卵巢癌抗血管生成治療的臨床應(yīng)用研究

黃 巍，范 蓉?

（1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，廣西 南寧 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，廣西 南寧 530001）

卵巢癌是女性生殖器官腫瘤中死亡率最高的惡性腫瘤，目前仍然無有效的措施對其進(jìn)行早期篩選和診斷，因此約有70%～80%的卵巢癌患者在初診時(shí)就被確診為晚期[1]。盡管腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與術(shù)后予以鉑類+紫杉醇化療的聯(lián)合治療方案，可以緩解多數(shù)卵巢癌患者的臨床癥狀，但是絕大多數(shù)卵巢癌患者會在兩、三年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)并因腫瘤細(xì)胞衍變?yōu)閷熌褪芏劳?，因此需要探索新的輔助治療手段以改善患者的預(yù)后[2]?？寡苌芍委熓且环N生物治療手段，許多新的藥物不斷被研發(fā)并應(yīng)用于卵巢癌臨床試驗(yàn)。本文對近年來卵巢癌抗血管生成治療的臨床試驗(yàn)研究加以綜述，探討其在卵巢癌治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 血管生成與卵巢癌預(yù)后的相關(guān)性

卵巢癌腫瘤細(xì)胞的生長依賴于腫瘤組織中新生血管所提供的氧和營養(yǎng)物質(zhì)，已有研究顯示卵巢癌中新生血管的生成與卵巢癌患者的預(yù)后相關(guān)[3-5]。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管生成的一個(gè)重要分子。Bandiera E等[3]對529例卵巢癌患者在治療期間進(jìn)行了系統(tǒng)性的血清學(xué)檢測分析，發(fā)現(xiàn)患者外周血VEGF的水平越高，其死亡風(fēng)險(xiǎn)和腫瘤復(fù)發(fā)的幾率越大。CD31與CD105均是血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成等功能密切相關(guān)的兩種蛋白標(biāo)記物?？赏ㄟ^免疫組化檢測CD31或CD105蛋白以確定腫瘤組織中的微血管密度（microvessel density，MVD），從而了解腫瘤組織中新生血管的情況。國外2個(gè)研究小組分別通過免疫組織化學(xué)技術(shù)，檢測晚期卵巢癌患者其切除的腫瘤組織中CD31或CD105蛋白水平，發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者切除的腫瘤組織中MVD水平與患者病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)率呈正相關(guān)[4-5]。這些研究都表明卵巢癌腫瘤組織新生血管的密度越高，卵巢癌患者的預(yù)后就越差，提示卵巢癌中新生血管的生成與卵巢癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。

2 抗血管生成藥物的類型及作用機(jī)制

腫瘤組織增生1～2 mm就必須由新生血管提供營養(yǎng)支持，VEGF在血管生成過程中起關(guān)鍵性的主導(dǎo)作用[6]。VEGF可與內(nèi)皮細(xì)胞等靶細(xì)胞上的VEGF受體1或2結(jié)合，啟動了受體上酪氨酸激酶信號通路的級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖和分化。血管生成也與其他生長因子如：血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和血管生成素（angiopoietin）誘導(dǎo)的周細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的功能活躍相關(guān)[6]。而這些生長因子可結(jié)合靶細(xì)胞上各自的受體，再激活受體上酪氨酸激酶信號通路?？寡苌伤幬镏饕轻槍π盘杺鲗?dǎo)通路的不同位點(diǎn)而對血管生成進(jìn)行阻斷，它的類型及其阻斷機(jī)制包括：①人源抗VEGF單克隆抗體，如貝伐抗體（bevacizumab），可阻斷VEGF與VEGF受體的結(jié)合；②可溶性VEGF受體，如阿普西柏（aflibercept），可阻斷VEGF與靶細(xì)胞膜表面上VEGF受體的結(jié)合；③肽/抗體融合蛋白（即肽體），如trebananib，可以與血管生成素結(jié)合，從而抑制了血管生成素與其受體相結(jié)合；④小分子的酪氨酸激酶抑制劑，如西地尼布（cediranib）、帕唑帕尼（pazopanib）、索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）和尼達(dá)尼布（nintedanib）等，可抑制VEGF、PDGF和bFGF等血管生長因子受體相關(guān)的酪氨酸激酶信號通路的激活。

3 抗血管生成藥物治療卵巢癌的臨床試驗(yàn)

貝伐抗體是目前唯一被美國食物藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）核準(zhǔn)用于治療卵巢癌尤其是復(fù)發(fā)性卵巢癌的抗血管生成藥物[7]。與紫杉醇、拓?fù)涮婵岛椭|(zhì)體阿霉素化療藥物治療鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌，亦可與卡鉑+紫杉醇或者卡鉑+吉西他濱聯(lián)合治療鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌。被FDA核準(zhǔn)用于治療其他類型腫瘤的抗血管生成藥物，如：帕唑帕尼、尼達(dá)尼布、吉西他濱和西地尼布等，也已經(jīng)應(yīng)用在卵巢癌的臨床試驗(yàn)中，并被評估其臨床應(yīng)用價(jià)值。

3.1 抗血管生成藥物在卵巢癌一線輔助治療中的應(yīng)用

3.1.1 貝伐抗體

目前已有2個(gè)（GOG218和ICON7）Ⅲ期臨床試驗(yàn)評估了貝伐抗體聯(lián)合化療在晚期卵巢癌一線治療中的作用及貝伐抗體持續(xù)治療的效果[8-9]。GOG218 Ⅲ期臨床試驗(yàn)將1873例初診為晚期并經(jīng)手術(shù)治療的卵巢癌患者隨機(jī)分成3組：第1組為紫杉醇+卡鉑化療組，3周為1療程，化療6個(gè)療程，第7～22個(gè)療程加安慰劑；第2組為紫杉醇+卡鉑化療聯(lián)合貝伐抗體（5個(gè)療程）組，在完成化療的同時(shí)，第2～6療程靜脈注射加入貝伐單抗，每療程1次，劑量為15 mg/kg，第7～22個(gè)療程安慰劑替代貝伐單抗；第3組為紫杉醇+卡鉑化療聯(lián)合貝伐抗體（20個(gè)療程）組，在完成化療的同時(shí)，第2～22個(gè)療程靜脈注射加入貝伐單抗，每療程1次，劑量為15 mg/kg[8]。結(jié)果3組卵巢癌患者無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）分別為10.3月、11.2月和14.1月；3組患者治療過程中高血壓癥狀出現(xiàn)率分別為7.2%、16.5%和22.9%，胃腸壁穿孔發(fā)生率分別為1.2%、2.8%和2.6%，提示貝伐單抗聯(lián)合化療可有效延長卵巢癌患者的PFS，但也有發(fā)生高血壓和胃腸壁穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。

ICON7 Ⅲ期臨床試驗(yàn)將1258例卵巢癌初診患者（包括Ⅰ～Ⅳ期卵巢癌患者），按1:1的比例隨機(jī)分成標(biāo)準(zhǔn)化療組和化療聯(lián)合貝伐單抗組。3周為1療程，持續(xù)12個(gè)療程。標(biāo)準(zhǔn)化療組每個(gè)療程予以卡鉑+紫杉醇化療6個(gè)療程；化療聯(lián)合貝伐單抗組在完成6個(gè)療程化療的基礎(chǔ)上，從第1療程開始靜脈注射貝伐抗體，劑量為7.5 mg/kg，持續(xù)到第12個(gè)療程[9]。結(jié)果在卵巢癌患者治療后第42個(gè)月進(jìn)行追蹤統(tǒng)計(jì)時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)化療組患者PFS為22.4月，化療聯(lián)合貝伐單抗組PFS為24.1月，兩組無明顯差異。如果僅以高危卵巢癌患者（晚期卵巢癌患者）為研究對象，在第48月進(jìn)行追蹤統(tǒng)計(jì)時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)化療組患者PFS為14.5月，化療聯(lián)合貝伐單抗組PFS為18.1月，提示貝伐單抗作為維持量治療對延長高危卵巢癌患者PFS更有效。

3.1.2 帕唑帕尼

帕唑帕尼為口服抗血管生成藥物，是一種VEGF受體與PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑。du Bois A等[10]研究小組進(jìn)行了AGO-OVAR16 Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評估帕唑帕尼治療卵巢癌的療效。將940例確診為Ⅱ～Ⅳ期經(jīng)手術(shù)治療聯(lián)合5個(gè)療程化療后無病情進(jìn)展的卵巢癌患者隨機(jī)分成安慰劑組和帕唑帕尼組2組。帕唑帕尼組患者口服帕唑帕尼，劑量為800 mg/天，持續(xù)到第24個(gè)月。盡管兩組患者總生存期（overall survival，OS）無明顯差異，但帕唑帕尼組與安慰劑組患者PFS分別為17.9月與12.3月，提示帕唑帕尼能有效延長卵巢癌患者的PFS。帕唑帕尼也有一定的毒性反應(yīng)，易引起患者出現(xiàn)高血壓、中性粒細(xì)胞減少癥、肝毒性、腹瀉、疲勞和血小板減少等不良反應(yīng)。

3.1.3 尼達(dá)尼布

尼達(dá)尼布是三聯(lián)血管激酶抑制劑，可同時(shí)阻斷VEGF受體、PDGF受體以及bFGFR受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。AGOOVAR12 Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入1366例ⅡB～Ⅳ卵巢癌患者（都已經(jīng)歷了手術(shù)治療），在保證予以每位患者卡鉑+紫杉醇化療6個(gè)療程（每3周為1療程）的前提下，隨機(jī)分成尼達(dá)尼布組和安慰劑組。2組都從每個(gè)療程的第2～21天用藥，其中口服尼達(dá)尼布的劑量為200 mg/次，一天2次，持續(xù)到120周[11]。結(jié)果尼達(dá)尼布組卵巢癌患者出現(xiàn)病情進(jìn)展和死亡的頻率為53%（486/911），安慰劑組為58%（256/455）；尼達(dá)尼布組和安慰劑組PFS分別為17.2月和16.6月，尼達(dá)尼布可延長患者PFS。尼達(dá)尼布與貝伐單抗相比，可引起較高頻率的副作用，如：中性粒細(xì)胞減少（42%）、腹瀉（22%）、血小扳減少（18%）、貧血（13%）。

3.2 抗血管生成藥物在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中的應(yīng)用

3.2.1 鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌

鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌是指患者接受鉑類為基礎(chǔ)正規(guī)化療的一線治療后癥狀緩解，在停藥后超過6個(gè)月才復(fù)發(fā)[12]。OCEANS Ⅲ期臨床試驗(yàn)將484例鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者隨機(jī)分成兩組：卡鉑+吉西他濱+貝伐單抗聯(lián)合治療組、卡鉑+吉西他濱+安慰劑對照組。貝伐單抗劑量為15 mg/kg，3周為1療程，持續(xù)6～10療程[13]。結(jié)果聯(lián)合治療組患者PFS為12.4月，明顯長于對照組（8.4月）。聯(lián)合治療組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為78.5%，明顯高于對照組（57.4%）；聯(lián)合治療組與對照組的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間分別為10.4月和7.4月，聯(lián)合治療可有效延長患者的癥狀好轉(zhuǎn)持續(xù)時(shí)間（反應(yīng)持續(xù)時(shí)間）。

IOCN6 Ⅲ期臨床試驗(yàn)將納入456例鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，按2:3:3的比例隨機(jī)分成3組，每組患者都予以6療程（3周為1療程）的鉑類化療。第1組為對照組，在化療期間予以安慰劑，在化療結(jié)束后以安慰劑進(jìn)行維持治療；第2組為平行對照組，在化療的同時(shí)每天予以患者口服西地尼布，劑量為20 mg/天，在化療結(jié)束后以安慰劑進(jìn)行維持治療；第3組西地尼布維持治療組，在化療的同時(shí)每天予以患者口服西地尼布，劑量為20 mg/天，在化療結(jié)束后繼續(xù)以西地尼布進(jìn)行維持治療[14]。結(jié)果顯示3組患者的PFS分別為8.7月、9.9月和11月，西地尼布可延長患者的PFS，但同時(shí)也導(dǎo)致患者有較高的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、高血壓和甲狀腺機(jī)能減退等副作用。

3.2.2 鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌

鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌是指患者接受鉑類為基礎(chǔ)正規(guī)化療的一線治療后癥狀緩解，在停藥后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[12]。AURELIAⅢ期臨床試驗(yàn)將鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者隨機(jī)分成2組：化療組和貝伐單抗聯(lián)合化療組[15]。化療組是予以患者采取脂質(zhì)體阿霉素+紫杉醇或者是脂質(zhì)體阿霉素+拓?fù)涮婵祷煼桨?，貝伐單抗?lián)合化療組則是在化療組的化療方案基礎(chǔ)上結(jié)合貝伐單抗用藥，每2周靜脈注射1次，劑量為10 mg/kg；或每3周靜脈注射1次，劑量為15 mg/kg。結(jié)果化療組患者的PFS為3.4月，ORR為11.8%；貝伐單抗聯(lián)合化療組則分別為6.7月和27.3%，所以貝伐單抗聯(lián)合化療可有效延長患者無進(jìn)展期、提高客觀緩解率。

4 問題與展望

目前許多臨床試驗(yàn)提示抗血管生成藥物（尤其是貝伐單抗）聯(lián)合化療在卵巢癌一線治療、復(fù)發(fā)性卵巢癌（包括鉑類敏感型和鉑類耐藥型）的二線治療中，都能有效延長卵巢癌患者的PFS，但是仍然存在一些問題：①抗血管生成藥物的毒性反應(yīng)。在治療過程中患者具有一定的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)高血壓、中性粒細(xì)胞減少癥、肝毒性、腹瀉、胃腸壁穿孔、疲勞和血小板減少等副作用，甚至有文獻(xiàn)報(bào)道抗血管生成藥物治療復(fù)發(fā)性卵巢癌中出現(xiàn)2例致死性腸穿孔[16]；②目前尚無公認(rèn)有效的血清標(biāo)記物來動態(tài)監(jiān)測和評價(jià)抗血管生成藥物治療卵巢癌的療效。盡管Collinson FA等[17]報(bào)道貝伐單抗治療卵巢癌患者其血清間皮素、FLT4、AGP和CA125與患者臨床癥狀緩解有一定的關(guān)聯(lián)性，但還需要更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)；③卵巢癌是一種腫瘤組織類型異質(zhì)性非常突出的腫瘤，常見的組織類型如：漿液性腫瘤、粘液性腫瘤、子宮內(nèi)膜樣腫瘤、透明細(xì)胞瘤和纖維上皮瘤等，不同組織類型的卵巢癌在化療敏感性、總生存期、癌基因啟動機(jī)制等方面都會存在明顯差異。而目前絕大多數(shù)臨床試驗(yàn)在評價(jià)抗血管生成藥物治療卵巢療效時(shí)，沒有考慮卵巢癌患者之間腫瘤組織學(xué)類型的差異。因此，在后續(xù)的臨床試驗(yàn)中繼續(xù)探索如何構(gòu)建對卵巢癌患者進(jìn)行有效、安全、經(jīng)濟(jì)和個(gè)體化的治療方案，以控制病程，緩解臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量。

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