慢加急性肝衰竭的免疫治療

韓 英， 崔麗娜， 郭冠亞

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院， 西安 710032)

專家論壇

慢加急性肝衰竭的免疫治療

韓 英， 崔麗娜， 郭冠亞

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院， 西安 710032)

炎癥反應(yīng)和免疫功能紊亂在慢加急性肝衰竭的病程進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征，過度的炎癥及免疫反應(yīng)，導(dǎo)致感染易感性增加，最終出現(xiàn)多臟器功能衰竭(MODS)。消除肝損傷并糾正免疫紊亂可預(yù)防敗血癥和(或)MODS，改善患者的生存。迄今為止，ACLF的免疫治療在各大治療指南中尚未被推薦。然而，作為ACLF重要病理生理改變，并且與發(fā)病率、病死率密切相關(guān)的關(guān)鍵事件——肝臟局部和全身炎癥反應(yīng)持續(xù)激活及免疫細(xì)胞功能障礙，又促使我們不得不考慮免疫調(diào)節(jié)治療，以阻斷和逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展。因此，簡述了目前應(yīng)用于ACLF治療的具有潛在免疫調(diào)節(jié)作用的藥物，包括傳統(tǒng)藥物白蛋白、糖皮質(zhì)激素等使用，粒細(xì)胞集落刺激因子、人工肝支持系統(tǒng)及間充質(zhì)干細(xì)胞移植等的應(yīng)用，并討論了一些有希望的未來免疫治療靶點。

肝功能衰竭； 多器官功能衰竭； 免疫療法； 治療

1 慢加急性肝衰竭(ACLF)的定義和體征

ACLF是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急劇肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，疾病進(jìn)展快，常需要多器官支持治療，3個月病死率可高達(dá)50%以上。我國于2012年推出了肝衰竭診療指南[1]，定義ACLF為在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，表現(xiàn)為：(1)極度乏力，有明顯的消化道癥狀；(2)黃疸迅速加深，血清總膽紅素>10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L；(3)出血傾向，凝血酶原活動度≤40%，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值≥1.5，并排除其他原因者；(4)失代償性腹水；(5)伴或不伴肝性腦病。亞太肝病學(xué)會于2014年更新ACLF共識[2]，定義為在既往已知或未知的慢性肝病/肝硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)以黃疽 (血清總膽紅素≥ 85 μmol/L)和凝血功能障礙(凝血酶原活動度≤40%)為主要表現(xiàn)的急性肝損傷，并在4周內(nèi)出現(xiàn)腹水和(或) 肝性惱病，且28 d病死率高。2013年歐洲肝病學(xué)會慢性肝衰竭協(xié)作組利用建立的前瞻性肝硬化隊列數(shù)據(jù)庫，提出慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評分，制訂了ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：即在肝硬化急性失代償基礎(chǔ)上，1級ACLF：(1)單純腎衰竭；(2)血清肌酐水平為133～168 μmol/L或輕中度肝性腦病或二者均存在的情況下合并單個器官/系統(tǒng)(肝臟、凝血、循環(huán)、呼吸)衰竭；(3)血清肌酐為133～168 μmol/L合并重度肝性腦??；2級ACLF：2個器官衰竭；3級ACLF：3個或以上器官衰竭。從定義中可以看出3種ACLF發(fā)生的慢性肝病基礎(chǔ)不同，急性損傷因素不同，且疾病強調(diào)的重點不同。我國及亞太ACLF共識更加強調(diào)肝臟本身功能衰竭，而其他臟器功能衰竭常出現(xiàn)于疾病后期；而歐美ACLF更加強調(diào)多器官功能衰竭，甚至沒有肝衰竭。但也存在共同點，即ACLF的4周病死率高，需盡早考慮肝移植，多臟器功能衰竭和敗血癥為最常見的死亡原因。而上述特點又要求必須采用有效的治療或支持手段幫助患者度過危險期，為患者進(jìn)行肝移植爭取時間，創(chuàng)造機會。

2 炎癥反應(yīng)和免疫功能障礙在ACLF病程進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用

ACLF定義不同，其發(fā)病機制也尚未完全闡明和統(tǒng)一。在歐美地區(qū)，更強調(diào)感染造成的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)在ALCF發(fā)病中的作用。肝硬化時肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，門體靜脈分流，肝臟單核-巨噬細(xì)胞、網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)受損，對細(xì)菌和內(nèi)毒素的清除能力下降；同時，患者往往存在腸道微生態(tài)失調(diào)、腸道細(xì)菌移位，激活腸道淋巴組織和腸系膜淋巴結(jié)的免疫細(xì)胞，后者釋放促炎細(xì)胞因子，造成SIRS。SIRS的發(fā)生和持續(xù)與高血流動力學(xué)、低平均動脈壓、毛細(xì)血管滲漏和組織低灌注引起的微循環(huán)障礙有關(guān)。即使沒有任何明顯的感染，SIRS也可導(dǎo)致大約40%的ACLF患者發(fā)生器官功能障礙。SIRS患者發(fā)生腦病、細(xì)菌感染、腎衰竭的幾率更高，生存率更低[4]。在亞太地區(qū)，ACLF多由HBV再激活等非感染性炎癥反應(yīng)觸發(fā)。

ACLF的免疫病理學(xué)是一種多模式免疫應(yīng)答，涉及先天性免疫和適應(yīng)性免疫。在ACLF中，先天性免疫系統(tǒng)基本處于功能障礙狀態(tài)，包括單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。(1)肝臟定植的巨噬細(xì)胞-Kupffer細(xì)胞：具有M1和M2兩種表型，是腸源性病原體的第一道防線。急性損傷和腸道通透性增加后， M1型Kupffer細(xì)胞經(jīng)脂多糖(LPS)作用于Toll樣受體(TLR)和損傷相關(guān)模式分子而活化，導(dǎo)致持續(xù)的炎癥反應(yīng)。腫瘤壞死因子(TNF)水平增加(盡管單核細(xì)胞釋放減少)，具有誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡和刺激肝細(xì)胞增殖的雙重作用，并且與肝損傷和SIRS的發(fā)生相關(guān)。與此同時，從輔助性T淋巴細(xì)胞2釋放的IL-4和IL-10通過替代途徑激活M2型Kupffer細(xì)胞。 M2型Kupffer細(xì)胞通過細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β發(fā)揮抗炎作用，有利于進(jìn)展到代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)。Kupffer細(xì)胞活化肝星狀細(xì)胞致其釋放內(nèi)皮素-1、血栓素A2、一氧化氮和前列腺素，導(dǎo)致肝微循環(huán)功能障礙和門靜脈壓升高，從而將免疫激活與肝微循環(huán)功能障礙聯(lián)系起來。(2)單核細(xì)胞：將抗原遞呈給T淋巴細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體-Ⅱ類分子，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞活化和增殖。LPS刺激后，單核細(xì)胞可分泌IL-1和TNF。在伴有單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF能力降低的ACLF患者中，可觀察到人類白細(xì)胞抗原DR位點(human leukocyte antigen，HLA-DR)表達(dá)的早期降低，提示單核細(xì)胞功能的下調(diào)。持續(xù)或長期抑制HLA-DR可增加敗血癥、器官衰竭和死亡等不良預(yù)后。而HLA-DR表達(dá)的明顯增加與臨床康復(fù)有關(guān)[5]。(3)中性粒細(xì)胞：ACLF肝臟內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量增多，但增多的中性粒細(xì)胞多處于功能失調(diào)狀態(tài)，吞噬能力下降，使感染風(fēng)險增加，并且與肝衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。(4)樹突狀細(xì)胞(DC)：為強有力的抗原遞呈細(xì)胞，尤其是漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoid DC，pDC)更是發(fā)揮免疫抑制作用。DC從血液遷移入肝臟后，調(diào)控CD8+T淋巴細(xì)胞減少IFNγ的產(chǎn)生，從而減少肝細(xì)胞損傷。基線髓樣DC(myeloid DC，mDC)數(shù)量的減少與高病死率相關(guān)。幸存者在初期會有mDC數(shù)量的短暫快速下降，隨后會出現(xiàn)循環(huán)和肝內(nèi)mDC的上升。肝臟微環(huán)境改變后，通過募集或骨髓產(chǎn)生的mDC增加致肝臟中mDC的隨后增加[7]。使用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)和甲基潑尼松龍等激素治療所導(dǎo)致的疾病恢復(fù)與肝臟內(nèi)的mDC增加相關(guān)[8]。

酪氨酸蛋白激酶Mer(MERTK)是在免疫細(xì)胞上表達(dá)的跨膜蛋白，是免疫系統(tǒng)(特別是先天免疫)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。 MERTK+單核細(xì)胞無法對暴露的病原體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。MERTK抑制劑可在體外上調(diào)ACLF單核細(xì)胞HLA-DR的表達(dá)，增強對微生物攻擊反應(yīng)。MERTK表達(dá)異常是單核細(xì)胞和(或)巨噬細(xì)胞失調(diào)和免疫抑制的關(guān)鍵機制。 ACLF患者的MERTK表達(dá)增加，與SIRS的發(fā)生呈正相關(guān)，并增加了感染和菌血癥的發(fā)生[9]。免疫反應(yīng)不僅參與了ACLF病程的進(jìn)展。不同的免疫狀態(tài)包括細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞水平等與ACLF的預(yù)后亦直接相關(guān)。以慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評分為標(biāo)準(zhǔn)納入的54例ACLF患者(29例非ACLF患者，26例ACLF患者)研究中發(fā)現(xiàn)ACLF患者血清中多種細(xì)胞因子的表達(dá)均較非ACLF患者高，并且異常的細(xì)胞因子水平與患者的預(yù)后高度相關(guān)[10]。另一項以同樣標(biāo)準(zhǔn)納入39例ACLF患者的研究中，血清中增高的IL-10和IL-17亦與ACLF患者的預(yù)后相關(guān)[11]。對于以亞太標(biāo)準(zhǔn)納入的ACLF患者而言，無論采用何種治療，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率均與患者的預(yù)后(即30 d病死率)相關(guān)[12]。在1周內(nèi)未發(fā)生SIRS的ACLF患者(亞太標(biāo)準(zhǔn))，其28 d及90 d病死率均明顯降低[13]。

簡言之，ACLF患者存在嚴(yán)重失調(diào)的免疫系統(tǒng)，從抗原加工到效應(yīng)細(xì)胞功能和細(xì)胞因子釋放?；罨拿庖呒?xì)胞似乎均處于功能障礙、麻痹和能量耗竭狀態(tài)，導(dǎo)致SIRS反應(yīng)擴大，代償性抗炎反應(yīng)綜合征有缺陷，感染易感性增加，最終導(dǎo)致器官衰竭。只有肝損傷與免疫調(diào)節(jié)紊亂一起消除才可以預(yù)防敗血癥和(或)MODS，并改善患者的生存。

3 從免疫調(diào)節(jié)角度探討ACLF的治療

肝移植是治療中晚期肝衰竭患者最有效的挽救性治療手段。但是肝移植在全球普遍性存在肝源緊張問題，需要等待合適的肝源。而慢性肝病患者一旦發(fā)展為ACLF，機體內(nèi)在環(huán)境復(fù)雜，病情進(jìn)展迅速，短期病死率高。2014年亞太ACLF共識提出，在肝衰竭和出現(xiàn)其他臟器衰竭之間，可有1周左右的“黃金窗口期”，這時若能恰當(dāng)治療干預(yù)，是阻斷疾病進(jìn)展的寶貴時機。此外，ACLF患者SIRS的發(fā)生也存在窗口期[13]。因此早期識別窗口期并充分利用窗口期，清除各種有害物質(zhì)，補充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件或等待機會進(jìn)行肝移植具有非常重要的意義。炎癥反應(yīng)和免疫功能障礙在ACLF病程進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此從免疫調(diào)節(jié)角度入手，探討ACLF的治療具有重要意義。

3.1 傳統(tǒng)藥物在ACLF中的免疫調(diào)節(jié)作用 白蛋白自20世紀(jì)40年代用于肝硬化的治療，仍然是慢性肝病患者最常使用的藥物之一。白蛋白的基礎(chǔ)生理功能為增加血容量，維持膠體滲透壓，預(yù)防腎衰竭；在體內(nèi)可與多種配體結(jié)合，參與物質(zhì)的轉(zhuǎn)運，提供營養(yǎng)支持作用。此外研究[14]發(fā)現(xiàn)，白蛋白還具有免疫調(diào)節(jié)作用。白蛋白通過與血漿中前列腺素E2結(jié)合來改善巨噬細(xì)胞的促炎能力和殺菌能力，通過結(jié)合LPS來防止內(nèi)皮功能障礙。此研究結(jié)果與早期的觀察結(jié)果相一致，即低蛋白血癥或腹水的患者發(fā)生感染的風(fēng)險相對較高。是否因為白蛋白具有免疫調(diào)節(jié)作用而建議將其用于所有ACLF合并感染的患者尚有爭議。

糖皮質(zhì)激素作為免疫調(diào)節(jié)劑已廣泛應(yīng)用于臨床。用于治療ACLF以期在早期階段抑制肝臟炎癥和隨后的系統(tǒng)性促炎反應(yīng)所導(dǎo)致的肝損傷。糖皮質(zhì)激素通過增加單核細(xì)胞向炎癥部位的遷移能力，增加具有抗炎能力的單核細(xì)胞的吞噬能力和存活時間從而發(fā)揮抗炎作用。在HBV-ACLF中，糖皮質(zhì)激素治療帶來的生存獲益與mDC的功能恢復(fù)有關(guān)[15]，但另有一些研究顯示糖皮質(zhì)激素治療并不能為ACLF患者帶來生存獲益。這種生存獲益的差異可能與ACLF病程中炎癥反應(yīng)為動態(tài)變化的過程有關(guān)。因此糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的時間節(jié)點的選擇似乎至關(guān)重要。若在ACLF早期應(yīng)用，限制最初的肝臟反應(yīng)，抑制SIRS的發(fā)生，將為患者帶來益處。若在免疫功能障礙的疾病晚期應(yīng)用，不僅不能為患者帶來益處，還將增加感染等風(fēng)險。我國2012年肝衰竭指南[1]指出：目前對于腎上腺皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應(yīng)用尚存在不同意見。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎是其適應(yīng)證，可考慮使用潑尼松，40～60 mg/d；其他原因所致肝衰竭前期或早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情使用。

3.2 G-CSF在ACLF中的應(yīng)用 G-CSF是由內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)骨髓中性粒細(xì)胞的增殖和分化。臨床上最早應(yīng)用于各種原因所致的白細(xì)胞減少。G-CSF不僅能通過動員骨髓干細(xì)胞、刺激肝臟通過自分泌和旁分泌等方式促進(jìn)肝臟再生和肝功能恢復(fù)，還可在體內(nèi)發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，糾正免疫障礙，從而降低菌血癥、感染的發(fā)生和病死率。G-CSF治療后ACLF患者循環(huán)中mDC、pDC和T淋巴細(xì)胞增加，由CD8+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IFNγ減少[16]。G-CSF在體外和體內(nèi)可改善中性粒細(xì)胞的吞噬作用和細(xì)菌殺傷作用[17]。一項納入了54例終末期肝硬化患者接受G-CSF聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)治療的隨機雙盲安慰劑對照研究[18]結(jié)果顯示：經(jīng)過12個月治療后，GDP組(G-CSF聯(lián)合 EPO)患者生存率更高(68.6% vs 26.9%)。GDP組的 Child-Pugh評分降低48.6%(對照組為39.1%)，MELD評分降低40.4%(對照組33%)。GDP組中暴發(fā)感染性休克的患者比例也低于對照組(6.9% vs 38.5%)，且兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。提示G-CSF 聯(lián)合EPO可改善失代償期肝硬化患者的預(yù)后。一項關(guān)于G-CSF治療ACLF的Meta分析[19]結(jié)果(盡管從搜索到的100余項最終只篩選到2項)顯示，G-CSF能明顯降低ACLF患者的短期病死率。截至目前，為數(shù)不多的關(guān)于G-CSF治療ACLF的臨床研究結(jié)果均顯示了G-CSF可作為ACLF治療中的潛在免疫調(diào)節(jié)劑。

3.3 人工肝支持治療對ACLF的免疫調(diào)節(jié) 人工肝支持系統(tǒng)是可能有益于ACLF患者免疫功能障礙恢復(fù)的非藥物治療方式。治療性血漿置換(therapeutic plasma exchange，TPE)是許多免疫驅(qū)動障礙的既定治療方式。其具有多種免疫調(diào)節(jié)作用，包括去除炎性細(xì)胞因子，抗體、免疫復(fù)合物，調(diào)控繼發(fā)性免疫細(xì)胞的增殖和功能。在ACLF患者中，TPE治療能降低患者血清中各種細(xì)胞因子(TNFα，IFNγ，IL-10，IL-4，IL-2)[20]和血氨水平。對于HBV-ACLF患者，TPE可在沒有立即供體肝臟可用的情況下進(jìn)行橋接移植。盡管已經(jīng)有研究[21]證實ACLF患者肝移植的5年存活率與非ACLF患者相當(dāng)，但對于存在難以控制的感染(如膿毒血癥、肺部感染、腹腔感染)、器官功能障礙、需要進(jìn)行生命支持治療或器官替代治療的ACLF患者而言，肝移植則為禁忌。因此，仍需要詳細(xì)研究TPE的免疫調(diào)節(jié)作用，評估其對ACLF患者感染、器官衰竭和生存的影響。

使用分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecular adsorbent recirculating system，MARS)進(jìn)行白蛋白透析或分級血漿分離和吸附的人工肝支持系統(tǒng)已被陸續(xù)嘗試用于肝性腦病、急性肝衰竭、肝移植失敗和ACLF的治療，但尚未被普遍推薦應(yīng)用。其原理是通過富含白蛋白的透析液從半透膜中去除患者血液中的毒素。其可以去除ACLF患者中蛋白質(zhì)結(jié)合物質(zhì)，降低膽紅素、氨和肌酐，但并未改善患者的生存。評估MARS對ACLF患者生存影響的最大規(guī)模的臨床研究[22]結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，MARS并未對患者的28 d無移植生存帶來獲益。很少有研究涉及MARS是否影響免疫反應(yīng)。目前仍缺乏白蛋白透析對ACLF免疫調(diào)節(jié)作用的系統(tǒng)評價。然而，由于該方法迄今未能提高ACLF的生存率，所以未來將不會成為主要手段。

3.4 ACLF的間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSC)治療 MSC具有免疫耐受表型和低免疫原性，具備了用于異體移植的免疫基礎(chǔ)。因其不僅具有向肝細(xì)胞分化的潛能，發(fā)揮肝細(xì)胞的替代功能，還具有免疫調(diào)節(jié)功能，通過改善肝臟的局部免疫微環(huán)境減輕免疫反應(yīng)導(dǎo)致的肝損傷，被廣泛用于慢性肝病的治療。此前作者已就干細(xì)胞在肝損傷和修復(fù)過程中的免疫調(diào)節(jié)作用做過詳述[23]，在此不再復(fù)述。

近年來，在MSC移植為慢性肝硬化患者帶來明顯獲益等研究結(jié)果的鼓勵下，以及ACLF難治的需求下，MSC移植也被嘗試用于ACLF的治療，并帶來了一些令人鼓舞的結(jié)果。一項納入了110例HBV-ACLF患者的隨機對照研究[24]，MSC組[n=56，每周用(1.0～10)×105細(xì)胞/ kg同種異體骨髓來源的MSC輸注4周， 隨訪24周]患者累積生存率為73.2%(95%可信區(qū)間：61.6%～84.8%)，而SMT組(n=54，僅用標(biāo)準(zhǔn)藥物治療)患者累積生存率為55.6%(95%可信區(qū)間：42.3%～68.9%)(P=0.026)。MSC組嚴(yán)重感染發(fā)生率明顯低于SMT組(16.07% vs 33.33%，P=0.035)。 SMT組的多器官功能衰竭和嚴(yán)重感染病死率高于MSC組(37.04%vs 17.86%，P=0.024)。提示同種異體骨髓源MSC移植對于HBV-ACLF患者來說安全方便，通過改善肝功能和降低嚴(yán)重感染發(fā)生率，顯著提高了24周生存率。另一項前瞻性研究[25]納入了45例HBV-ACLF患者，其中11例接受TPE和臍帶MSC移植，34例接受TPE治療。結(jié)果顯示：與TPE組比較，TPE聯(lián)合臍帶MSC治療4周時，患者的白蛋白、AST、ALT、總膽紅素，直接膽紅素，凝血酶原時間，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和MELD評分均有明顯改善。24個月累積生存率顯著提高(54.5% vs 26.5%，P=0.015)。但是MSC治療ACLF的時機選擇、劑量及其對ACLF患者免疫系統(tǒng)的具體影響仍需進(jìn)行系統(tǒng)闡釋，MSC對ACLF患者生存的影響仍需大規(guī)模的臨床研究。

3.5 ACLF的潛在靶向治療 已知的具有免疫調(diào)節(jié)作用、已批準(zhǔn)用于ACLF治療的藥物多參與多種免疫細(xì)胞或免疫通路的調(diào)節(jié)。目前仍缺乏具有特異靶點的藥物，因此研發(fā)具有潛在靶向作用的候選藥物將成為未來研究的熱點。

高遷移率族蛋白(high mobility group box，HMGB)1是由死亡細(xì)胞釋放的損傷相關(guān)模式分子。在菌血癥、休克及肝損傷條件下，與TLR相互作用激活和傳播炎癥。阻斷HMGB1控制過度炎癥的策略已被開發(fā)并應(yīng)用于敗血癥和肝損傷模型[26]。在模擬ACLF的大鼠模型中證實，阻斷HMGB1可以減少肝細(xì)胞凋亡，肝臟炎癥反應(yīng)和SIRS，從而減輕ACLF中的肝臟炎癥和SIRS活化[27]。鑒于其與肝臟炎癥的相關(guān)性，而后者是ACLF病理生理學(xué)發(fā)生的觸發(fā)因素，HMGB1抑制劑可能適用于ACLF進(jìn)展的早期階段，從而抑制初始組織炎癥刺激。因此，將HMGB1抑制劑轉(zhuǎn)化為臨床試驗是潛在有希望的治療方法。

MERTK是表達(dá)于單核/巨噬細(xì)胞上的受體酪氨酸激酶，也是TLR信號傳導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子。ACLF患者循環(huán)單核細(xì)胞上MERTK的表達(dá)與免疫抑制水平密切相關(guān)，與SIRS激活水平和各種疾病嚴(yán)重程度評分(Child-Pugh、MELD)亦密切相關(guān)[28]。因此，可將單核細(xì)胞上MERTK的表達(dá)水平視為伴隨ACLF免疫抑制和疾病嚴(yán)重程度的第一標(biāo)志物。更重要的是，MERTK拮抗劑可促進(jìn)肺損傷及ACLF的炎癥恢復(fù)。晚期ACLF患者繼發(fā)感染后，抗炎反應(yīng)延長，而拮抗MERTK可能有助于恢復(fù)該過程。MERTK拮抗劑正處于臨床研發(fā)階段，將來可用于ACLF患者的治療研究中。

4 ACLF免疫治療發(fā)展趨勢和挑戰(zhàn)

總之，對于ACLF免疫紊亂的病理生理狀態(tài)，免疫調(diào)節(jié)治療的時間選擇至關(guān)重要。一些藥物或方法可減少肝臟炎癥或抑制全身炎癥反應(yīng)(例如糖皮質(zhì)激素、TPE、HMGB1抑制劑)，因此，需要在ACLF的早期階段給予應(yīng)用，晚期應(yīng)用可增強抗炎狀態(tài)和增加感染的機會。另一些藥物如白蛋白、MERTK抑制劑在ACLF的晚期階段應(yīng)用可能是獲益的。未來仍需深入對ACLF中免疫紊亂的病理生理狀態(tài)加強研究，以便找到更具體的時間和靶點。在ACLF治療決策前，定期評估患者目前的免疫狀態(tài)，同時探索、篩選可快速確認(rèn)患者免疫狀態(tài)的方法，定期對慢性肝病患者及ACLF患者進(jìn)行免疫監(jiān)測，以評估其全身性炎癥反應(yīng)的狀態(tài)，為及時、恰當(dāng)?shù)陌邢蛩幬镏委熖峁┲笇?dǎo)。

[1] Liver Failure and Artificial Liver Group, Chinese Society of Infectious Diseases, CMA; Severe Liver Diseases and Artificial Liver Group, Chinese Society of Hepatology, CMA. Diagnostic and treatment guidelines for liver failure (2012 version)[J]. Chin J Clin Infect Dis, 2012, 5(6): 321-327. (in Chinese)

中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組. 肝衰竭診治指南(2012年版)[J]. 中華臨床感染病雜志, 2012, 5(6): 321-327.

[2] SARIN SK, KEDARISETTY CK, ABBAS Z, et al. Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2014[J]. Hepatol Int, 2014, 8(4): 453-471.

[3] MOREAU R, JALAN R, GINES P, et al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2013, 144(7): 1426-1437, 1437. e1-9.

[4] SARIN SK, CHOUDHURY A. Acute-on-chronic liver failure: terminology, mechanisms and management[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 13(3): 131-149.

[5] XING T, LI L, CAO H, et al. Altered immune function of monocytes in different stages of patients with acute on chronic liver failure[J]. Clin Exp Immunol, 2007, 147(1): 184-188.

[6] MOOKERJEE RP, STADLBAUER V, LIDDER S, et al. Neutrophil dysfunction in alcoholic hepatitis superimposed on cirrhosis is reversible and predicts the outcome[J]. Hepatology, 2007, 46(3): 831-840.

[7] ZHANG Z, ZOU ZS, FU JL, et al. Severe dendritic cell perturbation is actively involved in the pathogenesis of acute-on-chronic hepatitis B liver failure[J]. J Hepatol, 2008, 49(3): 396-406.

[8] ZHAO J, ZHANG JY, YU HW, et al. Improved survival ratios correlate with myeloid dendritic cell restoration in acute-on-chronic liver failure patients receiving methylprednisolone therapy[J]. Cell Mol Immunol, 2012, 9(5): 417-422.

[9] BERNSMEIER C, POP OT, SINGANAYAGAM A, et al. Patients with acute-on-chronic liver failure have increased numbers of regulatory immune cells expressing the receptor tyrosine kinase MERTK[J]. Gastroenterology, 2015, 148(3): 603-615.

[10] SOLE C, SOLA E, MORALES-RUIZ M, et al. Characterization of inflammatory response in acute-on-chronic liver failure and relationship with prognosis[J]. Sci Rep, 2016, 6: 32341.

[11] FISCHER J, SILVA TE, SOARES ESP, et al. From stable disease to acute-on-chronic liver failure: Circulating cytokines are related to prognosis in different stages of cirrhosis[J]. Cytokine, 2017, 91: 162-169.

[12] FAN Z, ENQIANG C, YAO DL, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio predicts short term mortality in patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure treated with an artificial liver support system[J]. PLoS One, 2017, 12(4): e175332.

[13] CHOUDHURY A, KUMAR M, SHARMA BC, et al. Systemic inflammatory response syndrome in acute on chronic liver failure-relevance of ′golden window′- a prospective study[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2017. [Epub ahead of print]

[14] GARCIA-MARTINEZ R, ANDREOLA F, MEHTA G, et al. Immunomodulatory and antioxidant function of albumin stabilises the endothelium and improves survival in a rodent model of chronic liver failure[J]. J Hepatol, 2015, 62(4): 799-806.

[15] ZHAO J, ZHANG JY, YU HW, et al. Improved survival ratios correlate with myeloid dendritic cell restoration in acute-on-chronic liver failure patients receiving methylprednisolone therapy[J]. Cell Mol Immunol, 2012, 9(5): 417-422.

[16] DUAN XZ, LIU FF, TONG JJ, et al. Granulocyte-colony stimulating factor therapy improves survival in patients with hepatitis B virus-associated acute-on-chronic liver failure[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(7): 1104-1110.

[17] ROLANDO N, CLAPPERTON M, WADE J, et al. Granulocyte colony-stimulating factor improves function of neutrophils from patients with acute liver failure[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2000, 12(10): 1135-1140.

[18] KEDARISETTY CK, ANAND L, BHARDWAJ A, et al. Combination of granulocyte colony-stimulating factor and erythropoietin improves outcomes of patients with decompensated cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2015, 148(7): 1362-1370.

[19] CHAVEZ-TAPIA NC, MENDIOLA-PASTRANA I, ORNELAS-ARROYO VJ, et al. Granulocyte-colony stimulating factor for acute-on-chronic liver failure: systematic review and meta-analysis[J]. Ann Hepatol, 2015, 14(5): 631-641.

[20] MAO WL, CHEN Y, CHEN YM, et al. Changes of serum cytokine levels in patients with acute on chronic liver failure treated by plasma exchange[J]. J Clin Gastroenterol, 2011, 45(6): 551-555.

[21] FINKENSTEDT A, NACHBAUR K, ZOLLER H, et al. Acute-on-chronic liver failure: excellent outcomes after liver transplantation but high mortality on the wait list[J]. Liver Transpl, 2013, 19(8): 879-886.

[22] BANARES R, NEVENS F, LARSEN FS, et al. Extracorporeal albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in acute-on-chronic liver failure: the RELIEF trial[J]. Hepatology, 2013, 57(3): 1153-1162.

[23] CUI L, SHI Y, HAN Y, et al. Immunological basis of stem cell therapy in liver diseases[J]. Expert Rev Clin Immunol, 2014, 10(9): 1185-1196.

[24] LIN BL, CHEN JF, QIU WH, et al. Allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: a randomized controlled trial[J]. Hepatology, 2017, 66(1): 209-219.

[25] LI YH, XU Y, WU HM, et al. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation in hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure treated with plasma exchange and entecavir: a 24-month prospective study[J]. Stem Cell Rev, 2016, 12(6): 645-653.

[26] YANG H, OCHANI M, LI J, et al. Reversing established sepsis with antagonists of endogenous high-mobility group box 1[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004, 101(1): 296-301.

[27] LI X, WANG LK, WANG LW, et al. Blockade of high-mobility group box-1 ameliorates acute on chronic liver failure in rats[J]. Inflamm Res, 2013, 62(7): 703-709.

[28] BERNSMEIER C, POP OT, SINGANAYAGAM A, et al. Patients with acute-on-chronic liver failure have increased numbers of regulatory immune cells expressing the receptor tyrosine kinase MERTK[J]. Gastroenterology, 2015, 148(3): 603-615.

引證本文：HAN Y, CUI LN, GUO GY. Immunotherapy for acute-on-chronic liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1677-1682. (in Chinese) 韓英， 崔麗娜， 郭冠亞. 慢加急性肝衰竭的免疫治療[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1677-1682.

(本文編輯：王 瑩)

Immunotherapyforacute-on-chronicliverfailure

HANYing,CUILina,GUOGuanya.

(XijingHospitalofDigestiveDisease,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China)

Inflammatory response and immune dysfunction play important roles in the progression of acute-on-chronic liver failure (ACLF) and may lead to systemic inflammatory response syndrome. Excessive inflammatory and immune response may result in increased susceptibility to infection and finally lead to multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Elimination of liver injury and correction of immune dysfunction can prevent sepsis and/or MODS and improve patients′ survival. Up to now, immunotherapy for ACLF has not been recommended in related guidelines. However, as an important pathophysiological change of ACLF and a key event closely associated with incidence rate and mortality rate, persistent activation of hepatic and systemic inflammatory response and immune cell dysfunction urges us to consider immunoregulatory treatment, in order to block and reverse disease progression. This article introduces potential immunoregulatory drugs for the treatment of ACLF, including albumin, glucocorticoids, granulocyte colony-stimulating factor, artificial liver support system, and mesenchymal stem cell transplantation, and discusses some promising targets for immunotherapy.

liver failure； multiple organ failure； immunotherapy； therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.010

2017-06-21；

：2017-06-21。

韓英(1965-)，女，主任醫(yī)師，教授，主要從事慢性肝病的綜合防治研究。

R575.3

：A

：1001-5256(2017)09-1677-06