關于氯氮平體內代謝機制的研究

周世芳，王桂蘭

（南通大學醫(yī)學院，江蘇 南通 226001）

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關于氯氮平體內代謝機制的研究

周世芳，王桂蘭

（南通大學醫(yī)學院，江蘇 南通 226001）

氯氮平是治療精神失常的常用藥，主治癥狀為幻覺、妄想、興奮、躁動。本文將以綜述的形式，從氯氮平的血藥濃度與P4501A2兩個方面來詳細論述氯氮平在患者體內的代謝機制。

氯氮平；代謝機制；血藥濃度

隨著社會的發(fā)展，生活壓力的不斷提升，精神病已成為了臨床上的常見病，精神病包括精神分裂癥、抑郁癥、躁郁癥等。其中，約有25%的精神分裂癥患者在使用常規(guī)的藥物治療后，其臨床效果較為低下，臨床癥狀無法得到有效改善。為使患者的生活質量能夠得以提高，臨床上常給予這25%常規(guī)治療無效的患者使用氯氮平進行治療，在氯氮平的幫助下，患者可獲得較好的治療效果。近年來，無論是國內還是國外，氯氮平的應用范圍與應用頻率均逐漸擴大和提升，而其也成為了治療精神疾病的主要用藥。為更好的了解氯氮平的代謝機制，本文將對其藥理作用進行詳細的分析，以便為臨床提供科學有效的治療依據(jù)。詳細內容如下。

1 氯氮平的血藥濃度

1.1 不同患者之間的血藥濃度差異

從以往的相關研究中可知[1]，氯氮平的血藥濃度與患者的使用量息息相關，并且，患者若有吸煙史的，也可影響至血藥濃度的高低。除此之外，從另一研究報道中可知，男患者與女患者使用相同的氯氮平進行治療，其血藥濃度也存在顯著差異。相關人員曾做過一研究，給予患者使用200～500 mg/d的氯氮平進行治療，其血藥濃度可維持在300 ng～700 ng/ml之間，這個數(shù)值對于患者的機體無太大影響，用藥的安全性也得以保障[3]。由此可推算出，藥物劑量在100 mg/d時，其血藥濃度大約可在150 ng/ml左右。在氯氮平的研究過程中發(fā)現(xiàn)，相同劑量的氯氮平使用與不同的患者身上，其血藥濃度的差異可高達12倍，說明個體之間的差異也與血藥的濃度息息相關，引起個體差異的主要原因為性別、吸煙史等[4]。在相同的氯氮平劑量下，男患者的血藥濃度遠低于女性，吸煙者的血藥濃度也遠低于不吸煙者。這是由于，男性體內的表觀分布容積要高于女性的原因，而煙草中的某些物質可加速氯氮平的去甲基代謝并提高CYP1A2的活性，從而使血藥濃度得以降低。針對上述理論與研究結果，國外相關人員展開了較為深入的探討，并綜合了男性與女性之間的差異、吸煙者與不吸煙者之間的差異，得到了男性與女性之間氯氮平平穩(wěn)狀態(tài)的血藥濃度：男性：clozapine（ng/ml）=111（smoke）+0.464（does mg/d）+145；女性：clozapine（ng/ml）=111（smoke）+1.590（does mg/d）-149[5]。

1.2 氯氮平血藥濃度的安全范圍

為保障患者的用藥安全性，醫(yī)護人員必須詳細的掌握血藥濃度超出后所帶來的不良現(xiàn)象，并在用藥上加以控制，使患者在治療過程中能夠得到較高的生活質量。從以往的大部分研究中可知，氯氮平的起效濃度在250～420 ng/ml之間，但隨著醫(yī)療水平的上升，不同的聲音逐漸顯現(xiàn)。國內曾有研究人員以40例精神分裂癥患者為例[2]，給予其使用氯氮平進行治療，得到了起效濃度為350 ng/ml時，其敏感度為72%，特異度為78%；若起效濃度為400 ng/ml時，其敏感度為67%，特異度為78%的結論。由此可知，血藥濃度水平在350 ng/ml以上時，發(fā)生副作用的可能性要高出兩倍之多。在另一研究中，相關人員不僅對血漿中的CLZ、氮氧氯氮平（CLZ-N-O）、去甲氯氮平（DCLZ）進行測定，還對紅細胞（RBC）內的CLZ、CLZ-N-O、DCLZ的濃度進行測定，并在測定中發(fā)現(xiàn)血漿內的氯氮平濃度與臨床癥狀的改善情況呈現(xiàn)出了正相關[6]。但血藥濃度的安全范圍具體值是多少，至今還尚未知曉，一般認為當氯氮平的血藥濃度超過1000 mg/L時，患者的中樞神經(jīng)就會受到影響，進而出現(xiàn)意識模糊、癲癇、譫妄等現(xiàn)象。

2 氯氮平代謝與P4501A2

2.1 氯氮平的主要代謝產(chǎn)物

氯氮平的主要治療方式為口服，進入機體后可完全被血液吸收，并在肝臟內被分解成不同的代謝產(chǎn)物。從精神分裂癥患者的血液檢測和尿液檢測中可知，氯氮平主要被分解成去甲氯氮平（DCLZ）、亞硝基氯氮平、氮氧氯氮平（CLZ-N-O）、6-羥基氯氮平、N-去甲基-N-羥基氯氮平、4-羥基氯氮平、2-羥基-8-去氯基氯氮平等產(chǎn)物，其中，DCLZ是氯氮平的主要代謝產(chǎn)物。

2.2 細胞色素氧化酶P450系統(tǒng)

氯氮平在機體內的催化過程還需要細胞色素氧化酶P450系統(tǒng)的幫助。有研究使用其他抗抑郁藥物（氟伏沙明）與氯氮平聯(lián)合使用時，發(fā)現(xiàn)患者血漿內的氯氮平藥物濃度明顯增加，但吸煙患者的血藥濃度仍舊比不吸煙者低。這充分說明了，氟伏沙明的使用可有效抑制患者體內的CYP1A2，但吸煙卻能夠再次激發(fā)起CYP1A2的活性，這不經(jīng)讓研究者們想到，CYP1A2是否是氯氮平代謝的主要催化酶？通過Birgit E等人的研究實踐證明，CYP1A2的活性指數(shù)與氯氮平平穩(wěn)狀態(tài)的血藥濃度息息相關。CYP1A2是P450家族中的重要成員之一，其在代謝與激活前致癌物的過程中起著關鍵的作用。也有越來越多的實踐證明，CYP1A2能夠順利催化代謝較多的臨床用藥。但與氯氮平血藥濃度的差異一樣，個體之間的CYP1A2活性差異也非常之大，可高達70倍。吸煙可提高CYP1A2的活性，吸煙史越長，患者血液當中的鐵寧水平就越高，CYP1A2的活性指數(shù)就直線上升。目前，臨床上為使不吸煙患者的CYP1A1活性指數(shù)能夠得到提高，常用咖啡因來代替吸煙，咖啡因的不良反應遠遠低于吸煙，患者的接受程度也因此而提高。

3 氯氮平的副作用

使用氯氮平進行治療的患者，其發(fā)生粒細胞缺乏癥的幾率為0.8%，也由此可知，粒細胞的減少是氯氮平的主要嚴重的副作用之一，其次為繼發(fā)性感染，以上兩者可危及患者的生命健康。而其他不良反應和副作用分別為頭暈、嗜睡、無力、多汗、惡心、流涎、嘔吐、便秘、心動過速、體位性低血壓等。

4 結 語

綜上所述，使用氯氮平進行治療的患者，其個體之間的血藥濃度差異較大，而代謝催化酶的活性與血藥濃度成反相關，實施咖啡因實驗后，可顯著提升CYP1A2的活性，從而保障患者的機體平衡與用藥安全。因此，在臨床治療當中，還應以患者的實際情況來作為藥物用量的標準，以便減少不良反應的發(fā)生，從而提高患者在治療期間的生活質量。

[1] 徐曉津,王高華,王惠玲.氯氮平和利培酮對大鼠脂肪細胞GLUT4的影響[J].中國民康醫(yī)學,2012,24(02):129-130.

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[5] 李軼琛,鐘寶亮,馬筠.阿立哌唑、利培酮和氯氮平對精神分裂癥患者糖脂代謝及體質量影響的6個月臨床觀察[J].中國心理衛(wèi)生雜志,2009,23(08):569-570.

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ISSN.2095-8242.2017.041.8111.02

本文編輯：李新剛