BRCA 基因檢測相關卵巢癌的研究進展

郭文平，趙 燁

（1.山西醫(yī)科大學，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院婦產科，山西 太原 030001）

BRCA 基因檢測相關卵巢癌的研究進展

郭文平1，趙 燁2*

（1.山西醫(yī)科大學，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院婦產科，山西 太原 030001）

卵巢癌是常見女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，由于其早期臨床癥狀不明顯，目前尚無有效的篩查方法及早期診斷，70%患者發(fā)病時已達晚期，5年生存率不足50%，所以卵巢癌系死亡率居于首位的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤殺手，嚴重威脅女性的健康與生命。截止至今，約有20個遺傳易感基因被發(fā)現(xiàn)與遺傳性卵巢癌息息相關，其中65%-85%的遺傳性卵巢癌發(fā)生由BRCA1/2胚系突變所導致，本文對BRCA1/2基因突變攜帶者發(fā)生卵巢癌風險估測、預防及BRCA基因突變卵巢癌患者精準治療等方面作一綜述。

BRCA1/2基因突變；卵巢癌預防；精準治療

乳腺癌易感基因（Breast cancer susceptibility gene，BRCA）是重要的抑癌基因與腫瘤易感基因，包括BRCA1和BRCA2，通過維持基因的穩(wěn)定性來控制細胞的生長，若其功能不全可導致基因不穩(wěn)定，基因控制點功能異常，其調節(jié)細胞復制、DNA損傷修復、細胞正常生長等作用就會喪失，導致乳腺癌、卵巢癌及其他癌癥的發(fā)生。BRCA1于早期研究乳腺癌發(fā)生相關基因位點時首次被發(fā)現(xiàn)，后經測序分析克隆出來并以此命名[1]，相繼BRCA2被發(fā)現(xiàn)。BRCA1/2位于不同染色體的基因位點（分別分布于17q21，13q12-13），二者擁有獨立的DNA序列，但二者發(fā)生突變造成的結局極為相似。BRCA1全長83kb，內含22個外顯子，編碼含1863個氨基酸的蛋白產物，此蛋白與多種調節(jié)因子相互作用，具有DNA修復、基因表達、細胞增殖、Ligase活性。BRCA2基因在含有27個外顯子，其中26個外顯子編碼含有3418個氨基酸的蛋白產物，此類蛋白通過BRClipide與DNA修復因子RAD51結合，參與DNA雙鏈切斷時的重組修復。有研究表明，23%卵巢癌的發(fā)生與遺傳易感基因密切相關。隨著對其的不斷研究及基因測序方法的更新，截止至今，約有20個遺傳易感基因被發(fā)現(xiàn)與遺傳性卵巢癌息息相關，其中BRCA1/2基因突變導致65%～85%遺傳性卵巢癌的發(fā)生，并呈現(xiàn)出常染色體顯性遺傳的特征。通過對BRCA基因突變檢測，發(fā)現(xiàn)此基因突變熱點及特征譜，來幫助BRCA1/2基因突變攜帶者評估發(fā)病風險、降低其卵巢癌發(fā)病率，同時也對BRCA1/2基因突變卵巢癌的治療起到指導作用。

1 BRCA基因檢測

1.1 BRCA基因突變目前概況

有研究表明，一般人群到70歲時累積患有卵巢癌的風險約為1.6%，而存在BRCA胚系基因突變的個體更易罹患卵巢癌，這些患者是占遺傳性卵巢癌的絕大多數(shù)。BRCA1基因突變者終生發(fā)病風險高達59%，BRCA2基因突變攜帶者終生發(fā)病風險高達16.5%[5]。還有研究表明隨機卵巢癌患者中，BRCA基因突變的患者占10%～25%，這些患者中一半沒有明確家族遺傳病史，漿液性卵巢癌病例中突變率較高約19%，鉑類敏感復發(fā)性卵巢癌患者中其突變率高達38%。近兩年我國才開始走上BRCA基因的神秘探索之路，于2016年我國首次公布多中心卵巢癌患者BRCA基因突變相關研究結果結果顯示：我國卵巢癌患者BRCA基因突變率為28.5%，其中BRCA1基因突變率為20.8%，BRCA2基因突變率為7.63%。因此，我們只有了解了導致卵巢癌發(fā)生的BRCA基因突變熱點及特征，才能推動BRCA基因突變相關卵巢癌的研究進展。

1.2 BRCA基因突變多樣化

BRCA基因結構龐大，突變位點可發(fā)生在任何一處，使得BRCA基因突變的研究復雜化。有研究表明：BRCA1和BRCA2被發(fā)現(xiàn)分別存在1785種和2011種不同的突變、多態(tài)性和其他遺傳變異。其中大多數(shù)有臨床意義的有害突變?yōu)闊o義突變。近些年提出BRCA突變存在大片段重排，除BRCA基因編碼區(qū)發(fā)生變異外，內含子也可發(fā)生變異通過干擾RNA剪切等方式影響蛋白功能，因此基因全部測序顯得尤為重要，但傳統(tǒng)的Sanger基因測序方法無法測出全部序列且僅能測出基因小片段重排，二代測序方法的出現(xiàn)彌補這些不足，同時也降低單個樣本檢測時間及成本。

2 BRCA基因突變檢測與患病風險評估、預防

2.1 BRCA基因突變攜帶者患病風險評估

BRCA基因突變攜帶者患病風險與年齡、基因突變位點具有相關性。BRCA1/2胚系突變攜帶者發(fā)生卵巢癌的風險也隨著顯著增高。研究表明，BRCA1突變攜帶者患卵巢癌的風險與BRCA2突變攜帶者相比較高。Antoniou等通過一項薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，不同年齡階段的 BRCA突變攜帶者發(fā)生卵巢癌的風險也存在差異。結果表明：年齡在＜30歲者中幾乎未發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者，大于40歲的BRCA1突變攜帶者發(fā)生卵巢癌的風險較低，當年齡處于40～59歲之間及＞60歲時，BRCA1突變攜帶者卵巢癌發(fā)病率升高，分別約為1%和2%。而BRCA2突變攜帶者在在50歲之前卵巢癌風險非常低，但到50～59歲這個年齡階段，卵巢癌風險有急劇上升趨勢，大于60歲后發(fā)病風險又有所下降。1997年國外有研究發(fā)現(xiàn)一“卵巢癌群集區(qū)域”（Ovarian cancer cluster region，OCCR），位于BRCA2基因11號外顯子3035～6629核苷酸區(qū)域，此區(qū)域的位點存在突變卵巢癌發(fā)病率較該區(qū)域外的發(fā)病率高，大約使卵巢癌相對風險增加1.88倍。這些數(shù)據(jù)均來自國外，不同國家、不同種族BRCA1/2基因突變率和突變效應點是有很大差異的[2-4]，我國的卵巢癌相關BRCA基因突變熱點是否存在差異，這將是我國面臨一個問題，所以對我國卵巢癌患者行全序列二代測序是必要的，對其二代以內親屬行二代測序對研究我國BRCA基因突變遺傳位點具有重要意義。既往BRCA基因相關卵巢癌發(fā)病風險評估是建立在患者腫瘤特征及遺傳家族史的基礎之上的，但隨著對卵巢癌的深入研究發(fā)現(xiàn)，繼續(xù)按照傳統(tǒng)的評估方法會造成27.5%的BRCA基因突變患者漏檢。漏診原因在于BRCA胚系特異性突變也可通過BRCA體細胞傳遞。因此NCCN于2015年決定取消家族遺傳史這一要求，擴大受檢范圍。

2.2 BRCA基因突變攜帶者處理

為降低BRCA基因突變患者卵巢癌發(fā)病率既往曾達成共識可以通過：監(jiān)測、化學藥物和手術治療[5-6]。但監(jiān)測和化學藥物手段經過多年研究未明顯降低患病風險。歐美國家相關研究，針對BRCA基因突變攜帶者無生育要求可預防性行雙側輸卵管和卵巢切除手術，術后隨訪2年，可大大降低卵巢癌患病風險。一個大型Meta分析研究術后卵巢癌發(fā)生的風險比為0.21（95%CI：0.12-0.39）。不久前我國婦女發(fā)展基金與阿斯利康公司、燃石醫(yī)學聯(lián)合開展了“檢愛遇見未知的自己”BRCA基因卵巢癌慈善關愛項目，在此項目開啟儀式上，中山大學腫瘤防治中心專家發(fā)聲：尋找到卵巢癌相關的BRCA基因，是幫助有家族遺傳史高危人群盡量擺脫死亡魔爪的上佳途徑。因此BRCA基因檢測在卵巢癌的預防方面顯得尤為重要，也就是說對于卵巢癌患者及其三代內血親行二代測序技術的基因檢測篩查及健康管理是有必要的。

3 BRCA基因突變卵巢癌患者的精準治療

3.1 卵巢癌精準治療的進展

近年來腫瘤精準治療在肺癌、乳腺癌等領域取得了有效成果。當然，在卵巢癌的精準治療方面我們也未停下腳步。目前比較有潛力的靶向藥物分為兩種：抗血管內皮因子（VEGF）藥物及PARP抑制劑。其中PARP抑制劑是卵巢癌精準治療的一塊里程碑[7]。PARP是一種存在于多數(shù)真核細胞中的DNA 修復酶，能夠識別有結構損傷的DNA片段，PARP也是細胞凋亡核心成員半胱天冬酶的一種切割底物，故其在DNA損傷修復和細胞凋亡中的作用很重要，國外多篇報道表明BRCA1/2突變的在卵巢癌、乳腺癌中的作用愈發(fā)凸顯。BRCA1/2基因突變的惡性腫瘤對 PARP抑制劑敏感的機制為：PARP通過堿基切除修復，來修復DNA單鏈，如果PARP功能被抑制，單鏈修復不能完成，就會啟動 BRCA1/2的同源重組雙鏈修復，若BRCA1/2發(fā)生失活突變，則細胞就會出現(xiàn)合成致死現(xiàn)象[8,9]。

研究BRCA1/2基因突變熱點，有助于及早發(fā)現(xiàn)高危人群，積極采取相關措施，降低高危人群的發(fā)病風險，同時有助于探究卵巢癌的發(fā)生機制，利于精準治療藥物的研發(fā)，為卵巢癌的診治提供新的視角。綜上，對于存在BRCA基因突變的患者，在手術、放療及化療等傳統(tǒng)治療方案外，我們可以通過分子靶向治療和免疫靶向治療等新型方案，對于BRCA基因突變攜帶者，預防性切除雙側輸卵管及卵巢不是唯一的有效途徑，我們也可能尋找到新的精準治療方案，以降低卵巢癌的發(fā)病率及病死率，現(xiàn)在尚在不斷的探索，相信在不遠的未來會實現(xiàn)。

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R713.6

A

ISSN.2095-8242.2017.055.10872.02

郭文平（1991-），女，天津市薊縣人，碩士研究生在讀，研究方向：婦科腫瘤方向

趙 燁，女，副主任醫(yī)師，碩士生導師，E-mail:643818223@qq.com

本文編輯：吳玲麗