維生素A與川崎病的研究進(jìn)展

溫艷芳，李廷玉*

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 401122）

川崎?。↘awasaki disease，KD）的病理特點(diǎn)是全身性血管炎癥反應(yīng)，病理過程具有明顯的自限性。目前病因尚不明確，認(rèn)為與感染因素及免疫相關(guān)，大量研究表明是一種或多種可能的病原體侵入人體，與抗原提呈細(xì)胞結(jié)合后，激活機(jī)體的免疫細(xì)胞，進(jìn)而觸發(fā)免疫系統(tǒng)活化，產(chǎn)生大量的炎癥因子，包括細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、細(xì)胞粘附分子等，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、破裂，形成血管炎性病變及動(dòng)脈瘤[1]。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞的過度活化及亞群失衡貫穿于KD的整個(gè)病程。維生素A是人體重要的微量營養(yǎng)素，有研究表明，維生素A參與了人體生長發(fā)育的各個(gè)階段（包括胚胎期），除了維持上皮組織細(xì)胞的完整性、協(xié)助血紅蛋白生成、縮短暗適應(yīng)恢復(fù)時(shí)間等外，還對(duì)免疫功能有重要影響，促進(jìn)腸道歸巢T細(xì)胞，影響Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞分化[2-3]，當(dāng)體內(nèi)維生素A貯備下降影響機(jī)體生理功能時(shí)，首先影響免疫系統(tǒng)和內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。為了探討維生素A與KD的關(guān)系，探尋特異性作用于KD的新靶點(diǎn)，以下就維生素A、KD與免疫的關(guān)系及相關(guān)進(jìn)展做一簡要綜述。

1 維生素A的生物學(xué)活性

人體自身并沒有合成維生素A的能力，食物是其來源，從動(dòng)植物中攝取的維生素A在腸道被吸收，然后在小腸的樹突狀細(xì)胞中經(jīng)過多種脫氫酶的作用，最終被氧化成視黃酸（Retinoic acid，RA）。RA的活化形式有全反式視黃酸（All-trans retinoic acid，atRA）和9-順式視黃酸（9-cis-RA）兩種。RA通過與維甲酸核受體（Retinoic acid receptors，RARs），或類視黃醇受體（Retinoid X receptors，RXRs）結(jié)合，主要通過調(diào)控靶基因的方式參與免疫調(diào)節(jié)[4]。另外有研究指出，RARs除了作為轉(zhuǎn)錄因子，還具有非基因組功能，維生素A也可通過調(diào)控蛋白翻譯影響細(xì)胞功能[5]。大量資料表明，維生素A通過對(duì)T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的影響，使得機(jī)體免疫系統(tǒng)處于平衡，從而施展抗感染的能力。因此，維生素A被認(rèn)為在維持免疫穩(wěn)態(tài)中不可或缺。

2 維生素A與KD的免疫反應(yīng)

2.1 KD與Th17/Treg細(xì)胞

Park等[6]認(rèn)為輔助性T細(xì)胞亞群是免疫反應(yīng)和炎癥性疾病的關(guān)鍵因素，并在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了一類特殊的輔助性T細(xì)胞亞群--Th17細(xì)胞，其與Thl細(xì)胞和Th2細(xì)胞完全不同，因特異性表達(dá)高濃度、強(qiáng)促炎效果的IL-17而得名，除此之外，還表達(dá)IL-22、IL-6等炎性介質(zhì)。IL-17通過觸發(fā)趨化因子及粒細(xì)胞產(chǎn)生的集落刺激因子，趨化炎癥細(xì)胞集中于病變部位，介導(dǎo)炎癥發(fā)生。IL-17還可以觸發(fā)中性粒細(xì)胞擴(kuò)增，也可以通過促使IL-6、前列腺素E2的分泌增多，使得內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、受損，或者協(xié)同其他炎癥因子如IL-1β、TNF-α等致使炎癥自我持續(xù)放大甚至失控，加劇炎癥病變[7]，介導(dǎo)機(jī)體自我破壞。綜上所述，Th17細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)趨化因子梯度使炎性細(xì)胞進(jìn)入感染組織，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，也可以發(fā)揮對(duì)細(xì)胞外病原體的宿主防御，在組織修復(fù)、自身免疫病等發(fā)生發(fā)展中居于主導(dǎo)地位[8]。

Treg細(xì)胞是由Sakaguehi S等[9]發(fā)現(xiàn)的與Th17細(xì)胞功能相反的T細(xì)胞亞群，來源于胸腺，具有免疫抑制和免疫應(yīng)答低下[10]功能，被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)的重要構(gòu)成部分。其增生能力較低，以分泌IL-10為主[11]，此外，還表達(dá)多種共同刺激分子，如：CTLA-4、黏附分子TGF-β、CCR6、CCR7和GITR等[12]，通過細(xì)胞間的直接接觸抑制、刺激抑制性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、干擾抗原提呈細(xì)胞的抗原能力等方式，實(shí)現(xiàn)對(duì)潛在炎癥反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)，限制機(jī)體免疫反應(yīng)，降低對(duì)機(jī)體自身器官的免疫性損傷，以及對(duì)感染性病原體和腫瘤作出反應(yīng)，從而使得機(jī)體的免疫系統(tǒng)處于相對(duì)平衡狀態(tài)，達(dá)到其抗炎和維持自身免疫耐受的目的。Treg細(xì)胞的功能特性貫穿于自身免疫性疾病的病理生理中，其活性越強(qiáng)，對(duì)自身炎癥反應(yīng)的抑制作用越強(qiáng)，發(fā)病幾率越低；反過來，其活性越弱，可以起到免疫監(jiān)視作用。

目前認(rèn)為KD是一種免疫介導(dǎo)的血管炎，大量實(shí)驗(yàn)表明本病在急性期有顯著的系統(tǒng)性免疫激活，在KD的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[1]。有研究表明在KD急性期存在Th17/Treg細(xì)胞失衡，Th17細(xì)胞的數(shù)量明顯增多，活性遞增，異常產(chǎn)生的IL-17等細(xì)胞因子在KD急性期炎性反應(yīng)中發(fā)揮著重要功能。也有研究認(rèn)為，在KD的急性期，Treg細(xì)胞數(shù)目及比例顯著下降，Treg細(xì)胞的不足使其對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制減弱，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)活化增強(qiáng)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷加重，從而引起血管的損傷[13-14]。因此，Treg細(xì)胞抑制炎癥反應(yīng)的強(qiáng)弱有賴于由其數(shù)目多少及所占比例。不合并CAL的KD患兒使用IVIG治療后可以引起Treg細(xì)胞的表達(dá)增加，IVIG不敏感與高水平的IL-17相關(guān)[15]。

2.2 維生素A與Th17/Treg細(xì)胞

T細(xì)胞的分化發(fā)育由譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)。同樣的，Thl7細(xì)胞具有獨(dú)立的分化和發(fā)育調(diào)節(jié)機(jī)制，其特異性的轉(zhuǎn)錄因子為孤兒核受體（Orphan nuclear receptor）RORγt[6]，在分化成熟的Thl7細(xì)胞中高度表達(dá)。RORγt是核激素受體超家族成員，Yang等[16]發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞也高度表達(dá)RORa，同屬于孤兒核受體家族的RORa可與RORγt協(xié)同，促進(jìn)Thl7細(xì)胞的分化發(fā)育和功能的發(fā)揮。多項(xiàng)研究表明，F(xiàn)oxp3特異性高表達(dá)于Treg細(xì)胞，F(xiàn)oxp3的mRNA及其轉(zhuǎn)錄翻譯的蛋白質(zhì)特異性作用于Treg細(xì)胞，使得Treg細(xì)胞在未激活的體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)展更快[17]。劉榮軍和儲(chǔ)以微[18]在小鼠中的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，無論是Foxp3基因突變還是Foxp3基因剔除，均可導(dǎo)致Treg細(xì)胞明顯減少，進(jìn)而使得免疫系統(tǒng)活化。因此，F(xiàn)oxp3蛋白的表達(dá)水平及穩(wěn)定性是Treg細(xì)胞的發(fā)生，發(fā)育以及發(fā)揮生物學(xué)活性的重要因素，是誘導(dǎo)和維持免疫耐受及免疫抑制功能的關(guān)鍵[19]。初始T細(xì)胞可分化為一種特殊的中間形態(tài)，它可同時(shí)表達(dá)RORγt和Foxp3，既可以向Th17細(xì)胞分化，也可以向Treg細(xì)胞過度，究竟是向Th17還是Treg方向發(fā)展取決于外周血中的不同類別的細(xì)胞因子。

Benson MJ等[20]發(fā)現(xiàn)，維生素A可以誘導(dǎo)原始T細(xì)胞分化為Treg細(xì)胞，在分化過程中起到關(guān)鍵作用，在含有多種炎癥刺激因子的培養(yǎng)基中加入RA，結(jié)果提示RA在促進(jìn)Treg細(xì)胞表面Foxp3表達(dá)的同時(shí)，還可以上調(diào)針對(duì)Treg細(xì)胞的腸道歸巢受體，誘導(dǎo)其歸巢，從而使得初始T細(xì)胞的分化發(fā)生傾斜。RA也可以通過與RARα結(jié)合，抑制初始T細(xì)胞向Th17細(xì)胞的分化。也有研究指出[21]，Th17細(xì)胞的表達(dá)受RA濃度的雙重影響，即低濃度RA對(duì)Th17細(xì)胞起正調(diào)節(jié)作用，高濃度的RA抑制Th17細(xì)胞表達(dá)。然而，Cha HR等[22]發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞對(duì)腸道炎癥既有致病作用，又有保護(hù)作用，RA通過對(duì)Th17細(xì)胞的調(diào)控達(dá)到免疫自穩(wěn)，RA缺乏可以改變腸道菌群，使得小腸固有層中的Th17細(xì)胞的表達(dá)明顯減少。在CD4+Foxp3-分化為CD4+Foxp3+的體外實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)證實(shí)了RA可以促進(jìn)CD4+Foxp3+的分化[23]。也有研究認(rèn)為，在分化過程中，除了RA發(fā)揮重要作用，TGF-β和IL-2協(xié)同作用不可忽視[24]。用缺乏維生素A的食物喂養(yǎng)小鼠會(huì)損害樹突細(xì)胞產(chǎn)生RA的能力，降低歸腸受體的誘導(dǎo)以及Treg細(xì)胞的形成[25]。

所以，樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生的RA通過影響特異性的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)及某些細(xì)胞因子的分泌，下調(diào)Th17細(xì)胞表達(dá)，促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化，進(jìn)而對(duì)Th17/Treg細(xì)胞的數(shù)目及比例進(jìn)行調(diào)節(jié)，使得維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)[26]。

3 維生素A與KD的臨床研究進(jìn)展

目前僅一個(gè)項(xiàng)目對(duì)維生素A與KD的關(guān)系進(jìn)行了研究。王軍等[27]對(duì)60例0～4歲KD患兒檢測維生素A的含量，研究顯示所有KD患兒維生素A水平均低于對(duì)照組。Kusworini Handono等[28]對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行維生素A檢測，發(fā)現(xiàn)也存在維生素A缺乏的現(xiàn)象，進(jìn)一步研究證實(shí)，維生素A干預(yù)可以引起Th17/Treg細(xì)胞數(shù)量發(fā)生變化，使得Th17細(xì)胞減少，Treg細(xì)胞增多。由此，可以推測維生素A可能是自身免疫性疾病的保護(hù)因素之一，但對(duì)于維生素A與KD患兒Th17/Treg細(xì)胞水平變化暫無相關(guān)報(bào)道。

KD主要累及中等大小動(dòng)脈，以冠狀動(dòng)脈最為常見也最嚴(yán)重，常發(fā)生于5歲以下嬰幼兒，成人及3個(gè)月以下嬰兒發(fā)生率較少。發(fā)病率有逐年增長趨勢(shì)[29]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，15%～25%未治療KD患兒可能會(huì)并發(fā)冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，由此導(dǎo)致心臟缺血或猝死。KD的冠狀動(dòng)脈病變（Coronary artery lesion，CAL）所致的心臟病變已成為小兒最常見的后天心臟病。CAL是決定KD預(yù)后的關(guān)鍵。

Korematsu S等研究[30]表明，KD患兒MMP-9、組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1）、MMP-9/TIMP-1均明顯增高，MMP-9可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)蛋白破壞及基底膜成分缺失，通透性顯著增加，有利于大量炎性介質(zhì)及細(xì)胞向深層擴(kuò)散，內(nèi)皮細(xì)胞遭到破壞，從而促進(jìn)CAL的演變。也有數(shù)據(jù)表明[31]，KD急性期伴有CAL的患兒MMP-9水平較未出現(xiàn)CAL的顯著升高，提示MMP-9異常激活可能參與了CAL，但也不排除是CAL引發(fā)的MMP-9表達(dá)增強(qiáng)，TIMP-1可能對(duì)冠狀動(dòng)脈有保護(hù)作用。被激活的單核細(xì)胞是分泌MMP-9 、TIMP-1的主要細(xì)胞之一，除此之外，還可分泌多種炎性細(xì)胞因子，包括：TNF-α、IL-1、IL-6等，單核細(xì)胞也可分化為巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬功能。Njar VC[32]等認(rèn)為atRA具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，atRA能直接激活單核細(xì)胞核內(nèi)維甲酸受體與 MMP-9、TIMP-1的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子結(jié)合，抑制MMP-9的轉(zhuǎn)錄而增強(qiáng)TIMP-1的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致酶蛋白水平發(fā)生改變，通過抑制單核細(xì)胞炎性細(xì)胞因子的分泌，并阻止單核細(xì)胞的分化，達(dá)到抗炎及減輕內(nèi)皮損傷的目的。楊世偉等[33]對(duì)KD患兒急性期外周血單核細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，采用不同濃度的atRA干預(yù)后，得出結(jié)論，atRA通過影響外周血單核細(xì)胞表達(dá)MMP-9和TIMP-1，使得MMP-9分泌減少，TIMP-1表達(dá)增多，且這種變化隨著atRA 濃度增加而更加顯著。

4 結(jié)束與展望

國內(nèi)外研究均認(rèn)為維生素A可以誘導(dǎo)Treg細(xì)胞而拮抗Th17細(xì)胞的分化，Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞在分化發(fā)育和功能發(fā)揮上均呈現(xiàn)反向趨勢(shì)。在KD急性期靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）降低KD冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥的發(fā)生率已被證實(shí)。研究表明[34]，Treg和Th17細(xì)胞分化主要取決于特異性的轉(zhuǎn)錄因子RORγt和Foxp3，但TGF-β的參與也很重要，高水平的TGF-β增強(qiáng)Treg細(xì)胞表達(dá)，維持免疫的耐受；而低濃度時(shí)則誘導(dǎo)Thl7細(xì)胞表達(dá)，介導(dǎo)炎癥、引發(fā)自身免疫性疾病。大劑量的IVIG對(duì)免疫有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，有研究認(rèn)為[11]，Treg細(xì)胞通過識(shí)別外源性免疫球蛋白G重鏈恒定區(qū)（Fc）得以擴(kuò)增，IVIG對(duì)于Treg細(xì)胞克隆激活、KD恢復(fù)起著直接作用。有研究認(rèn)為[15]，川崎病的免疫反應(yīng)類似于其他自身免疫性疾病，IL-17A在IVIG不敏感患者中水平更高，持續(xù)時(shí)間更長，拮抗IL-17A可能是川崎病特別是IVIG不敏感的另一個(gè)靶點(diǎn)。

同樣的，TGF-β、IVIG協(xié)同維生素A通過上調(diào)Treg細(xì)胞的表達(dá)，控制炎癥反應(yīng)，減輕血管的免疫性損傷，無疑是一個(gè)好的策略。未來研究可以通過在體外建立模型，給予相關(guān)因素干預(yù)，調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞平衡，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的預(yù)防和治療。對(duì)Th17/Treg細(xì)胞平衡調(diào)控的深入研究，有望為KD患者傳遞新的福音。也有研究指出，MMP-9及TIMP-1分別分布在粒細(xì)胞和血小板[31]，抑制粒細(xì)胞活性和維持血小板活性有可能防止冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生。此外，atRA通過減少炎性細(xì)胞分泌的MMP-9，從而減輕冠脈損害，未來有希望作為一種MMPs抑制劑，發(fā)展為KD冠狀動(dòng)脈損傷的預(yù)防及治療新靶點(diǎn)。

實(shí)際上，atRA治療疾病已在臨床上開展，并成功用于急性早幼粒細(xì)胞白血病、皮膚癌、卡波西氏肉瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、痤瘡和銀屑病。然而，它的實(shí)用性卻受到了限制，究其原因是獲得性耐atRA，關(guān)鍵耐藥機(jī)制是全反式維甲酸被誘導(dǎo)分解，有研究認(rèn)為維甲酸代謝阻斷劑能夠克服這種限制[32]。此外，維生素A和RAR激動(dòng)劑也成功運(yùn)用于一些自身免疫性疾病的模型[35-37]。Iwata M等發(fā)現(xiàn)[23]，1nm的RA是誘導(dǎo)T細(xì)胞腸道歸巢的最佳濃度。但維生素A的不同活性形式對(duì)于免疫功能及冠狀動(dòng)脈的影響還有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)及臨床研究。

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