL)攻擊受HBV感染的肝細胞是通過所謂的“雙識別”機制實現(xiàn)的,即肝細胞必須有HBcAg等靶抗原和主要組織相容性復(fù)合體分子的同時表達, CTL必須同時識別這2種抗原物質(zhì)才能與其結(jié)合而攻擊溶解肝細胞。HBV特異性CTL所引起的非特異性單核淋巴細胞和多形核白細胞對肝組織的炎性浸潤也是引起肝組織嚴重壞死的重要機制[16]。HBV再激活可能是由于病毒復(fù)制、宿主免疫防御系統(tǒng)重建導(dǎo)致的免疫監(jiān)控的改變[17]。肝損傷是由增殖的T淋巴細胞作用于HBeAg和HBcAg來介導(dǎo)的，而這種交叉介導(dǎo)的HBeAg特異性T淋巴細胞和HBcAg特異性T淋巴細胞會造成免疫系統(tǒng)過激。在HBV再激活后，HBV特異性CD8+T淋巴細胞隨著程序性死亡受體1表達的減少而增多[18]，而程序性死亡受體1的上調(diào)可以有效減輕致病的CD8+T淋巴細胞的應(yīng)答，從而使肝損傷得以逆轉(zhuǎn)[19]。

影響乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭預(yù)后的因素很多，TBil[20-21]、HBV DNA定量[22]、凝血時間[23]等均對預(yù)后有指導(dǎo)意義；而并發(fā)癥中，出現(xiàn)合并細菌感染[24]、肝性腦病[25]、肝腎綜合征[26]等提示預(yù)后差。

3.2 藥物 肝臟是藥物及其代謝產(chǎn)物進行生物轉(zhuǎn)化的主要器官。藥物使用過程中，藥物或其活性代謝產(chǎn)物引起的肝細胞大量壞死或肝功能急劇嚴重損害，使肝臟合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，是肝衰竭的常見原因之一。隨著我國醫(yī)療衛(wèi)生水平的提高,病毒性肝炎導(dǎo)致急性肝衰竭及死亡病例呈下降趨勢,而藥物性肝損傷導(dǎo)致急性及慢加急性肝衰竭的趨勢有所升高[27]。如果有慢性乙型肝炎甚至乙型肝炎肝硬化基礎(chǔ)，患者本身肝臟的排泄、代謝紊亂，則更加難以適應(yīng)急性損傷。由于本身的儲備能力受限，也會因低蛋白導(dǎo)致血藥濃度升高[28]。田梅梅等[29]在研究中發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致肝衰竭的主要致病藥物有中藥、抗結(jié)核藥和解熱鎮(zhèn)痛藥。近年來藥物所造成的肝損傷呈增多趨勢,且大部分停用具有肝毒性藥物后肝功能可以改善恢復(fù),但藥物性肝損傷引起不良預(yù)后的病例也不在少數(shù),尤其出現(xiàn)肝衰竭的患者病死率高,根據(jù)國內(nèi)外報道[30-32]病死率可達52%～77%。

3.3 非病毒感染 細菌或真菌感染與肝衰竭的發(fā)生互為因果、相互作用, 由感染引起的膿毒血癥是慢加急性肝衰竭發(fā)生的常見原因。常見的感染途徑包括: 呼吸道、消化道、泌尿道、 膽道、胸腔、腹腔等。趙振剛等[33]研究顯示，腹腔感染為所有感染之首, 占75.34%。Moreau等[34]在研究中同樣發(fā)現(xiàn)，大部分感染為自發(fā)性腹膜炎和肺炎。所以在慢性乙型肝炎患者中，尤其是乙型肝炎失代償肝硬化合并腹水患者中，注意預(yù)防感染是預(yù)防乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的有效手段。真菌感染的發(fā)病率在接受免疫抑制劑治療的患者、肝硬化患者或燒傷患者等高危人群中隨著時間的推移而增加[35]。尤其肝硬化繼發(fā)感染后，在應(yīng)用抗生素的過程中，潛在的真菌感染發(fā)生率大大增加，所以在預(yù)防感染、合理應(yīng)用抗生素的同時，適當(dāng)?shù)目拐婢A(yù)防性治療同樣是防止慢加急性肝衰竭發(fā)生的重要手段。

3.4 酒精 酒精是西方國家導(dǎo)致肝臟疾病的最主要原因，在亞洲國家中，隨著社會的發(fā)展，嗜酒人群逐漸增多，酒精因素逐漸成為肝臟疾病重要的誘因之一。飲用酒精的劑量和持續(xù)時間是發(fā)生慢性肝病的主要影響因素，而突然大量飲酒是造成肝衰竭的因素之一[6]。Moreau等[34]在歐洲8個國家收集住院治療的肝硬化患者1343例中，有415例發(fā)生慢加急性肝衰竭，其中以近3個月發(fā)生過酒精中毒為誘因而發(fā)病的患者占24.5%，這個因素在該研究中被表明是影響慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的獨立危險因素。

3.5 其他肝炎病毒重疊感染 在慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上，可重疊感染HAV、HCV或HEV，但在亞洲和非洲，急性HEV感染是肝衰竭的主要原因，發(fā)病率可達21%，并伴有高病死率。而慢性HBV感染者較一般人群更易感染HEV。一項107例的前瞻性研究[36]顯示，在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生HEV感染者的病死率遠高于單純HEV感染者和無HEV感染的肝硬化患者。肝硬化患者合并HEV感染與未合并HEV感染者4周內(nèi)病死率分別為43%和22% (P=0.001)，1年內(nèi)病死率分別為70%和30% (P=0.001)。此研究的多因素分析也顯示，HEV感染是影響病死率的獨立危險因素。臨床上HBV與HEV重疊感染較常見，急性HEV感染通過輔助性T淋巴細胞(Th)1和Th2的活化作用導(dǎo)致大量的細胞因子產(chǎn)生，從而產(chǎn)生細胞免疫介導(dǎo)的免疫損傷和肝細胞功能障礙[37]。HAV感染后，由Fas蛋白介導(dǎo)的細胞凋亡過程中使調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Treg)池耗竭，從而造成嚴重的肝損傷[38]。Treg會使CD4+CD25+Foxp3+Treg和CD4+CD25+Foxp3+效應(yīng)Treg增多，參與肝細胞的損傷與修復(fù)，從而影響慢加急性肝衰竭的發(fā)生[39]。當(dāng)HAV發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上時，就會成為慢加急性肝衰竭的一個潛在危險因素[40]。所以無論是HEV還是HAV感染，都可以成為慢加急性肝衰竭的誘發(fā)因素[41]。

3.6 不規(guī)范應(yīng)用NAs 近年來，隨著NAs在慢性乙型肝炎患者中的普遍應(yīng)用及用藥時間的延長，逐漸出現(xiàn)自行停藥、減量、間斷用藥等不規(guī)范應(yīng)用等情況，導(dǎo)致病毒耐藥變異或反彈爆發(fā)，從而引起慢加急性肝衰竭逐漸增多，這一現(xiàn)象也引起了很多研究者的重視。在2017年亞太肝病學(xué)會會議上，由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院進行的一項10年、多中心研究[15]指出，不規(guī)范應(yīng)用NAs占乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭誘因的12.25%，且導(dǎo)致的預(yù)后較其他誘因差，好轉(zhuǎn)率低。柳芳芳等[42]研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用使乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的誘因分布發(fā)生了變化，應(yīng)重視抗病毒藥物應(yīng)用的規(guī)范化。其所導(dǎo)致的慢加急性肝衰竭患者預(yù)后差。另外，黃燕等[43]在研究中指出，病毒變異、自行停藥是影響乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭預(yù)后的獨立危險因素。合理使用抗病毒藥物控制HBV活動，盡量避免誘發(fā)因素，有利于減少慢加急性肝衰竭的發(fā)生，改善預(yù)后。2014年，一項對196例慢性乙型肝炎患者的研究[14]發(fā)現(xiàn)，不規(guī)范應(yīng)用NAs(擅自停藥、減量等)共17例，其中僅1例病情相對穩(wěn)定，余16例病情均復(fù)發(fā)，其中2例導(dǎo)致慢加急性肝衰竭，最終進行肝移植。分析停藥原因:(1)因經(jīng)濟困難不能承受較貴藥費；(2)用藥時間相對較長(不足2年)效果較好或不好而停藥觀察；(3)擔(dān)心長期服藥出現(xiàn)不良反應(yīng)或副反應(yīng)；(4)生活沒規(guī)律經(jīng)常忘記服藥；(5)不信任抗病毒藥物療效而信任民間偏方。NAs因患者的就醫(yī)意識增強和經(jīng)濟條件好轉(zhuǎn)而逐年普及，但也隨著應(yīng)用時間的延長，出現(xiàn)了由不規(guī)范應(yīng)用這一誘因引起的慢加急性肝衰竭。其所占比例值得引起注意，已不能與HBV自然活動類患者混于一談。

4 小結(jié)

關(guān)于乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭發(fā)生的誘因還有很多，比如妊娠、腫瘤、手術(shù)、消化道出血、免疫抑制劑的應(yīng)用等。乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭是一個極為復(fù)雜的疾病過程，具有顯著的臨床多樣性和個體化差異，國內(nèi)外對其的認識并不完全相同，發(fā)病機制至今也尚未明確，還有很大的探索空間。目前的研究顯示，HBV再活動雖然隨著NAs的出現(xiàn)比例減少，但仍然是誘發(fā)乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的主要因素；其次藥物和酒精等因素的比例也隨著人們經(jīng)濟水平及生活習(xí)慣的多樣化有所上升；不規(guī)范應(yīng)用NAs導(dǎo)致慢加急性肝衰竭比例逐年增加。對乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的誘發(fā)因素引起足夠重視，加強醫(yī)生的宣教，加深患者對疾病的認知從而提高其依從性，都是減少乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭發(fā)病率和病死率的有效手段。

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引證本文：ZHENG Y, LI YG. Research advances in predisposing factors for acute-on-chronic hepatitis B liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1802-1805. (in Chinese) 鄭穎， 李用國. 乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭誘因的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1802-1805.

(本文編輯：朱 晶)

Researchadvancesinpredisposingfactorsforacute-on-chronichepatitisBliverfailure

ZHENGYing,LIYongguo.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150000,China)

HBV is the cause of acute-on-chronic liver failure in most patients, and therefore, acute-on-chronic hepatitis B liver failure is one of the most challenging public health issues at present. Long-term administration of nucleos(t)ide analogues, abuse of various drugs, and change in drinking habits caused by economic and cultural diversity contribute to the complex predisposing factors for acute-on-chronic hepatitis B liver failure. An analysis of these reasons can help to prevent the development of acute-on-chronic hepatitis B liver failure in the early stage and reduce mortality rate.

liver failure； hepatitis B virus； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.039

2017-02-28；

：2017-04-03。

鄭穎(1990-)，女，主要從事乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭誘因及其預(yù)后的相關(guān)性研究。

李用國，電子信箱：liyongguodoctor@163.com。

R512.62； R575.3

：A

：1001-5256(2017)09-1802-04