抗菌藥物使用強(qiáng)度對(duì)半年后醫(yī)院感染金黃色葡萄球菌耐藥率的影響

郭德芳，程昌會(huì)，付春靜，曹哲偉，席祖蓮

(宜昌市夷陵醫(yī)院，湖北 宜昌 443100)

·論著·

抗菌藥物使用強(qiáng)度對(duì)半年后醫(yī)院感染金黃色葡萄球菌耐藥率的影響

郭德芳，程昌會(huì)，付春靜，曹哲偉，席祖蓮

(宜昌市夷陵醫(yī)院，湖北 宜昌 443100)

目的 探討抗菌藥物使用強(qiáng)度(AUD)對(duì)半年后耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)檢出率及醫(yī)院感染金黃色葡萄球菌(HA-SA)耐藥率的影響。方法 以半年為單位，統(tǒng)計(jì) 2012—2015 年各類(lèi)AUD、MRSA檢出率和HA-SA對(duì)各類(lèi)抗菌藥物的耐藥率，采用相關(guān)分析和多元線性回歸，分析 HA-SA對(duì)各類(lèi)抗菌藥物的耐藥率與同期上半年度各類(lèi)AUD的相關(guān)性。結(jié)果 2012 年上半年—2015 年下半年，總 AUD 從 128.2 下降至 49.0，除碳青霉烯類(lèi) AUD 上升外，其他類(lèi)別 AUD 均下降。2012 年下半年—2015 年下半年，收治住院患者104 249例，從 40 884份病原學(xué)標(biāo)本中分離金黃色葡萄球菌(SA)1 008株，其中社區(qū)感染 857 株(85.02%)，醫(yī)院感染 151株(14.98%)。HA-MRSA分離率從2012年下半年的31.25% 下降至2015 年下半年的12.50%；社區(qū)感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(CA-MRSA)分離率從7.08% 上升至16.08%，HA-SA的耐藥率普遍高于 CA-SA。HA-SA對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率持平，對(duì)左氧氟沙星的耐藥率上升，對(duì)其他8種抗菌藥物的耐藥率均下降；CA-SA 對(duì)苯唑西林、環(huán)丙沙星、克林霉素、慶大霉素和左氧氟沙星的耐藥率上升，對(duì)其他藥物的耐藥率下降；未檢出耐萬(wàn)古霉素和利奈唑胺的 SA。HA-SA 對(duì)阿奇霉素和紅霉素的耐藥率與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) AUD 相關(guān)，對(duì)克林霉素的耐藥率與氨基糖苷類(lèi) AUD 相關(guān)，對(duì)慶大霉素的耐藥率與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) AUD 和總 AUD 相關(guān)。結(jié)論 抗菌藥物選擇性壓力仍然是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的重要原因，降低 AUD 可減少 HA-MRSA 檢出，降低 HA-SA耐藥率。

抗菌藥物使用強(qiáng)度； 醫(yī)院感染金黃色葡萄球菌； 社區(qū)感染金黃色葡萄球菌； 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌； 耐藥性； 合理用藥

[Chin J Infect Control，2017，16(1)：36-40]

抗菌藥物不合理應(yīng)用現(xiàn)象長(zhǎng)期得不到糾正，細(xì)菌耐藥穩(wěn)步攀升，引起醫(yī)學(xué)界、社會(huì)和政府的高度關(guān)注[1]，抗菌藥物使用造成的選擇性壓力是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的關(guān)鍵因素[2]。我國(guó)于2011年開(kāi)展抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治，旨在加強(qiáng)抗菌藥物應(yīng)用管理，遏制細(xì)菌耐藥率的增加。降低抗菌藥物使用強(qiáng)度(antimicrobial use density，AUD)是抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治的重要內(nèi)容。AUD是監(jiān)測(cè)抗菌藥物使用情況的最重要指標(biāo)，能更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物的消耗情況[3]，可以測(cè)算住院人群暴露于某種抗菌藥物的廣度和強(qiáng)度。許多學(xué)者[2-6]研究了AUD與同期分離細(xì)菌耐藥率的相關(guān)性，但對(duì)AUD與醫(yī)院感染細(xì)菌耐藥率關(guān)系鮮見(jiàn)報(bào)道。本文以半年為單位，統(tǒng)計(jì)分析2012—2015年每半年的AUD，并與半年后耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)檢出率和醫(yī)院感染金黃色葡萄球菌(healthcare-associatedStaphylococcusaureus，HA-SA)耐藥率進(jìn)行相關(guān)性分析，以探討降低AUD對(duì)半年后MRSA檢出率和HA-SA耐藥率的影響。

1 資料與方法

1.1 抗菌藥物相關(guān)資料 以半年為單位，統(tǒng)計(jì)2012—2015年每半年本院抗菌藥物消耗量，參照世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的限定日劑量(defined daily dose，DDD)值及國(guó)家衛(wèi)生行政部門(mén)最新公布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)藥品字典及 DDD 值》確定各藥物的DDD。用藥頻度(defined daily doses,DDDs)=某抗菌藥物住院部年消耗量/該藥的DDD值。AUD=(DDDs/用藥總?cè)颂鞌?shù))×100。統(tǒng)計(jì)藥物包括氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、林可酰胺類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、青霉素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、硝基米唑類(lèi)以及總AUD。有缺失值或相關(guān)分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的抗菌藥物未列入。

1.2 細(xì)菌耐藥資料 微生物實(shí)驗(yàn)室收集臨床送檢的感染部位標(biāo)本，采用法國(guó)生物梅里埃ATB微生物鑒定分析系統(tǒng)和API板條進(jìn)行菌株鑒定。按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》[7]規(guī)定的方法進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，藥敏結(jié)果按美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)2012—2015年K-B法標(biāo)準(zhǔn)判斷。血瓊脂平板、巧克力平板為鄭州安圖生物有限公司產(chǎn)品，質(zhì)控菌株為金黃色葡萄球菌ATCC 25923。以半年為單位，統(tǒng)計(jì)2012 年下半年—2015 年每半年 HA-SA (從入院48 h后發(fā)生感染患者分離的SA)對(duì)阿奇霉素、苯唑西林、復(fù)方磺胺甲口惡唑、紅霉素、環(huán)丙沙星、克林霉素、氯霉素、青霉素、慶大霉素和左氧氟沙星共10種抗菌藥物的耐藥率(不包括中介)。同一患者同一部位相同菌株及其藥敏只統(tǒng)計(jì)第1株菌的結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用 SAS 9.3 統(tǒng)計(jì)軟件，將半年前 AUD 與半年后 HA-SA 耐藥率進(jìn)行Pearson相關(guān)和Spearman相關(guān)分析；以耐藥率為因變量，以相關(guān)分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的AUD為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析；將2012年下半年和2015年下半年CA-MRSA、HA-MRSA分離率，以及社區(qū)感染金黃色葡萄球菌(community-associatedStaphylococcusaureus，CA-SA, 從入院48 h以內(nèi)感染患者標(biāo)本中分離的 SA)和HA-SA對(duì)10種抗菌藥物的耐藥率分別進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。耐藥率無(wú)變化的試驗(yàn)藥物(如萬(wàn)古霉素和利奈唑胺耐藥率始終為0)未進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 不同類(lèi)別AUD 2012年上半年—2015年下半年，總AUD由128.2下降至49.0，除碳青霉烯類(lèi)的AUD略有上升外，其他AUD均明顯下降。見(jiàn)圖1(按2012年上半年各類(lèi)AUD值降序排列)。

圖1 2012—2015年各類(lèi)抗菌藥物使用強(qiáng)度

Figure 1 AUD of all kinds of antimicrobial agents in 2012-2015

2.2 金黃色葡萄球菌(SA)及 MRSA 分離率 2012年下半年—2015年下半年，共收治住院患者104 249例，從40 884 份病原學(xué)標(biāo)本中分離SA 1 008株，其中HA-SA 151株，占14.98%，CA-SA 857株，占85.02%。2012年下半年—2015年每半年醫(yī)院、社區(qū)SA及MRSA檢出情況見(jiàn)表1。與2012年下半年比較，2015年下半年MRSA總分離率和社區(qū)感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(community-associated MRSA，CA-MRSA)分離率呈上升趨勢(shì)，醫(yī)院感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(healthcare-associated MRSA，HA-MRSA)分離率呈下降趨勢(shì)。見(jiàn)圖2。

2.3 HA-SA與CA-SA對(duì)抗菌藥物耐藥率 2012年下半年—2015年下半年，HA-SA對(duì)10種抗菌藥物的耐藥率普遍高于CA-SA，但除對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率持平和對(duì)左氧氟沙星的耐藥率上升外，對(duì)另外8種抗菌藥物的耐藥率均下降。CA-SA對(duì)苯唑西林、環(huán)丙沙星、克林霉素、慶大霉素和左氧氟沙星的耐藥率上升，對(duì)其他藥物的耐藥率下降，未檢出對(duì)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺耐藥的SA。見(jiàn)圖3～4(不包括萬(wàn)古霉素和利奈唑胺)。

2.4 HA-SA耐藥率與AUD相關(guān)性分析 將2012—2015年每半年HA-SA對(duì)各類(lèi)抗菌藥物的耐藥率與同期上半年度各類(lèi)AUD進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，HA-SA對(duì)阿奇霉素的耐藥率與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)AUD呈正相關(guān)，對(duì)紅霉素的耐藥率與氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、青霉素類(lèi)及總AUD呈正相關(guān)，對(duì)克林霉素的耐藥率與氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、林可酰胺類(lèi)、青霉素類(lèi)及總AUD呈正相關(guān)，對(duì)氯霉素的耐藥率與四環(huán)素類(lèi)AUD呈正相關(guān)，對(duì)青霉素的耐藥率與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、林克酰胺類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)及總AUD呈正相關(guān)；HA-SA對(duì)慶大霉素的耐藥率與除氨基糖苷類(lèi)外的其他所有抗菌藥物AUD、總AUD呈正相關(guān),與碳青霉烯類(lèi)AUD呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表2。HA-SA對(duì)苯唑西林、復(fù)方磺胺甲口惡唑、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的耐藥率與AUD無(wú)相關(guān)性。

表1 2012年下半年—2015年下半年醫(yī)院和社區(qū)SA、MRSA檢出情況(株)

Table 1 Detection of SA and MRSA from the latter half of 2012 to the latter half of 2015

時(shí)間SACA-SACA-MRSAHA-SAHA-MRSA2012年下半年12911381652013年上半年1591282031112013年下半年125104112142014年上半年15212592782014年下半年152124262872015年上半年132120151212015年下半年15914323162合計(jì)100885711215138

圖2 2012下半年—2015年下半年MRSA分離率變化趨勢(shì)

Figure 2 Changing trend in MRSA isolation rates from the latter half of 2012 to the latter half of 2015

圖3 2012年下半年—2015年下半年HA-SA對(duì)抗菌藥物的耐藥率變化趨勢(shì)

Figure 3 Changing trend in antimicrobial resistance rates of HA-SA from the latter half of 2012 to the latter half of 2015

2.5 HA-SA耐藥率與AUD多元線性回歸分析 將2012—2015年HA-SA對(duì)各類(lèi)抗菌藥物的耐藥率為應(yīng)變量，以相關(guān)分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的各類(lèi)AUD(同期上半年度)為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，HA-SA對(duì)阿奇霉素和紅霉素的耐藥率與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)AUD呈正相關(guān)，對(duì)克林霉素的耐藥率與氨基糖苷類(lèi)的AUD呈正相關(guān)，對(duì)氯霉素的耐藥率與四環(huán)素的AUD呈正相關(guān)，對(duì)慶大霉素的耐藥率與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和總AUD呈正相關(guān)。見(jiàn)表3。

圖4 2012年下半年—2015年下半年CA-SA對(duì)抗菌藥物的耐藥率變化趨勢(shì)

Figure 4 Changing trend in antimicrobial resistance rates of CA-SA from the latter half of 2012 to the latter half of 2015

表2 2012—2015年HA-SA耐藥率與AUD的相關(guān)性分析結(jié)果(相關(guān)系數(shù)/P)

注：a為Spearman 相關(guān)系數(shù)，其他為Pearson相關(guān)系數(shù)

表3 2012—2015年HA-SA耐藥率與AUD多元線性回歸分析

3 討論

抗菌藥物應(yīng)用與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系十分復(fù)雜，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量的研究[2-6]。有學(xué)者認(rèn)為，抗菌藥物不合理應(yīng)用導(dǎo)致耐藥是由于它增加了耐藥選擇性壓力[1]，限制抗菌藥物用量以降低選擇性壓力，依然是目前公認(rèn)的策略，但是多數(shù)研究顯示僅在耐藥菌醫(yī)院感染暴發(fā)時(shí)有效，而非普遍有效[8]。本研究印證了此觀點(diǎn)，即降低住院患者AUD，使半年后HA-SA對(duì)多數(shù)抗菌藥物的耐藥率和HA-MRSA檢出率下降，但同期CA-SA對(duì)半數(shù)試驗(yàn)藥物的耐藥率和CA-MRSA檢出率卻增加，醫(yī)院抗菌藥物的消耗量是同期細(xì)菌感染和耐藥性的結(jié)果，而不是原因。在醫(yī)院內(nèi)AUD大幅下降的同時(shí)，社區(qū)和食物源性濫用抗菌藥物現(xiàn)象仍未得到有效遏制。

2002—2015年，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)AUD由7.2降至1.5。半年后，HA-SA對(duì)紅霉素的耐藥率由87.50%下降至50.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.236，P=0.022)；HA-SA對(duì)阿奇霉素的耐藥率從84.62%降至56.25%。同時(shí)，多元線性回歸分析顯示，HA-SA對(duì)阿奇霉素、紅霉素和慶大霉素的耐藥率下降均與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)AUD下降呈正相關(guān)。抗生素作用靶位改變是葡萄球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的主要耐藥機(jī)制之一，由基因erm(erythromycin ribosome methylase,紅霉素核糖體甲基化酶)介導(dǎo)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素作為誘導(dǎo)劑可通過(guò)衰減機(jī)制誘導(dǎo)erm基因表達(dá)而產(chǎn)生耐藥[9]。

克林霉素主要用于革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌感染，也用于對(duì)青霉素類(lèi)過(guò)敏患者清潔切口手術(shù)部位感染的預(yù)防。因?yàn)閼?yīng)用廣泛，HA-SA對(duì)其耐藥率處于較高水平(42.86%～62.50%)，但隨著林可酰胺類(lèi)(克林霉素)AUD的下降，HA-SA對(duì)克林霉素的耐藥率從2012年上半年的62.50%降至2015年下半年的50.00%，而CA-SA對(duì)克林霉素的耐藥率則從30.97%上升至46.85%。多元線性回歸分析顯示，HA-SA對(duì)克林霉素的耐藥率與氨基糖苷類(lèi)AUD相關(guān)，可能與主動(dòng)泵出機(jī)制有關(guān)。

本院分離的SA對(duì)氯霉素的耐藥率在0～18.75%。氯霉素由于其骨髓抑制作用，在臨床應(yīng)用較少，本院主要用于神經(jīng)外科手術(shù)后合并感染患者。多元線性回歸分析顯示，氯霉素的耐藥率與四環(huán)素類(lèi)AUD相關(guān)。多西環(huán)素和米諾環(huán)素由于臨床應(yīng)用時(shí)間較短(屬于“新藥”)，不需做皮試，在臨床使用強(qiáng)度較大，可能對(duì)葡萄球菌的耐藥率產(chǎn)生影響。

SA對(duì)氨基糖苷類(lèi)藥物的主要耐藥機(jī)制是[9]細(xì)菌產(chǎn)生氨基糖苷類(lèi)抗生素修飾酶，對(duì)進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)的藥物分子進(jìn)行修飾，使之失去生物活性而拮抗藥物。阿米卡星對(duì)氨基糖苷鈍化酶穩(wěn)定，對(duì)慶大霉素耐藥的SA仍具有抗菌活性，阿米卡星使用強(qiáng)度從2012年上半年的0.64上升至2015年上半年的1.28(增長(zhǎng)2倍)，使產(chǎn)氨基糖苷鈍化酶的SA生長(zhǎng)和傳播受到抑制，降低了HA-SA的耐藥率。

本研究中，HA-SA對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥率表現(xiàn)為持平(環(huán)丙沙星)和增加(左氧氟沙星)，多元線性回歸未顯示其與AUD有關(guān)?？赡芘c氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)，在本院應(yīng)用非常廣泛，而且喹諾酮類(lèi)藥物耐藥菌的來(lái)源通常有醫(yī)源性、動(dòng)物源性和食源性，其耐藥性可藉質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子在細(xì)菌之間傳播，耐藥菌又可通過(guò)手及物品在人與人之間傳播[10]有關(guān)。

抗菌藥物耐藥的發(fā)生與傳播機(jī)制十分復(fù)雜[1]?？咕幬锵牧颗c其耐藥存在關(guān)聯(lián)，但并非絕對(duì)。由于細(xì)菌的耐藥率是通過(guò)計(jì)算臨床分離細(xì)菌中耐藥或敏感細(xì)菌比例得出的，僅代表臨床實(shí)驗(yàn)室所分離細(xì)菌的情況[11]，結(jié)果可能存在偏倚。同時(shí)由于研究的時(shí)間較短,其耐藥率下降趨勢(shì)的穩(wěn)定性有待進(jìn)一步觀察。由于研究的方法不同，也不便和其他研究結(jié)果[2-6]進(jìn)行比較。但本次研究表明，抗菌藥物選擇性壓力仍然是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的重要原因，臨床可以考慮通過(guò)降低AUD,延緩細(xì)菌耐藥性。同時(shí)，要有效遏制細(xì)菌耐藥趨勢(shì)和減少醫(yī)院獲得性耐藥菌感染的發(fā)生和傳播，除了合理應(yīng)用抗菌藥物(如對(duì)感染盡早開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性治療[1]、采取“降階梯”治療策略、運(yùn)用PK/PD原理指導(dǎo)臨床用藥和減少抗菌藥物暴露時(shí)間)外，還應(yīng)加強(qiáng)手衛(wèi)生、消毒隔離等感染防控措施的落實(shí)。

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(本文編輯：文細(xì)毛)

Effect of antimicrobial use density on antimicrobial resistance rate of healthcare-associatedStaphylococcusaureushalf a year later

GUODe-fang,CHENGChang-hui,FUChun-jing,CAOZhe-wei,XIZu-lian

(YichangYilingHospital,Yichang443100,China)

Objective To explore the effect of antimicrobial use density (AUD) on the detection rate of methicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA) and antimicrobial resistance rate of healthcare-associatedStaphylococcusaureus(HA-SA) half a year later.Methods From 2012 to 2015, all types of AUD, detection rate of MRSA, and antimicrobial resistance rate of HA-SA were calculated semiannually, correlation between antimicrobial resistance rate of HA-SA and all types of AUD in the same first half of year were analyzed with correlation analysis and multiple linear regression.Results From the first half of 2012 to the latter half of 2015, the total AUD declined from 128.2 to 49.0, except the AUD of carbapenems rose, AUD of other antimicrobial agents declined. From the latter half of 2012 to the latter half of 2015, 104 249 patients were admitted to the hospital, and 1 008 strains of SA were isolated from 40 884 specimens, 857 (85.02%) of which were community-associated SA(CA-SA) and 151 (14.98%) were HA-SA. Isolation rate of HA-MRSA declined from 31.25% in the latter half of 2012 to 12.50% in the latter half of 2015；isolation rate of CA-MRSA rose from 7.08% to 16.08%, resistance rate of HA-SA was generally higher than that of CA-SA. Antimicrobial resistance rate of HA-SA to ciprofloxacin remained the same, to levofloxacin increased, to 8 other antimicrobial agents all declined; resistance rates of CA-SA to oxacillin, ciprofloxacin, clindamycin, gentamicin, and levofloxacin increased, but to other antimicrobial agents declined; no SA strains was found to be resistant to vancomycin and linezolid. The resistance rate of HA-SA to azithromycin and erythrocin was correlated with the AUD of macrolides, resistance rate of HA-SA to clindamycin was correlated with the AUD of aminoglycosides, to gentamicin was correlated with the AUD of macrolides and the total AUD.Conclusion The selective pressure of antimicrobial agents is still the important cause of the occurrence of antimicrobial resistance, decreasing the AUD of antimicrobial agents will help for reducing the detection rate of HA-MRSA and drug resistance rate of HA-SA.

antimicrobial use density; healthcare-associatedStaphylococcusaureus; community-associatedStaphylococcusaureus; methicillin-resistantStaphylococcusaureus; drug resistance rate; rational antimicrobial use

2016-04-08

宜昌市夷陵區(qū)2012年指導(dǎo)性科技計(jì)劃項(xiàng)目(2012-28)

郭德芳(1964-)，女(漢族)，湖北省宜昌市人，副主任護(hù)師，主要從事醫(yī)院感染預(yù)防與控制研究。

席祖蓮 E-mail:1507837164@qq.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.01.008

R181.3+2 R969.3

A

1671-9638(2017)01-0036-05