先天性膈疝診治中的若干爭議問題

陳 功 鄭 珊

先天性膈疝診治中的若干爭議問題

陳 功 鄭 珊

先天性膈疝在活產(chǎn)嬰兒中發(fā)病率約1/2 400～3 000［1］。我國尚缺乏大樣本發(fā)病率的報道，部分可能產(chǎn)前或生后未經(jīng)診治而死亡。既往認(rèn)為胸腹膜管閉合障礙是膈疝形成的原因，2015年Merrell提出胸膜腹膜返折發(fā)育缺陷才是先天性膈疝形成的組織學(xué)基礎(chǔ)［2］。孤立性膈疝約占先天性膈疝的60%，其余合并多發(fā)畸形，其中一半為心臟畸形，約50種基因與這些多發(fā)畸形有關(guān)。由于以往研究中，先天性膈疝病情輕重程度差異較大，缺乏標(biāo)準(zhǔn)的衡量方法，且各醫(yī)院治療方案不盡相同，關(guān)于先天性膈疝的診治問題仍然存在很多爭議，現(xiàn)闡述如下。

一、先天性膈疝嚴(yán)重程度的判斷

隨著產(chǎn)前檢查技術(shù)水平的提高，產(chǎn)前B超可明確診斷先天性膈疝。隨之而來的問題是如何判斷這些胎兒病情的輕重，并給予產(chǎn)婦合適建議。多數(shù)研究認(rèn)為:孕25周前B超發(fā)現(xiàn)膈疝、左側(cè)膈疝肝臟疝入胸腔者預(yù)后不良。近年來，B超四腔心水平對側(cè)肺面積與胎頭周長的比例(lung area to head circumference，LHR)或磁共振測量肺的體積(fetal lung volume，F(xiàn)LV)被認(rèn)為是相對較準(zhǔn)確的判斷指標(biāo)。

(一)LHR

LHR提供了判斷殘存肺大小的較客觀參數(shù)，有助于將產(chǎn)婦及胎兒進(jìn)行分類，多數(shù)中心認(rèn)為LHR＜1．0者預(yù)后不良。然而該參數(shù)并非金標(biāo)準(zhǔn)。首先，各醫(yī)院計算LHR在方法上存在一定差別，有些是測量肺與胎頭的最大直徑比例，有些是測量二者前后徑比例，有些則是采用最大橫徑與縱徑相乘獲得的模擬面積與胎頭周長相除，各種方法無法通用和換算;其次，超聲測量最大直徑、橫徑的選取常受到測量者人為因素的影響;再者，對側(cè)肺的體積由于受到縱隔推移壓迫往往會被低估;此外，LHR數(shù)值受到孕周影響較大:胎兒孕12～32周肺的體積可增加16倍，而胎頭周徑僅增加4倍。因此，有文獻(xiàn)提出針對不同孕周，使用實(shí)際測得的LHR與預(yù)期LHR(ob-served/expected LHR，O/E LHR)進(jìn)行修正，可減少判斷誤差。目前我國對于先天性膈疝的產(chǎn)前LHR判斷尚處于起步階段，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)很有必要。如:左側(cè)膈疝，右肺LHR為四腔心水平右肺最大長徑乘以最寬橫徑除以胎頭周長，最后除以預(yù)期LHR［LHR=－2．218 4+(0．268 4孕周)－(0．003 2孕周2)］，得到結(jié)果作為左側(cè)膈疝的統(tǒng)一計算方法，結(jié)合隨訪，可快速建立符合中國人的LHR參考標(biāo)準(zhǔn)［3］。

(二)核磁共振測量肺容積

核磁共振測量肺容積是數(shù)字化程度更高的檢測項(xiàng)目，標(biāo)準(zhǔn)的層厚等參數(shù)設(shè)置可使判斷更為準(zhǔn)確。據(jù)報道，左側(cè)膈疝時，胎兒肺容量O/E FLV＜25%，死亡率可高達(dá)87%［4］。然而FLV同LHR一樣，僅反應(yīng)了殘留肺體積大小，對肺的功能以及肺動脈高壓等無法評判，多發(fā)畸形也未在考慮之列，結(jié)果有一定局限性。由于胎兒在母體內(nèi)運(yùn)動無法控制，對磁共振設(shè)備檢查速度會有一定要求，限制了FLV測量的推廣。

國際先天性膈疝協(xié)作組(Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group)提出:患兒出生后，其膈疝嚴(yán)重程度與生后5分鐘Apgar評分、出生體重、心臟畸形(輕度室間隔缺損生存率為67%，單心室、左心流出道梗阻及大動脈轉(zhuǎn)位生存率僅36%)、膈肌缺損大小、肺動脈高壓、染色體異常等相關(guān)。其中，膈肌缺損大小與預(yù)后關(guān)聯(lián)最為密切、直觀。協(xié)作組將膈肌缺損大小定為4個級別:A級，膈肌缺損周圍均有肌肉組織附著;B級，膈肌缺損＜50%胸壁;C級，膈肌缺損累積＞50%胸壁;D級，單側(cè)幾乎全部膈肌缺損［5］。通過這一方法，膈疝病例得以分層和標(biāo)準(zhǔn)化。當(dāng)然，膈肌缺損大小與LHR一樣，對肺血管情況無法評估，也不能完全反應(yīng)疝入臟器的多少。以出生后6 h出現(xiàn)呼吸困難、青紫，來區(qū)分輕、重癥的方法，評估因素單一，且受新生兒監(jiān)護(hù)水平等復(fù)雜臨床因素的影響，僅適于初步判斷。

此外，補(bǔ)片修補(bǔ)、肺動脈高壓持續(xù)時間較長(6周以上)以及血清B型利鈉肽水平(B-type natriuretic peptide，BNP)等，均與預(yù)后有一定關(guān)聯(lián)。筆者以為:是否需要補(bǔ)片修補(bǔ)只是從另一角度反應(yīng)膈肌缺損的大小;以心臟超聲檢測肺動脈高壓持續(xù)時間，血清BNP水平檢查作為肺血管發(fā)育的評估手段，結(jié)合之前膈肌缺損大小協(xié)同分析，可能更為客觀。

由于膈疝病例散發(fā)，資料積累、分層和標(biāo)準(zhǔn)化需要在較大中心才有可能完成，因而國外提出膈疝集中化管理的問題。目前國內(nèi)很多地區(qū)考慮設(shè)立兒童醫(yī)院，如何妥善處理基本疾病屬地化治療與疑難疾病集中管理之間的矛盾，減少無序競爭對醫(yī)院和患者造成的傷害，是我們面臨的問題，單靠患者家長來抉擇，存在一定盲目性。

二、胎兒外科干預(yù)

經(jīng)歷了上世紀(jì)80年代開腹手術(shù)、90年代氣管夾閉術(shù)，現(xiàn)在胎兒外科對于膈疝的干預(yù)已進(jìn)入微創(chuàng)時代。超聲引導(dǎo)下穿刺放置胎兒氣管內(nèi)球囊(fetoscopic endoluminal tracheal occlusion，F(xiàn)ETO)，使得部分患兒在病房內(nèi)即可完成干預(yù)。氣道堵塞后，肺內(nèi)液體及生長因子集聚，胚胎肺體積因此增加;堵塞持續(xù)數(shù)周后，產(chǎn)前開放球囊，Ⅱ型肺泡細(xì)胞仍可產(chǎn)生表面活性物質(zhì)，以減少出生后肺泡表面張力。文獻(xiàn)報道FETO可使得O/E LHR＜25%的左側(cè)膈疝患兒生存率從24%提高至49%，右側(cè)膈疝患兒從0提高至35%。然而該技術(shù)也存在著許多問題，病例選擇缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)多提出LHR作為判斷患兒是否需要干預(yù)的指征，但LHR測量方法及臨界值各中心之間并不一致;其二是球囊放置后患兒有拔管困難導(dǎo)致出生時窒息的風(fēng)險;其三是部分患兒僅出現(xiàn)肺內(nèi)大量積液，而支氣管、肺泡數(shù)量仍非常少。因此，至目前為止，應(yīng)用胎兒氣管堵塞治療先天性膈疝生存率提高不明顯或有輕微提高，存活者存在一定的生活質(zhì)量問題。胎兒手術(shù)在先天性膈疝的應(yīng)用仍是一個懸而未決的問題［6］。

圍產(chǎn)期糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用曾是研究熱點(diǎn)之一。在Pittinger和Sawin的早期觀察中曾提出膈疝患兒存在糖皮質(zhì)激素應(yīng)激反應(yīng)異常，激素水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。Paddock發(fā)現(xiàn):產(chǎn)前使用倍他米松的膈疝患兒血清ACTH、皮質(zhì)醇及脫氫表雄酮水平明顯降低，而未用激素的膈疝患兒激素水平正常，因此認(rèn)為先天性膈疝患兒垂體—腎上腺素軸并無異常，產(chǎn)前使用激素不符合其病理生理過程。故目前僅對出生后胎齡低于34周的患兒適量使用激素以促進(jìn)肺成熟。

三、輔助通氣策略

膈疝患兒圍術(shù)期限制通氣壓力、允許外周高碳酸血癥是唯一公認(rèn)有效的策略，人們在醫(yī)源性氣壓傷和末梢血?dú)鈪?shù)之間做了取舍，其核心是限制通氣峰值壓力＜25 cmH2O，只要心輸出量及肺動脈壓力穩(wěn)定，在控制動脈導(dǎo)管前SaO2＞85%，PCO2＜65 mmHg的前提下，適當(dāng)放寬導(dǎo)管后PCO2及PH值的糾正。氣道壓力較高，雖不一定導(dǎo)致氣胸、血胸，但氣道上皮的損傷不可避免，“溫和”通氣已成為膈疝治療的共識。

限制通氣壓力后，部分患兒心、腦等重要器官仍不能獲得滿意的血氧供應(yīng)。由于體外膜氧合技術(shù)(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)尚未普及，高頻振蕩通氣(high-frequency oscillatory ventilation，HFOV)可作為普通通氣的補(bǔ)充來挽救生命。

四、ECMO技術(shù)的使用

早在1977年，ECMO技術(shù)開始應(yīng)用于膈疝患兒，并逐漸穩(wěn)定在一定水平。最初ECMO是作為常規(guī)通氣無效時的一種補(bǔ)救手段?，F(xiàn)在認(rèn)為早期應(yīng)用該技術(shù)可保護(hù)肺功能，對膈疝的肺動脈高壓，也能起到改善作用。各中心之間ECMO缺乏統(tǒng)一的使用標(biāo)準(zhǔn)，部分畸形嚴(yán)重、最終存活概率很低的患兒，一旦使用將無法撤機(jī);而根據(jù)血?dú)夂脱鹾涎t蛋白濃度制定的指征，因其“門檻”較高，一些可能存活的患兒將喪失生存機(jī)會，我國兒科ECMO具體運(yùn)用指征還在借鑒和摸索中。

ECMO何時撤機(jī)也是一個難題。Kays等研究發(fā)現(xiàn):隨著ECMO使用時間延長，患兒生存率呈下降趨勢:持續(xù)兩周生存率為56%、3周為46%，4周為43%，而使用時間一旦超過4周，則生存率急劇下降。因此長期使用ECMO會造成資源的極大浪費(fèi)。針對ECMO使用中患兒何時接受外科手術(shù)，多數(shù)研究認(rèn)為應(yīng)及早進(jìn)行。早期手術(shù)可減少長期使用ECMO的風(fēng)險，配合使用抗纖溶藥物——氨基己酸可改善ECMO造成的凝血異常，減少出血風(fēng)險，確保手術(shù)安全［7］。

五、肺動脈高壓的治療

肺動脈高壓是先天性膈疝死亡的重要原因。低濃度一氧化氮(Nitric Oxide，NO)吸入能改善肺血管舒縮功能障礙導(dǎo)致的肺動脈高壓，卻無法緩解先天性膈疝伴發(fā)的肺動脈高壓，減少其ECMO使用比例及提高生存率。這可能與先天性膈疝存在肺小動脈數(shù)量減少、動脈中膜增厚等結(jié)構(gòu)畸形有關(guān)。

西地那非、米力農(nóng)、前列環(huán)素、前列腺素E1以及血管內(nèi)皮素拮抗劑Bosentan等血管活性藥物均有一定程度擴(kuò)張血管的作用，在手術(shù)解決肺部壓迫后，可作為肺動脈高壓的輔助治療。

六、手術(shù)決策

外科手術(shù)是唯一的根治手段，目前爭議主要在于手術(shù)時機(jī)和手術(shù)方法。早期回納內(nèi)臟，可一定程度上緩解肺和心血管所受壓迫，但并不能解決支氣管、肺泡發(fā)育不良和肺小動脈中膜增厚等問題，“蜜月期”后，仍有部分患兒會死于肺動脈高壓。因此，Sakai等提出:適當(dāng)延期，待患兒內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、肺動脈高壓緩解后再行手術(shù)，更為安全。全美2016年膈疝研究協(xié)作組統(tǒng)計數(shù)據(jù)中僅5%的患兒在生后24 h內(nèi)手術(shù)。雖然延期手術(shù)沒有明顯提高膈疝患兒的生存率，但為醫(yī)生贏得了充分的準(zhǔn)備時間。延期時間的長短，各中心并無統(tǒng)一意見，先天性膈疝研究協(xié)作組的報告中，約半數(shù)患兒出生5 d后才手術(shù);有少數(shù)中心提出等肺動脈高壓完全緩解后再行手術(shù)。筆者以為，既然延期與急診手術(shù)對預(yù)后影響不大，在沒有ECMO等設(shè)備作為后盾的情況下，延期24 h，患兒情況適當(dāng)穩(wěn)定后早期手術(shù)，可避免部分嚴(yán)重膈疝患兒在等候過程中出現(xiàn)危險。

近年來隨著微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)步，胸腔鏡手術(shù)以創(chuàng)傷小、對胸廓外觀影響小、手術(shù)視野清晰占據(jù)優(yōu)勢。許多文獻(xiàn)以該技術(shù)微創(chuàng)、可行作為結(jié)論進(jìn)行了報道。然而微創(chuàng)技術(shù)也有一些不足:患兒術(shù)中pH值常較低、PCO2偏高;手術(shù)時間偏長;術(shù)后復(fù)發(fā)率(7．9%～20%)相對較高［8，9］。當(dāng)然，我們也不能排除學(xué)習(xí)曲線和樣本數(shù)量較少對結(jié)果造成的影響。

人工補(bǔ)片可用于修補(bǔ)巨大的膈肌缺損，理想的材料應(yīng)是組織相容性好且能順應(yīng)患兒將來生長的需要。目前常用的聚四氟乙烯補(bǔ)片、豬小腸黏膜等均不能達(dá)到這一要求。感染、縫合張力過高是補(bǔ)片修補(bǔ)患兒術(shù)后復(fù)發(fā)率較高(3．7%～37%)的原因，使用穹窿狀補(bǔ)片，松弛縫合邊緣可適當(dāng)減少膈疝復(fù)發(fā)［10］。有學(xué)者提出自體組織移植物修補(bǔ)方案，如: Eric在肋緣下4～5 cm取切口，將腹橫肌及腹內(nèi)斜肌保留血供翻入修補(bǔ)膈肌缺損。但整形外科技術(shù)要求以及自體材料獲取可能造成的損傷，限制了這一技術(shù)的廣泛使用。

七、重癥先天性膈疝的遠(yuǎn)期預(yù)后

部分重癥膈疝獲得救治的患兒術(shù)后長期存在呼吸、消化、神經(jīng)、發(fā)育、運(yùn)動、心理方面問題。其中，肺部反復(fù)感染最常見，患兒5歲之前發(fā)生率可達(dá)26%～50%?；純河昧Ψ位盍?forced Vital capacity; FVC)偏低;氣管擴(kuò)張藥物使用率較高;部分存在通氣血流比例失調(diào)。胃食管返流是消化道主要問題?；純河捎谑彻軘U(kuò)張、胃食管連接處位置異常、食管周圍筋膜缺損，常出現(xiàn)嘔吐和喂養(yǎng)困難。部分患兒需鼻飼或胃造瘺維持生長，如果抑酸劑無效，需行抗反流手術(shù)。運(yùn)動及語言障礙在1歲前發(fā)生率分別為60%和18%;5歲之前17%的患兒有認(rèn)知問題; 23%～31%患兒會出現(xiàn)心理發(fā)育延緩;近半數(shù)患兒肌張力偏高。部分較大年齡高危患兒與同年齡組正常青少年相比，學(xué)習(xí)能力、認(rèn)知水平、注意力和情緒等方面存在滯后。文獻(xiàn)報道感音性耳聾發(fā)生率為2．3%～60%，部分可在術(shù)后2～8年發(fā)生。最初認(rèn)為感音性耳聾與ECMO的使用有關(guān)，隨著氨基糖甙類抗生素的控制以及圍術(shù)期監(jiān)護(hù)的改進(jìn)，其發(fā)生率開始下降。膈疝復(fù)發(fā)率為8%～15%，10%～27%的患兒存在脊柱側(cè)彎等骨骼畸形。當(dāng)然，近半數(shù)以上患兒術(shù)后恢復(fù)良好，為提高隨訪效率，需要對先天性膈疝出院患兒進(jìn)行分類:一期修補(bǔ)、未使用補(bǔ)片及ECMO、出院無需吸氧、可自行喂養(yǎng)、出院首次隨訪生長發(fā)育良好的患兒屬于低危組，將來發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的可能性較小，可減少隨訪次數(shù)和頻率。反之為高危組，需要長期監(jiān)測，國外有部分醫(yī)療中心對這些患兒采取多學(xué)科聯(lián)合隨訪至16歲［11］。

總而言之，我國人口基數(shù)大，病例數(shù)多，缺乏較高質(zhì)量的臨床資料總結(jié)。未來聯(lián)合外科、心臟、消化、兒保、營養(yǎng)、護(hù)理等眾多學(xué)科，建立長期有效的隨訪制度，配合合理的治療設(shè)計，是解決現(xiàn)存先天性膈疝診治中爭議問題的重要途徑。

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2016—12—19)

(本文編輯:王愛蓮)

陳功，鄭珊．先天性膈疝診治中的若干爭議問題［J］．臨床小兒外科雜志，2017，16(1):8－11．

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Citing this article as:Chen G，Zheng S．Controversies over congenital diaphragmatic hernia［J］．J Clin Ped Sur，2017，16(1):8－11．DOI:10．3969/j．issn．1671－6353． 2017．01．003．

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復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院外科(上海市，201102)，E-mail:chengongzlp@hotmail．com;szheng@shmu．edu．cn