高爾基體蛋白73與肝臟疾病的關系

魏豐賢， 劉 釗， 耿 婕， 蘇國宏， 陳 默， 王滿才， 曹維嘉， 張有成

(1 蘭州大學第二醫(yī)院 普外科， 蘭州 730030； 2 蘭州大學第一醫(yī)院 影像科， 蘭州 730000； 普洱市人民醫(yī)院 普外燒傷整形外科， 云南 普洱 665000)

高爾基體蛋白73與肝臟疾病的關系

魏豐賢1， 劉 釗2， 耿 婕1， 蘇國宏1， 陳 默3， 王滿才1， 曹維嘉1， 張有成1

(1 蘭州大學第二醫(yī)院 普外科， 蘭州 730030； 2 蘭州大學第一醫(yī)院 影像科， 蘭州 730000； 普洱市人民醫(yī)院 普外燒傷整形外科， 云南 普洱 665000)

正常人體中高爾基體蛋白73(GP73)的表達水平很低，而在肝病及肝細胞癌患者中顯著表達，因此其或可成為一種新型的肝細胞癌標志物。介紹了GP73在人體內(nèi)的分布，初步劃分了GP73的亞型，并依據(jù)不同亞型探討了其與肝臟良惡性病變和相關外科手術的關系，以及GP73在良惡性病變鑒別中的應用現(xiàn)狀。鑒于GP73與肝病的發(fā)生、發(fā)展和預后關系密切，故對最新的相關基礎研究進展進行了歸納，闡述了巖藻糖基化GP73與肝癌細胞增殖、遷移和侵襲的結(jié)構基礎及已發(fā)現(xiàn)的信號通路，并列舉了其他可能影響GP73表達水平的因素。

高爾基體蛋白73； 肝疾病； 早期診斷； 綜述

肝炎、肝硬化和肝細胞癌(HCC)是最常見的肝病類型，三者存在明確的進展關系，同時肝硬化和HCC二者可并存，臨床中需要認真鑒別其再生結(jié)節(jié)和小肝癌?，F(xiàn)代外科手術中可切除癌腫瘤的大小(尤其3 cm以內(nèi))與術后5年生存率顯著相關[1]，如何實現(xiàn)肝癌的早期診斷一直是研究中的熱點問題。影像學檢查費用昂貴并有一定滯后性，而血清學檢驗在長期隨訪中優(yōu)勢較大，其中高爾基體蛋白73(golgi protein 73, GP73)是近年來研究較多的蛋白之一，大量的臨床研究顯示其與肝病的關系密切，有望成為AFP之外的新型HCC標志物。通過復習國內(nèi)外最新文獻，并結(jié)合自身研究情況對GP73與肝病的關系綜述如下。

1 GP73的分布與分型

GP73大小為73 kD，是順式高爾基體上的一種跨膜糖蛋白，最早由Kladney等[2]在2000年報道。不同情況下GP73的分布與來源具有一定的差異性。正常生理情況下人體肝細胞中幾乎不表達GP73，而在膽管上皮細胞、結(jié)腸表面高分化腺體細胞、支氣管纖毛柱狀上皮細胞、腎臟遠曲小管和集合管上皮細胞、前列腺腺體上皮細胞中以低水平持續(xù)表達[1-2]。病理情況下，在病毒性和非病毒性急、慢性肝膽疾病時，GP73的mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白表達水平顯著上升，明顯高于正常情況；而病變后的肝細胞、肝星狀細胞和活化后的單個核細胞內(nèi)均可見異常表達的GP73；上皮細胞特異的ETS轉(zhuǎn)錄因子1和IFNγ可以誘導GP73的表達上升，而藥物治療、趨化因子干擾素誘導蛋白10和TNGα可以降低其表達[3]。

Bachert等[4]學者發(fā)現(xiàn)血清中的GP73較高爾基體膜上的GP73分子量減小，通過研究初步闡明了GP73從肝細胞內(nèi)向外分泌的機制：內(nèi)切蛋白酶通過裂解前蛋白酶轉(zhuǎn)化共同位點R52VRR55，使GP73蛋白從順式高爾基體進入反式高爾基體復合體，從而逐步分泌出高爾基體，到達胞漿及胞外。目前尚無明確針對GP73的分型標準，筆者初步將其劃分為：血清型(serum GP73, sGP73)和組織型(tissue GP73, tGP73)。其中sGP73主要指外周血中可檢測到的各種來源游離形式的GP73；而tGP73主要指存在于肝臟實質(zhì)和非實質(zhì)細胞中高爾基體膜、細胞膜和胞漿中的所有GP73。二者除分子量不同之外，還存在以下差異：(1)sGP73與tGP73的檢測手段不同，sGP73檢測的取樣、操作、全身定量簡單，通過ELISA相對易于實現(xiàn)；而tGP73檢測的取樣需行肝穿刺或手術，通過免疫組化或熒光染色，操作復雜，嚴格標準操作下方可實現(xiàn)局部半定量。(2)病理狀態(tài)下sGP73來源廣泛，會受到多方面因素干擾；而tGP73的來源容易判斷，可實現(xiàn)與自體周圍正常肝組織的分析和對比。(3)肝臟作為體內(nèi)重要的糖基化器官，惡性腫瘤來源的GP73分泌出外周轉(zhuǎn)化為sGP73時表現(xiàn)為一定程度的巖藻糖基化，特殊亞型的sGP73與HCC的關系更為密切。(4)sGP73和tGP73的表達水平在不同的肝病中存在一定的差異性。

2 GP73與肝病的關系

2.1 GP73與肝臟良性病變 Iftikhar等[5]通過免疫組化和熒光的方法，檢測了急性、自身免疫性、慢性丙型肝炎和酒精性肝炎患者的樣本100例，結(jié)果顯示肝炎時tGP73水平相對于正常人顯著上升，其與疾病的分期而非分級呈正相關；tGP73同時在慢性肝硬化中活化的肝星狀細胞內(nèi)有表達，從而提出了2種假設：急性炎癥、損傷可觸發(fā)GP73異常表達，而慢性炎癥、纖維化可使GP73持續(xù)增長。Riener等[6]對比了22例肝細胞腺瘤和局灶性結(jié)節(jié)患者的tGP73含量，發(fā)現(xiàn)其與正常肝臟組織無明顯差異，提示肝臟良性腫瘤中并不存在GP73的異常表達。Shan等[7]研究了42例慢性乙型肝炎、2例低級別和32例高級別非典型性增生患者，結(jié)果顯示tGP73在非典型性增生患者中呈現(xiàn)逐步升高的趨勢。因此，肝臟炎癥、纖維化和非典型增生中伴隨tGP73表達上升，而其他良性結(jié)節(jié)中可能不存在GP73的異常表達。

針對sGP73的臨床研究較多，sGP73與tGP73的表達水平均與肝病的嚴重程度有關，其表達趨勢基本一致，故GP73基本可以滿足對肝細胞損傷和肝病進展的診斷和監(jiān)測。Gu等[8]應用ELISA檢測了72例健康人及36例非肝病、57例肝炎和69例肝硬化患者的sGP73水平，其相對表達量的中位數(shù)分別為24.5、63.6、158、172 U，證實與健康人和非肝病者相比，肝病患者的sGP73可顯著升高。此外，Mao等[9]開展的一項多中心研究結(jié)果顯示，肝炎伴發(fā)肝硬化患者的sGP73明顯升高，而不同原因的肝硬化亞組間(HBV、HCV和酒精性肝病等)的sGP73表達水平無差異；充分說明慢性肝炎肝硬化伴隨GP73水平的顯著升高。此外，慢性肝病中同樣存在影響sGP73表達的各種因素，包括Child-Pugh分級、ALT、AST、HBeAg陽性率和病毒DNA復制水平，而有效的藥物治療可使GP73的表達量下降[10]。

2.2 GP73與HCC 既往研究對于tGP73和sGP73的側(cè)重點不同，tGP73可提供肝癌樣本中的位置、分布和定量信息，而限于取樣困難，難以應用于HCC的早期診斷。Riener等[6]和Sai等[11]的研究對比了HCC組織、周邊無癌區(qū)組織和良性對照組中tGP73的差異，結(jié)果顯示HCC中tGP73的強陽性率和表達升高，染色顆粒的位置呈現(xiàn)出“匯管區(qū)為主并腫瘤區(qū)域廣泛分布”的特點。肝小葉匯管區(qū)中tGP73的表達與激活的肝星狀細胞有關，后者可進一步轉(zhuǎn)化為成纖維細胞。說明HCC中tGP73的表達除慢性炎癥后肝纖維化外，與異常增生的肝癌細胞同樣有關。多因素分析結(jié)果顯示，tGP73的表達量與HCC的TNM分期、血管侵襲和總生存時間呈正相關。

而sGP73作為一種新型HCC血清腫瘤標志物，取樣相對簡單。有研究[12]納入了144例HCC、152例肝硬化和56例非肝病患者，結(jié)果顯示HCC組的sGP73顯著高于肝硬化組(P<0.01)，sGP73的表達量閾值取10 U時診斷敏感度和特異度為69%和75%；相比AFP其診斷率明顯提高(62% vs 25%)，對于AFP陰性(<20 μg/L)者，sGP73的陽性率為57%。隨著多中心試驗和循證醫(yī)學證據(jù)的不斷進展，sGP73診斷早期HCC的能力優(yōu)于AFP的結(jié)論已被證實[9]。而GP73與AFP聯(lián)合檢測可進一步提高臨床診斷的準確性。一項Meta分析[13]納入了11項研究，共1764例HCC和4659例對照，AFP、GP73、AFP聯(lián)合GP73的診斷敏感度、特異度和受試者工作特征曲線下面積分別為62%、84%、84%；77%、91%、86%；87%、85%、91%。但區(qū)別于tGP73，sGP73的表達水平與腫瘤的大小、分化程度和Child-Pugh分級間并無明顯相關性[9]。有研究[7]對比了tGP73與sGP73在HCC中的差異，結(jié)果顯示只有tGP73是HCC預后的獨立影響因素，高表達tGP73相對于低表達者預后好?？傊惓Ｔ龈叩膕GP73可作為HCC診斷的標志物，但對于HCC預后判斷的作用有限，這可能與sGP73的組織來源廣泛有關，故而早期監(jiān)測sGP73和術后檢測tGP73相結(jié)合可能較為有益。

2.3 GP73與HCC手術 手術對于sGP73表達量的影響各研究結(jié)果間的差異較大，主要可能與檢測方法的不穩(wěn)定、肝硬化狀態(tài)以及手術創(chuàng)傷大小有關。?zkan等[14]和Liu等[15]均應用ELISA檢測了HCC術后6個月的sGP73水平，發(fā)現(xiàn)其較術前未見明顯變化，而AFP和AFP-L3明顯下降。Mao等[9]預研究應用了免疫印記法，sGP73水平直至術后1.5～2年時才發(fā)生顯著下降；其后續(xù)大樣本研究顯示在術后2周時sGP73即發(fā)生顯著下降，隨訪的30例復發(fā)患者中有22例出現(xiàn)了術后sGP73水平的再次升高。此外，Pan等[16]監(jiān)測了HCC經(jīng)動脈化療栓塞術前、術后1 d和30 d的sGP73水平，結(jié)果顯示術后sGP73顯著上升，推測有創(chuàng)操作和局部注射藥物導致的肝臟急性損傷是主要原因。tGP73水平在腫瘤切除后必然下降，而sGP73在HCC患者中來源廣泛，并存在其他的混雜因素如藥物治療等干擾，其變化情況可能較為復雜。然而，由于臨床預后與各種混雜因素之間已存在明確的相關性，筆者認為除外術后隨訪監(jiān)測sGP73表達量之外，單純探究手術對于GP73水平的影響并無明確的臨床實用性和意義。

2.4 GP73在良惡性肝病鑒別中的應用 相較于肝硬化，HCC患者的sGP73平均水平增高。但有研究[13]提出部分患者肝硬化時的sGP73水平與HCC時并無差異，甚至或可明顯高于HCC。陳建國等[17]應用ELISA回顧性檢測了39例HCC患者發(fā)病30個月內(nèi)6個時間節(jié)點的sGP73水平的動態(tài)變化情況，在HCC發(fā)病時和發(fā)病前的各時間節(jié)點間均未發(fā)現(xiàn)顯著差異。除外可能的樣本量不足、ELISA檢測手段不穩(wěn)定性之外[7]，推測在肝硬化個體中規(guī)律監(jiān)測sGP73的表達量來判斷病變性質(zhì)，從而實現(xiàn)HCC的早期診斷存在一定的局限性。

由于sGP73與慢性肝臟疾病的嚴重程度(尤其肝硬化)有關，而肝硬化與HCC發(fā)病呈正相關，因此GP73與HCC的相關性可能是因為肝硬化的干擾。由此判斷，明確sGP73在HCC+肝硬化與單純肝硬化中的表達量是否有顯著差異，是GP73可否作為HCC標志物的重要依據(jù)，但目前尚缺乏相關研究。近期，Liu等[15]通過ELISA分析了845例慢性肝病、2069例肝硬化和1102例HCC(合并肝硬化者905例)患者的sGP73水平，結(jié)果顯示HCC+肝硬化者與單純HCC者相比sGP73明顯升高，單純HCC患者的肝組織中tGP73表達不明顯。將sGP73應用于區(qū)分兩者時的受試者工作特征曲線下面積為0.613和0.432[14-15]，低于AFP，初步認定sGP73可能不適合作為HCC的早期腫瘤標志物。目前可以確認的是，單獨的GP73在早期診斷HCC時會受到肝硬化的干擾，其鑒別肝臟小結(jié)節(jié)良惡性的作用有限；而將其應用于非肝硬化患者時，同樣可能受其他混雜因素的影響。但持續(xù)高表達sGP73時，或?qū)⒖梢宰鳛楦呶ｏL險因素進行預警，再通過聯(lián)合檢測AFP來提高臨床早期診斷率。

3 GP73分子生物學研究

Kladney等[3]運用免疫印記和熒光顯微技術測定了不同細胞系中GP73的表達量，結(jié)果顯示在HepG2和HBV轉(zhuǎn)染后的HepG2215細胞中其表達顯著上升，但在不支持HBV復制的HepG2T14.1細胞中未見GP73表達量升高，提示病毒感染或可調(diào)控GP73的表達。筆者的前期研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，利用小干擾RNA技術下調(diào)GP73表達后的HepG2和Bel7402活力降低，凋亡增加，B淋巴細胞瘤-2基因及其相關X蛋白、細胞色素c和半胱天冬酶-3酶原分子改變；同時細胞的遷移和侵襲能力明顯下降，人基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)2和MMP-9分子改變，證實高表達的GP73與HCC細胞生物學行為密切相關。

HCC細胞株中HCCLM3和MHCC97L相對于HepG2和Bel-7402的侵襲能力更強，通過檢測與細胞侵襲能力有關的MMP系列，結(jié)果顯示高表達GP73的細胞中MMP-1、MMP-13和MMP-14同樣表達升高，其中以MMP-13最顯著，通路研究[20]顯示GP73可通過環(huán)磷腺苷效應元件結(jié)合蛋白-人基質(zhì)金屬蛋白酶(CREB-MMP-13)影響HCC細胞的侵襲能力。Liu等[21]選取了HepG2、SMMC-7721和Huh 7細胞，下調(diào)GP73表達后HCC細胞內(nèi)的腫瘤轉(zhuǎn)移相關因子p-Rb下降，上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關蛋白如N-、E-鈣黏蛋白的表達同樣下降，而細胞增殖周期未受影響，推測GP73對于HCC細胞增殖的促進作用可能主要是通過增強其遷移能力而間接實現(xiàn)。通過構建GP73特異的逆轉(zhuǎn)錄腺病毒，有研究者[22]在動物模型中上調(diào)了GP73表達水平后，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)1明顯活化；而抑制mTOR1活性后，GP73含量隨即下降；mTOR的激活和GP73含量上升呈正相關，提出GP73的表達上調(diào)，與mTOR1的活化有關，前者可進一步增強HCC腫瘤在裸鼠中的增殖和遷移能力。Liu等[21]和Jiang等[23]的體內(nèi)成瘤實驗與細胞培養(yǎng)結(jié)果基本相符。

此外，巖藻糖基化與惡性腫瘤關系密切，研究[24]發(fā)現(xiàn)巖藻化sGP73在HCC中可占到總sGP73的3/4以上，近期Jiang等[23]通過質(zhì)譜方法鑒定出了GP73蛋白的3種N-糖基化位點：Asn109、Asn144 和Asn398，其中Asn144位點可發(fā)生5種類型的糖基化，Asn144位點的突變和刪除，可能通過影響細胞膜表面糖蛋白的表型來抑制細胞間的黏附，初步呈現(xiàn)了GP73增強HCC細胞遷移和侵襲能力的結(jié)構基礎。Wright等[25]通過基因敲除截斷小鼠的GP73 C-端后發(fā)現(xiàn)，小鼠的生存率下降，肝腎細胞表現(xiàn)出形態(tài)改變，但肝腎功能未見明顯異常，正常生理情況下少量持續(xù)表達的GP73在小鼠生存和肝腎發(fā)育中可能有廣泛的作用。

人體外實驗[26]顯示GP73可能與機體免疫狀態(tài)同樣密切相關。GP73基因可以在骨髓、單核細胞、樹突狀細胞和自然殺傷細胞中少量表達，卻在淋巴瘤細胞中高表達。通過使用刀豆蛋白A刺激人外周血單個核細胞，tGP73和sGP73含量均明顯增加，而添加純化的GP73后不影響單個核細胞的增殖能力[26]。此外，研究[27-28]發(fā)現(xiàn)體內(nèi)GP73表達上升與鈣黏蛋白呈負相關，與波形蛋白呈正相關，與細胞自噬存在一定的負相關關系。

4 結(jié)論及展望

GP73與肝病的關系密切，當前臨床研究基本證實其可以作為肝病尤其是慢性肝病的有效監(jiān)測指標，但其在HCC的早期診斷和術后隨訪方面的結(jié)論尚不一致，容易受到原發(fā)肝病尤其是肝硬化的影響。同時tGP73和sGP73的協(xié)同研究對于提高GP73的臨床實用性有益?；A研究基本證實GP73與HCC的異常細胞遷移和侵襲能力關系密切，GP73表達的上升伴隨MMP和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關蛋白的水平變化，而其調(diào)節(jié)機制可能涉及腫瘤mTOR經(jīng)典信號通路，但詳細的信號通路尚待研究。sGP73檢測簡便，但其來源廣泛，需要進一步完善巖藻化亞型的檢測方法，增強ELISA檢測的準確性和穩(wěn)定性，以提高GP73聯(lián)合AFP檢測對于早期HCC的診斷率；而通過術后檢測切除標本中的tGP73，可以提供GP73來源、肝病嚴重程度和預后相關的參考信息。需要進一步不斷開展臨床及機制研究，推動GP73在肝病綜合治療中的研究成果轉(zhuǎn)化和臨床應用。

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引證本文：WEI FX, LIU Z, GENG J, et al. Research advances in association between Golgi protein 73 and liver diseases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1595-1598. (in Chinese) 魏豐賢， 劉釗， 耿婕， 等. 高爾基體蛋白73與肝臟疾病的關系[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1595-1598.

(本文編輯：葛 俊)

Research advances in association between Golgi protein 73 and liver diseases

WEIFengxian,LIUZhao,GENGJie,etal.

(DepartmentofGeneralSurgery,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China)

Golgi protein 73 (GP73) has a very low expression level in normal people, while it has a significantly higher expression level in patients with liver diseases and hepatocellular carcinoma (HCC), and therefore, it may become a new marker for HCC. This article introduces the distribution of GP73 in human body and definitions of different subtypes of GP73 and elaborates on its association with benign/malignant liver diseases and surgical operation based on the subtypes of GP73, as well as the application of GP73 in the differentiation of benign/malignant liver diseases. Since GP73 is closely associated with the development, progression, and prognosis of liver diseases, this article summarizes the latest advances in basic research, introduces the structural basis of fucosylated GP73 and proliferation, migration, and invasion of hepatoma cells and known signaling pathways, and lists the factors which affect the expression of GP73.

golgi protein 73; liver diseases; early diagnosis; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.040

2017-02-27；

2017-04-30。

甘肅省消化系腫瘤重點實驗室開放課題(lzujbky-2011-t03-04)

魏豐賢(1990-)，男，主要從事肝癌、減重手術和圍術期管理研究。

張有成，電子信箱：zhangychmd@126.com。

R575； R735.7

A

1001-5256(2017)08-1595-04