我國乙型肝炎長期隨訪隊(duì)列建設(shè)的現(xiàn)狀與展望

胡曉云， 孫 劍

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 感染內(nèi)科暨肝病中心， 廣州 510515)

專家論壇

我國乙型肝炎長期隨訪隊(duì)列建設(shè)的現(xiàn)狀與展望

胡曉云， 孫 劍

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 感染內(nèi)科暨肝病中心， 廣州 510515)

HBV感染是世界性公共健康問題，在亞太地區(qū)尤為嚴(yán)重。目前各乙型肝炎相關(guān)防治指南推薦的一線抗病毒藥物主要以恩替卡韋、替諾福韋、聚乙二醇干擾素為主，但由于各國家/地區(qū)的政策、經(jīng)濟(jì)水平、醫(yī)保覆蓋范圍以及醫(yī)療衛(wèi)生水平的差異，導(dǎo)致抗病毒治療的方案各不相同。希望通過建立乙型肝炎長期隨訪隊(duì)列，比較乙型肝炎不同治療方案，進(jìn)一步提高乙型肝炎治愈率，降低肝硬化、肝癌和終末期肝病的發(fā)生。并通過真實(shí)世界隊(duì)列研究數(shù)據(jù)，充分了解指南與實(shí)踐的差距，為指南的制訂與規(guī)范提供參考，且還能夠平衡臨床療效和成本效益。

肝炎， 乙型； 治療； 隊(duì)列研究

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心從2008年開始承擔(dān)“十一五”和“十二五”國家科技重大專項(xiàng)，聯(lián)合全國19個(gè)省市50余家臨床研究中心打造了一支在國際肝病領(lǐng)域具有重大影響力的臨床研究團(tuán)隊(duì)，建立了統(tǒng)一的數(shù)據(jù)管理平臺(tái)和規(guī)范化的中心實(shí)驗(yàn)室及樣本管理平臺(tái)。2008年至今，通過大樣本、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)，課題組多次提出符合我國國情的優(yōu)化抗病毒治療新方案，提升我國慢性乙型肝炎(CHB)患者臨床療效。2014年啟動(dòng)全國多中心、大隊(duì)列、真實(shí)世界研究(real-world study，RWS)，RWS無盲法，無隨機(jī)對(duì)照，無安慰劑治療，其研究結(jié)論可直接推之于臨床實(shí)踐，為臨床抗病毒藥物的選擇、肝炎防治指南的更新等提供客觀的對(duì)比依據(jù)，且能進(jìn)一步平衡臨床療效和成本效益。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院孫劍教授在2017年亞太肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上圍繞乙型肝炎長期隨訪隊(duì)列主題作了相關(guān)報(bào)道，與大家分享了取得的經(jīng)驗(yàn)和成果，現(xiàn)將報(bào)告精彩內(nèi)容進(jìn)行回顧。

1 亞太地區(qū)HBV感染率及肝癌的分布現(xiàn)狀

HBV感染是世界性公共健康問題，全世界約有33%(約20億)人群曾經(jīng)感染HBV。有3%～5%的成年人及高達(dá)95%的兒童在急性HBV感染后，發(fā)展為CHB，其中亞太地區(qū)為乙型肝炎及原發(fā)性肝癌的高發(fā)地區(qū)，約有5%～7%的HBV感染人群[1]。高達(dá)80%的原發(fā)性肝癌與HBV感染有關(guān)，根據(jù)2012年全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(GLOBOCAN2012)，日本、中國、南非、東非等國家每年男性人群肝癌的發(fā)病率達(dá)0.011%～0.025%[2]。

國際上最新的乙型肝炎防治指南[3-5]主要推薦恩替卡韋、替諾福韋、磷丙替諾福韋、聚乙二醇干擾素作為一線抗病毒藥物，但由于各國家/地區(qū)的政策、經(jīng)濟(jì)水平、醫(yī)保覆蓋范圍、藥物可及性以及醫(yī)療衛(wèi)生水平的差異，各個(gè)國家/地區(qū)的CHB患者的治療模式各不相同。不同治療方案對(duì)患者的預(yù)后影響不盡相同，對(duì)患者長期的疾病轉(zhuǎn)歸、肝病終點(diǎn)事件的發(fā)生的影響如何，尚缺乏RWS數(shù)據(jù)的支持。肝病領(lǐng)域的研究亟需建立長期隨訪隊(duì)列，探索臨床實(shí)踐中不同治療策略給患者帶來的實(shí)際獲益，評(píng)估不同抗病毒治療方案的臨床療效和成本效益，進(jìn)一步提出符合臨床實(shí)際應(yīng)用，綜合考慮臨床療效和成本效益比的治療方案，提高乙型肝炎治愈率，降低肝硬化、肝癌和終末期肝病的發(fā)生。

2 既往乙型肝炎長期隨訪隊(duì)列取得的研究成果

2.1 REVEAL研究 REVEAL研究經(jīng)過平均11年的隨訪，對(duì)3582例慢性HBV感染者的基線病毒載量進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者基線病毒載量水平與肝硬化累積發(fā)生率呈正比，即基線病毒學(xué)載量越高，患者發(fā)生肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)就越高(P<0.001)[6]；同一個(gè)研究隊(duì)列[7]證實(shí)肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生率與患者基線時(shí)的病毒載量呈正比，即基線病毒學(xué)載量越高，患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)就越高，尤其是在基線HBeAg陰性，ALT正常，非肝硬化患者的亞組人群中，這一趨勢更為明顯。REVEAL研究證實(shí)了基線病毒水平與肝硬化及HCC的關(guān)系，為臨床使用抗病毒藥物控制患者HBV DNA水平提供了可靠的醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.2 拉米夫定治療乙型肝炎相關(guān)肝硬化患者的RCT[8]2004年Liaw教授領(lǐng)導(dǎo)的全球多中心臨床研究團(tuán)隊(duì)，首次通過隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，證實(shí)了拉米夫定抗病毒治療可以顯著減少乙型肝炎相關(guān)肝硬化或嚴(yán)重纖維化患者的疾病進(jìn)展，顯著降低HCC發(fā)生的機(jī)會(huì)。拉米夫定治療組與安慰劑治療組患者的3年總體疾病進(jìn)展率分別為7.8%、17.7%(風(fēng)險(xiǎn)比=0.45,P=0.001)；HCC的3年累積發(fā)生率分別為3.9%、7.4%(風(fēng)險(xiǎn)比=0.49，P=0.047)。該研究結(jié)果為各大指南廣泛推廣使用抗病毒藥物以延緩慢性乙型肝炎患者的疾病進(jìn)展，奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

既往大型隊(duì)列研究為臨床工作提供了強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，推動(dòng)了指南的更新及學(xué)科的發(fā)展，是科學(xué)發(fā)展必不可缺的工作，肝病領(lǐng)域的研究需要更多高水平的RCT、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究、RWS隊(duì)列等來解決臨床工作中遇到的實(shí)際性問題。

3 乙型肝炎長期隨訪隊(duì)列的建設(shè)

3.1 臨床研究網(wǎng)絡(luò)的建設(shè) 本研究中心過去開展了多項(xiàng)多中心RCT，包括：EFFORT研究、EXCEL研究、EXPLORE研究、Dragon研究等，共有1597例患者，均持續(xù)隨訪長達(dá)7年。目前有多項(xiàng)RWS隊(duì)列正在進(jìn)行中，其中截至2017年2月SEARCH-B研究已經(jīng)入組6133例患者，REALM延長研究入組3268例患者。最近，美國食品藥品監(jiān)督管理局在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)文呼應(yīng)《21世紀(jì)治愈法案(21st Century Cures Act)》并提出RWS將是未來研究的趨勢，相對(duì)RCT而言，RWS的研究范圍更廣，更具有代表性，能夠真實(shí)地反映研究情況[9]。RWS不僅可以減少傳統(tǒng)研究的限制，而且還可以反映真實(shí)世界中治療藥物的臨床療效，為臨床選擇使用新藥及新型設(shè)備提供客觀的對(duì)比依據(jù)。通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)，充分了解指南與實(shí)踐的差距，為指南的制訂與規(guī)范提供參考，而且還能平衡臨床療效和成本效益。筆者的隊(duì)列研究也逐漸從RCT轉(zhuǎn)向RWS，希望通過RCT及RWS建設(shè)乙型肝炎臨床研究網(wǎng)絡(luò)，連接患者疾病管理、療效及預(yù)后評(píng)估，最終實(shí)現(xiàn)治愈肝病的目標(biāo)。在長期隨訪的大隊(duì)列中探索與乙型肝炎抗病毒治療效果相關(guān)的生物標(biāo)志物，進(jìn)一步提出基于生物標(biāo)志物指導(dǎo)的治療策略；探索乙型肝炎治療新策略，驗(yàn)證新策略的有效性和安全性；評(píng)估乙型肝炎患者長期治療的結(jié)局，關(guān)注終點(diǎn)事件肝硬化、失代償肝硬化相關(guān)事件、肝癌等的發(fā)生發(fā)展，預(yù)測影響患者預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素等。

3.2 EFFORT研究[10]該研究納入606例CHB患者，隨機(jī)分為2組，組1采用優(yōu)化治療新方案，即患者前24周均應(yīng)用替比夫定抗病毒治療，24周應(yīng)答好的患者后續(xù)應(yīng)用替比夫定單藥治療，24周應(yīng)答不好的患者后續(xù)開始加用阿德福韋治療；組2采用標(biāo)準(zhǔn)治療，即所有該組患者接受替比夫定600 mg/d治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用治療新方案，在治療104周時(shí)，組1在組2療效的基礎(chǔ)上顯著增長26%(從61.2%提升至76.7%)，耐藥發(fā)生率降低88%(從25.8%降至2.7%)。該研究在國際上首次對(duì)“路線圖概念”的優(yōu)化治療方案進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，并根據(jù)“路線圖概念”提出核苷類藥物優(yōu)化治療新方案，該研究結(jié)果已被納入2015年版中國慢性乙型肝炎防治指南。 3.3 EXCEL研究[11]該研究納入265例CHB患者，所有患者均接受24周派羅欣治療(聚乙二醇干擾素，180 μg/次，1次/周)，24周時(shí)評(píng)估是否達(dá)到早期療效，即24周HBV DNA載量<10 000 拷貝/ml同時(shí)HBsAg定量<1500 IU/ml。24周達(dá)到該早期療效標(biāo)準(zhǔn)的患者，繼續(xù)使用標(biāo)準(zhǔn)治療(聚乙二醇干擾素治療48周)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該組48%的患者可獲得滿意的長期療效，實(shí)現(xiàn)乙型肝炎的免疫控制，且HBsAg陰轉(zhuǎn)率可達(dá)4.5%；而24周未取得早期療效的患者，采取延長治療(聚乙二醇干擾素治療96周)或聯(lián)合使用口服抗病毒藥物(聚乙二醇干擾素治療96周，同時(shí)聯(lián)合使用阿德福韋治療36周)，結(jié)果顯示少部分患者可實(shí)現(xiàn)乙型肝炎的免疫控制。該研究提出了干擾素優(yōu)化治療新策略，為CHB患者干擾素治療的效果評(píng)估及預(yù)后判斷提供了新的證據(jù)。

3.4 SEARCH-B研究 SEARCH-B研究由南方醫(yī)院肝病中心研究單位組織，全國15家研究中心參與多中心、大隊(duì)列、非隨機(jī)的RWS，2014年5月啟動(dòng)，截至2017年2月全國共有6455例受試者。該研究為觀察性研究，在5年隨訪期內(nèi)，觀察受試者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)，包括生命體征、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，不會(huì)對(duì)受試者進(jìn)行或提供任何隨機(jī)或任何以研究方案驅(qū)動(dòng)的治療。如果在臨床上適用，則由治療醫(yī)師酌情作出治療決定以及選擇治療方案。通常，該研究所有受試者每年應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行2次隨訪(每6個(gè)月1次)，這些隨訪不是方案驅(qū)動(dòng)的研究隨訪，應(yīng)由治療醫(yī)師基于中國CHB診療常規(guī)作出決定。研究的目的主要還是探討在臨床實(shí)踐中，不同抗病毒治療方案下，終點(diǎn)事件(肝硬化、肝癌及死亡)的發(fā)生率是否有所不同？如何評(píng)估長期抗病毒治療患者疾病進(jìn)展或肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)？并通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究探討乙型肝炎治愈相關(guān)的免疫機(jī)制或生物標(biāo)志物，以提高長期抗病毒治療患者的HBsAg清除率，探索乙型肝炎治療新方案。

3.5 REALM延長研究 REALM延長研究是對(duì)REALM研究的延續(xù)。REALM研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、觀察性研究，所有CHB受試者被隨機(jī)分配接受恩替卡韋或其他抗病毒標(biāo)準(zhǔn)治療(治療方案由研究者決策)，并接受為期10年的前瞻性隨訪，以觀察長期治療結(jié)局。我國50家中心共計(jì)入組5332例受試者，其中2667例接受恩替卡韋治療，2665例接受其他抗病毒標(biāo)準(zhǔn)治療。截至目前，REALM研究是中國樣本量最大、隨訪時(shí)間最長的核苷類藥物治療隊(duì)列。目前該研究隨訪時(shí)間已經(jīng)結(jié)束，為了維持該隊(duì)列，南方醫(yī)院肝病中心侯金林教授多次與REALM研究申辦方協(xié)商溝通，經(jīng)過多方努力，最終成功取得REALM延長研究的主辦權(quán)，各研究中心繼續(xù)對(duì)結(jié)束REALM研究并自愿轉(zhuǎn)入REALM延長研究的受試者進(jìn)行長達(dá)5年的隨訪，為我國肝病專家研究各種未解決的乙型肝炎相關(guān)問題提供了大數(shù)據(jù)及基礎(chǔ)，對(duì)乙型肝炎防治事業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要。統(tǒng)計(jì)至2017年2月，全國50家中心，共有3391例受試者繼續(xù)參加REALM延長研究，患者入組REALM延長研究后的治療方案可由治療醫(yī)師根據(jù)患者病情及指南推薦意見選擇，所有受試者每年應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行2次隨訪(每6個(gè)月1次)，這些隨訪不是方案驅(qū)動(dòng)的研究隨訪，應(yīng)由治療醫(yī)師基于中國乙型肝炎診療常規(guī)作出決定。

4 乙型肝炎長期隨訪隊(duì)列帶來的收獲及未來愿景

乙型肝炎長期隨訪隊(duì)列最早由國家重大科技專項(xiàng)支持，于2008年啟動(dòng)。長期隨訪隊(duì)列帶來的不僅是學(xué)術(shù)上的成就，更重要的是對(duì)我國CHB抗病毒治療方案的優(yōu)化策略、探索抗病毒治療應(yīng)答預(yù)測因素以及建設(shè)規(guī)范的臨床研究數(shù)據(jù)庫和樣本庫管理平臺(tái)。目前，在國家重大專項(xiàng)的大力支持下，我國乙型肝炎隊(duì)列研究團(tuán)隊(duì)協(xié)力建立了多中心、大樣本(11 095例)、長期隨訪(平均隨訪時(shí)間5～15年)的乙型肝炎臨床研究數(shù)據(jù)庫，并開展了與臨床研究相關(guān)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，啟動(dòng)多項(xiàng)RWS，對(duì)真實(shí)世界中不同的抗病毒治療方案進(jìn)行有效性的對(duì)比，減少傳統(tǒng)研究的限制，最終提出符合我國國情的優(yōu)化抗病毒治療新方案，提升我國CHB患者臨床療效。

在第26屆亞太肝病學(xué)會(huì)大會(huì)上，本研究中心組織召開了乙型肝炎隊(duì)列研究組第4次會(huì)議，特向亞太專家(來自美國、英國、韓國、菲律賓、泰國、新加坡、臺(tái)灣等國家或地區(qū))及各研究單位(50家臨床研究單位)匯報(bào)了乙型肝炎隊(duì)列研究組共同承擔(dān)研究項(xiàng)目的進(jìn)展，共同探討中國乙型肝炎長期隨訪隊(duì)列所面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇，展望未來的工作計(jì)劃。借此將乙型肝炎隊(duì)列研究組的工作及成果推向全世界，在國際舞臺(tái)上展示團(tuán)隊(duì)的研究成果，推動(dòng)國際肝病研究的進(jìn)展，為指南的更新及全球肝炎防治事業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)力量，大家攜手共創(chuàng)，響應(yīng)世界衛(wèi)生組織提出的“2030年消除肝炎危害”的戰(zhàn)略目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)“治愈乙型肝炎”的愿景。

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引證本文：HU XY, SUN J. Long-term follow-up cohort of hepatitis B in China: current status and perspectives[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1454-1457. (in Chinese) 胡曉云， 孫劍. 我國乙型肝炎長期隨訪隊(duì)列建設(shè)的現(xiàn)狀與展望[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1454-1457.

(本文編輯：葛 俊)

Long-term follow-up cohort of hepatitis B in China: current status and perspectives

HUXiaoyun,SUNJian.

(DepartmentofInfectiousDiseasesandHepatologyUnit,NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

Hepatitis B virus (HBV) infection is a global public health issue, especially in the Asian-Pacific region. At present, entecavir, tenofovir, and pegylated interferon are the first-line antiviral drugs recommended by related guidelines for the prevention and treatment of hepatitis B; however, different national/regional policies, economic level, coverage of health insurance, and medical level have caused the difference in antiviral regimens. Therefore, we have established a long-term follow-up cohort of hepatitis B to evaluate the efficacy of different treatment regimens, in order to improve the cure rate of hepatitis B and reduce the incidence rates of liver cirrhosis, liver cancer, and end-stage liver disease. Real-world data from cohort study help to understand the differences between guidelines and clinical practice, provide a reference for HBV guidelines, and balance clinical effect and cost-effectiveness.

hepatitis B; therapy; cohort studies

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.008

2017-05-03；

2017-05-04。

胡曉云(1987-)，女，醫(yī)師，主要從事慢性乙型肝炎臨床研究。

孫劍，電子信箱：doctorsunjian@qq.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)08-1454-04