冠狀動脈鈣化臨床研究新進展

金 鑫，梁 鵬，石方騫，李擁軍

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 心內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

冠狀動脈鈣化臨床研究新進展

金 鑫，梁 鵬，石方騫，李擁軍

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 心內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

冠狀動脈鈣化是冠狀動脈病變的重要特征，其對冠心病的治療有重要價值。本文就冠狀動脈鈣化的發(fā)生機制、影響因素、與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系及治療等方面作一綜述。

冠狀動脈鈣化；機制；治療；他汀

冠狀動脈鈣化是冠狀動脈病變的重要特征之一，在冠心病患者中普遍存在，大量研究表明冠狀動脈鈣化在心血管事件、心血管危險分層、冠心病治療等方面具有重要意義。本文就冠狀動脈鈣化的發(fā)生機制、影響因素、與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系及治療等方面作一綜述。

1 概述

既往傳統(tǒng)觀點認為，冠狀動脈鈣化是一種被動的退行性病變，由于動脈粥樣硬化后期鈣鹽沉積于血管壁所致，沉積的鈣鹽主要是磷酸鹽[1]。而現(xiàn)代觀點則認為，冠狀動脈鈣化是一個有機的、可調(diào)控的主動過程，它的發(fā)生與骨骼形成過程中的軟骨內(nèi)骨化相似[2]，沉積的鈣鹽主要是羥磷酸鈣[Ca3PO4Ca(OH)2]。

冠狀動脈鈣化是由血管平滑肌細胞向成骨或軟骨細胞轉(zhuǎn)化引起，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)膜鈣化[3]。盡管目前關(guān)于冠狀動脈鈣化的發(fā)生機制方面的研究眾多，但其確切機制尚未明確。目前認為冠狀動脈鈣化的發(fā)生機制有以下4種非互相排斥的理論：①血管平滑肌細胞和巨噬細胞所產(chǎn)生的凋亡細胞死亡、鈣化形成羥基磷灰石礦物結(jié)晶[4]。②循環(huán)中核復(fù)合物從重塑骨或基質(zhì)囊泡局部釋放。③鈣化分子抑制劑缺乏，這些鈣化分子抑制劑包括γ-羧基谷氨酸基質(zhì)蛋白(MGP)、骨橋蛋白(OPN)、胎球蛋白、焦磷酸鹽等，它們通常在血管壁表達，當(dāng)這些物質(zhì)缺乏時均可能導(dǎo)致自發(fā)性鈣化形成。研究表明，冠狀動脈鈣化病變中骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP-2)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白4(BMP-4)、骨橋蛋白和骨連接素等有較高程度的表達，而無病變的大動脈和早期動脈粥樣病變中，這些蛋白的表達程度相對較低。另外，凋亡在冠狀動脈鈣化的起始和發(fā)展中起著促進作用，BMP-2可能促進細胞凋亡，可能與炎癥、氧化應(yīng)激以及高血糖等因素有關(guān)[5]。骨保護素(OPG)是動脈鈣化的抑制因子，也是一種重要的鈣化調(diào)節(jié)因子，與動脈粥樣硬化及冠狀動脈鈣化密切相關(guān)[6-7]。④體外實驗研究表明，單核-巨噬細胞可通過釋放如腫瘤壞死因子α、白細胞介素(IL)6和IL-1等炎癥因子誘導(dǎo)動脈血管平滑肌細胞向具有與成骨細胞及軟骨細胞相同的表型標(biāo)記的鈣化細胞轉(zhuǎn)化，從而調(diào)控動脈鈣化的進程[8]。

2 冠狀動脈鈣化的影響因素

①年齡：研究證實，冠狀動脈粥樣硬化中鈣鹽沉積程度隨著年齡的增長而增加，相應(yīng)地，冠狀動脈鈣化程度也會隨著年齡的增長而加重[9]。②性別：來自Framingham心臟研究證實，男性冠狀動脈鈣化程度重于同齡女性，尤其對于年齡<60歲的人群，女性冠狀動脈鈣化的發(fā)生率為男性的一半[10]。③血壓: 高血壓患者收縮壓、脈壓與冠狀動脈鈣化程度呈正相關(guān)，而舒張壓與其呈負相關(guān)。研究表明，收縮壓、脈壓越高冠狀動脈鈣化概率越高，冠狀動脈鈣化越嚴重[11]。高血壓患者的未來心血管事件和(或)全因死亡率的冠狀動脈鈣化評分(CACS)之間也呈獨立正相關(guān)。④2型糖尿?。篫hu等[12]共招募580名疑似冠心病的患者，其中包括208名糖尿病患者和380名非糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者發(fā)生冠心病血管阻塞的概率更高，CACS更高，主要心血管事件的發(fā)生率明顯高于無糖尿病患者。⑤高脂血癥：脂蛋白a[Lp(a)]被認為是冠狀動脈鈣化的獨立預(yù)測因子，此外，還發(fā)現(xiàn)增加的Lp(a)水平和CACS之間呈正相關(guān)[13]。脂質(zhì)水平是冠狀動脈鈣化在冠狀動脈疾病無癥狀階段的生物標(biāo)志物。⑥腎臟疾病: 研究證實，在慢性腎臟疾病患者中血管鈣化往往更加嚴重和普遍，與無終末期腎臟疾病患者相比，終末期腎臟疾病患者冠狀動脈鈣化比例更高，而且病變范圍更加廣泛[14]。血液透析患者具有嚴重的礦物質(zhì)代謝紊亂，動脈鈣化程度更嚴重，并發(fā)癥更多。Bellasi等[15]對125例終末期腎病進行血液透析的患者進行計算機斷層掃描評估冠狀動脈鈣化程度。用鈣化積分/鈣化斑塊體積(AVR)來表示斑塊密度。結(jié)果顯示斑塊密度及鈣化斑塊體積與病死率密切相關(guān)。在接受透析的終末期腎病患者中，增加的冠狀動脈鈣化斑塊密度是血液透析患者的全因死亡率的獨立預(yù)測因子。

3 冠狀動脈鈣化與心血管事件

近年來，大量研究表明，冠狀動脈鈣化與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，是心血管事件的獨立預(yù)測因素[16]。對于無癥狀的冠心病患者，檢測CACS有助于及時發(fā)現(xiàn)心血管事件高危人群，從而降低不良事件(死亡或非致死性心肌梗死)發(fā)生率[17]。而對于有癥狀的冠心病患者，心肌灌注儲備下降率在CACS≥400的人群中是CACS為0的人群的5倍，且CACS越高，不良事件的發(fā)生率越高(非致死性心肌梗死與死亡)[18]，表明冠狀動脈鈣化在有癥狀冠心病患者的心血管事件發(fā)生率方面具有同樣高的預(yù)測價值。

4 冠狀動脈鈣化與斑塊穩(wěn)定性

冠狀動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性是急性冠狀動脈綜合征的主要因素。已經(jīng)證明冠狀動脈鈣化與斑塊負荷密切相關(guān)[19]。但是，關(guān)于冠狀動脈鈣化與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系尚需進一步研究。

一些傳統(tǒng)觀點認為，冠狀動脈鈣化的發(fā)生是通過加強易于破裂的、脆弱的動脈粥樣硬化斑塊的性質(zhì)，進而限制斑塊生長，增加動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性，屬于良性改變[20]。急性冠狀動脈綜合征患者臨床影像學(xué)研究及心源性休克病例的尸檢研究均證實，與穩(wěn)定性斑塊相比，破裂斑塊及易損斑塊中只有輕度冠狀動脈鈣化[21]。Nishihira等[22]進行的前瞻性研究中共入選24小時內(nèi)急性心肌梗死患者264例，研究發(fā)現(xiàn)，住院死亡率與血栓獨立相關(guān)，而與冠狀動脈鈣化無關(guān)。ROMICAT II研究[23]入選260例低中危急性胸痛及疑似急性冠狀動脈綜合征患者，冠狀動脈CT血管成像(CCTA)顯示患者均存在冠狀動脈斑塊。研究者將受試者的207段鈣化冠狀動脈分為3組，發(fā)現(xiàn)鈣化最少的冠狀動脈中高危斑塊往往較多。證實冠狀動脈鈣化增加與斑塊負擔(dān)增加密切相關(guān)，同時也意味著患者已處于動脈粥樣硬化晚期(與高危斑塊無關(guān))。

而另一些觀點則認為，鈣鹽的沉積使斑塊變硬、變脆，容易破裂， 從而導(dǎo)致局部出血及血栓形成。即盡管冠狀動脈鈣化是未來心臟事件的良好預(yù)測因子，但是它并不能預(yù)測不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生。這對以往冠狀動脈鈣化傳統(tǒng)觀念提出了挑戰(zhàn)。最新研究表明在動脈粥樣硬化早期即可發(fā)現(xiàn)血管鈣化[24]，由于鈣化與非鈣化部分界面生物力量的改變，反而增加粥樣硬化斑塊破裂的機會。斑塊的穩(wěn)定性與斑塊表面的鈣化面積和密度有關(guān)，而與機體鈣化水平關(guān)系不大[25]。

點狀鈣化被非鈣化組織包裹，是微小的、密集的(CT值>130 HU)的斑塊成分，通常點狀鈣化的定義是指直徑<3 mm的鈣化[26]。穩(wěn)定斑塊中的鈣化直徑通常大于薄帽纖維粥樣斑塊以及斑塊破裂中的鈣化，并且常呈斑點(≤2 mm)或碎片狀(> 2 mm，<5 mm)。碎片鈣化擴散到周圍的富含膠原的基質(zhì)中，形成鈣化斑片，即纖維鈣化斑。鈣化斑片可能破裂成纖維蛋白沉積的結(jié)節(jié)，并且當(dāng)伴有腔內(nèi)突出時，其與血栓形成相關(guān)[3]。Ehara等[27]對急性心肌梗死患者進行血管內(nèi)超聲成像(IVUS)，研究發(fā)現(xiàn)，點狀鈣化在發(fā)生急性血栓形成的罪犯血管中明顯增加；與此同時，在靶血管存在鈣化的病變中，94.4%表現(xiàn)為點狀鈣化，而未發(fā)生急性血栓的急性冠狀動脈綜合征患者中只有55.6%存在點狀鈣化，兩者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。因此，點狀鈣化的存在為高危斑塊特點之一。Hutcheson等[28]研究發(fā)現(xiàn)，與體積較大的鈣化可能穩(wěn)定斑塊作用相反，生物力學(xué)模型表明斑塊纖維帽內(nèi)的微小鈣化可導(dǎo)致足夠的應(yīng)力積累以引起斑塊破裂。Sakaguchi等[29]研究共入選98例急性冠狀動脈綜合征患者，經(jīng)過在罪犯病變采集光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(OCT)圖像，將患者分為斑塊破裂組(n=38)和非破裂組(n=60)。通過多變量分析顯示斑點性鈣化(OR=3.19，95%CI=1.12～9.76，P=0.030)的存在和年齡(OR=1.08，95%CI=1.02～1.14，P=0.008)是斑塊破裂的獨立預(yù)測因素。

5 冠狀動脈鈣化的治療

5.1 冠狀動脈鈣化與他汀類藥物 隨著人們對他汀類藥物的深入研究，他汀類藥物在調(diào)脂、修復(fù)受損內(nèi)皮、提高一氧化氮生物利用度、抗炎、抗氧化、促新生血管生成、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、動員內(nèi)皮祖細胞、抑制心肌肥厚，抗心律失常等方面具有顯著多效性。其機制與其降脂作用互不關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)后，冠狀動脈鈣化的進展也隨之減慢。然而，目前他汀類藥物治療對冠狀動脈鈣化斑塊的作用仍存在爭議[30]。

Puri等[31]研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物不僅不能抑制冠狀動脈鈣化的進程，反而促進冠狀動脈鈣化。Saremi等[32]研究入選197例糖尿病患者，觀察他汀類藥物干預(yù)對冠狀動脈鈣化的作用，發(fā)現(xiàn)他汀治療加快2型糖尿病患者動脈粥樣硬化病變鈣化的進展。Henein等[33]對圣弗朗西斯心臟研究(SFHS)(阿托伐他汀治療組432例和安慰劑組419例)和EBEAT研究(阿托伐他汀10 mg組164例和阿托伐他汀80 mg 179例)兩項研究總結(jié)表明，進行長期大劑量的他汀治療后，冠狀動脈鈣化程度反而進展。Henein等[34]進行的薈萃分析證明他汀類藥物可以使與冠狀動脈狹窄相關(guān)的LDL-C顯著減少。但是對冠狀動脈鈣化沒有影響。這些矛盾的結(jié)果可能的原因是傳統(tǒng)的冠狀動脈鈣化研究沒有區(qū)分點狀鈣化和致密鈣化斑塊之間的關(guān)系。

5.2 冠狀動脈鈣化與介入治療 通常在冠狀動脈鈣化病變處球囊難以有效地預(yù)擴張，從而出現(xiàn)球囊膨脹不對稱，手術(shù)風(fēng)險增加(如冠狀動脈撕裂、血管夾層、穿孔、急性心包壓塞和無復(fù)流、球囊破裂、支架膨脹不良等)。當(dāng)出現(xiàn)嚴重冠狀動脈鈣化時，限制支架的充分擴張，出現(xiàn)支架貼壁不良及不規(guī)則變形等，進而增加支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓形成等風(fēng)險。

2011年美國美國心臟病學(xué)會基金會(ACCF)、美國心臟協(xié)會(AHA)和美國心血管造影和介入聯(lián)合會(SCAI)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南及我國冠狀動脈鈣化病變診治中國專家共識[35-36]明確推薦：嚴重鈣化病變可行冠狀動脈斑塊旋磨術(shù)預(yù)處理以改良血管條件(Ⅱa 類) 。另外如雙導(dǎo)絲技術(shù)、切割球囊也可用來治療冠狀動脈鈣化病變，但到目前為止對冠狀動脈鈣化的介入治療仍具有挑戰(zhàn)性。目前，血管開口及分叉處的狹窄性病變，以及長節(jié)段、嚴重鈣化、偏心的狹窄等病變行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)時，冠狀動脈內(nèi)旋磨術(shù)已成為首選的介入治療方法[37]。

6 結(jié)語

冠狀動脈鈣化的形成是一個有機的、復(fù)雜的、主動和可調(diào)控的過程，受年齡、性別、血壓、血脂、血糖、腎臟疾病等多因素影響。盡管冠狀動脈鈣化是未來心臟事件的良好預(yù)測因子，但是它并不能預(yù)測不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生。隨著冠狀動脈鈣化的研究不斷深入，其發(fā)生機制與臨床干預(yù)尚待進一步研究與探討。從而為冠狀動脈粥樣硬化性疾病的診斷和治療提供有意義的依據(jù)。

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李擁軍，Email：lyjbs2009@yeah.net

R541.4

A

1004-583X(2017)05-0457-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.05.021

2016-11-17 編輯:張衛(wèi)國