二肽基肽酶Ⅳ抑制劑在2型糖尿病人群中的心血管安全性研究進(jìn)展

尹 飛，李志紅，苑曉超，羅加凱，王 鑫

(保定市第一中心醫(yī)院 內(nèi)分泌二科，河北 保定 071000)

二肽基肽酶Ⅳ抑制劑在2型糖尿病人群中的心血管安全性研究進(jìn)展

尹 飛，李志紅，苑曉超，羅加凱，王 鑫

(保定市第一中心醫(yī)院 內(nèi)分泌二科，河北 保定 071000)

二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑是一類新型的口服降糖藥物，它不僅能夠抑制DPP-4提高內(nèi)源性腸促胰素，起到降低血糖的作用，還能通過非血糖依賴途徑發(fā)揮獨(dú)特的心血管保護(hù)作用，改善血管內(nèi)皮功能、降低血壓、抑制炎癥因子、改善心功能、降低血脂等。 自從2008年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)制定新上市降糖藥物與心血管安全性的指導(dǎo)原則后，DPP-4抑制劑成為首個(gè)開展以心血管事件為終點(diǎn)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)的降糖藥物，主要包括4大臨床研究，目前已經(jīng)公布結(jié)果的有3項(xiàng)。

糖尿病，2型；二肽基肽酶Ⅳ抑制劑；心血管疾??；心力衰竭

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和飲食習(xí)慣的轉(zhuǎn)變，2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病率正在以驚人的速度上升。最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2014年全球共有3.87億糖尿病患者，患病率高達(dá)8.3%。其中490萬人死于糖尿病，其中絕大多數(shù)死于心血管疾病(CVD)[1-2]。有研究顯示，調(diào)整其他共同危險(xiǎn)因素之后，相對于正常對照組，T2DM患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍，40歲以上患者的預(yù)期壽命至少減少6年[2]。因此，降糖藥物的心血管安全性成為其能否上市的重要評價(jià)指標(biāo)?；诿绹称匪幤繁O(jiān)督管理局(FDA)的建議，二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑已經(jīng)開始進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究，探究其對心血管安全性具有重大意義。

1 DPP-4抑制劑的生物學(xué)作用

DPP-4是以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，又稱CD26，是一種跨膜糖蛋白，在淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞等多種細(xì)胞表面表達(dá)，參與免疫調(diào)節(jié)。其天然底物是胰高血糖素樣肽1(GLP-1)、葡萄糖促胰島素分泌多肽(GIP)及其他生長因子、趨化因子、神經(jīng)肽和血管活性肽等。人體進(jìn)食后可刺激腸道即時(shí)分泌GLP-1，進(jìn)而刺激胰島分泌胰島素，并可抑制胰升糖素分泌，延遲胃排空，降低血糖。但是生理?xiàng)l件下，人體內(nèi)GLP-1可迅速被DPP-4降解，半衰期極其短暫。而DPP-4抑制劑能夠阻斷這一過程，延長GLP-1的半衰期，且不會產(chǎn)生任何的低血糖反應(yīng)。此外，DPP-4抑制劑還可能通過以下非血糖依賴途徑發(fā)揮心血管保護(hù)作用：①通過抑制DPP-4對基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α(SDF-lα)的降解，增加其生物利用度及活性，增強(qiáng)SDF-lα/CXCR4軸的激活，從而提高血液循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量并改善其功能，發(fā)揮心血管保護(hù)作用。②降低血管系統(tǒng)中單核細(xì)胞趨化因子1(MCP-1)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)等的表達(dá)和生成[3-4]，減輕炎癥反應(yīng)，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[5]，西格列汀能減少小鼠內(nèi)臟脂肪組織間質(zhì)血管片段(SVF)中炎癥細(xì)胞以及CD11b+F4/80+巨噬細(xì)胞的數(shù)量，還能抑制脂肪組織及胰島中多種炎癥性因子mRNA的表達(dá)，發(fā)揮調(diào)節(jié)代謝和保護(hù)血管功能的雙重作用。③改善缺血的心肌對多巴酚丁胺的反應(yīng)，從而提高冠心病患者的射血分?jǐn)?shù)[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示DPP-4抑制劑能夠延緩小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，穩(wěn)定斑塊，并通過蛋白激酶A減少心肌梗死面積[7-8]。④一項(xiàng)臨床meta分析[9]顯示，DPP-4抑制劑能夠明顯改善T2DM患者的血脂譜，尤其是降低總膽固醇及甘油三酯，通過降脂途徑發(fā)揮心血管保護(hù)作用。有研究證實(shí)，西格列汀降低血糖同時(shí)可抑制頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)進(jìn)展[10]。⑤DPP-4抑制劑還能增加腦鈉肽(BNP)水平，從而抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，具有輕微降壓作用，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

2 DPP-4抑制劑的前瞻性試驗(yàn)分析

自從2006年西格列汀作為第一個(gè)DPP-4抑制劑在國外上市后，近幾年又陸續(xù)上市了幾種制劑，至今為止我國市場上共有5種DPP-4抑制劑，分別是西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。其中西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀都做了大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，目前已經(jīng)公布結(jié)果的有SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS研究。

2.1 以阿格列汀為研究藥物的EXAMINE試驗(yàn)[11-12]該研究時(shí)間為2009年10月至2013年6月，是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的非劣效性臨床試驗(yàn)。此研究共納入5 380例T2DM患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為入組前15～90天內(nèi)曾因急性心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛而住院治療，中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月。主要終點(diǎn)事件是心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中，主要的次要終點(diǎn)事件除了包括主要終點(diǎn)指標(biāo)外，還包括因不穩(wěn)定性心絞痛入院24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的血管重建。最后結(jié)果顯示阿格列汀組和安慰劑組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組的次要終點(diǎn)事件發(fā)生率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組的全因死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，兩組的血管神經(jīng)性水腫、低血糖、急慢性胰腺炎、惡性腫瘤和透析的發(fā)生率相似。綜上所述，該研究顯示阿格列汀不會增加近期合并急性冠脈綜合征的T2DM患者的心血管事件發(fā)生率。

2.2 以沙格列汀為研究藥物的SAVOR-TIMI53試驗(yàn)[13-14]該研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面與EXAMINE相似，亦為非劣效性，屬于臨床4期試驗(yàn)。共納入了來自全球26個(gè)國家的788個(gè)地區(qū)的16 492例受試者，均為具有心腦血管病史或合并多種心血管疾病危險(xiǎn)因素的T2DM患者，中位隨訪時(shí)間為2.1年。主要終點(diǎn)事件為心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中，次要終點(diǎn)事件除了包括主要終點(diǎn)事件外還包括因心力衰竭住院、因冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療住院、因不穩(wěn)定性心絞痛住院。結(jié)果顯示，沙格列汀組和安慰劑組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組的次要終點(diǎn)事件發(fā)生率與安慰劑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究結(jié)束時(shí)沙格列汀組的糖化血紅蛋白(HbA1c)顯著低于安慰劑組，研究期間沙格列汀組的低血糖癥發(fā)生率明顯高于安慰劑組。此外，沙格列汀組和安慰劑組的血小板減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥、感染、惡性腫瘤、皮膚過敏、骨折、肝功能異常、急慢性胰腺炎的發(fā)生率相似。結(jié)論是沙格列汀不增加T2DM患者缺血性事件的發(fā)生率，但需要特別提出的是，沙格列汀組因心力衰竭住院的比例顯著高于安慰劑組，而EXAMINE中阿格列汀組和安慰劑組因心力衰竭入院的患者比例并無差異。因此，DPP-4抑制劑是否會引起T2DM患者心力衰竭的發(fā)生率增加成為人們更加關(guān)注的心血管安全性問題，因?yàn)槎囗?xiàng)研究[15-16]顯示T2DM患者心力衰竭的發(fā)生率顯著高于正常人，且在T2DM患者中，心力衰竭的發(fā)生率常常高于其他心血管事件(如中風(fēng)和急性心肌梗死)。

2.3 以西格列汀為研究藥物的TECOS試驗(yàn)[17-19]該研究由美國杜克臨床研究所和牛津大學(xué)糖尿病試驗(yàn)單位組成的獨(dú)立學(xué)術(shù)研究合作組完成。受試者入組期限為2008年12月到2012年7月，中位隨訪時(shí)間約為3年。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、事件驅(qū)動(dòng)型的臨床試驗(yàn)，共招募了來自全球38個(gè)國家673個(gè)地區(qū)的受試者，均為有心血管疾病史(如冠狀動(dòng)脈疾病、缺血性腦血管疾病、外周動(dòng)脈粥樣硬化疾病)的T2DM患者。主要復(fù)合終點(diǎn)為首次發(fā)生心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛；次要復(fù)合終點(diǎn)包括首次發(fā)生復(fù)合心血管事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)、全因死亡、充血性心力衰竭、腎功能變化。結(jié)果顯示西格列汀組與安慰劑組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率無差異：其中心血管死亡分別為4.2%和4.0%，非致死性心肌梗死分別為3.8%和3.9%，非致死性卒中分別為2.0%和2.1%，因不穩(wěn)定性心絞痛住院率分別為1.5%和1.6%，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；次級終點(diǎn)事件發(fā)生率均為10.2%，全因死亡率分別為7.5%和7.3%(P=0.88)，因心力衰竭住院率均為3.1%。研究結(jié)束時(shí)西格列汀組HbA1c水平較安慰劑組降低0.29%，研究期間兩組患者嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率為2.2%和1.9%(P=0.33)。最后結(jié)論是與安慰劑相比，西格列汀不會增加任何不良心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率，尤其是不會增加因心力衰竭引起的住院率。

3 DPP-4抑制劑的心血管安全性

既往回顧性meta分析顯示，DPP-4抑制劑不增加T2DM患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，甚至提示其具有心血管保護(hù)作用[20]。但這些研究由于檢驗(yàn)效能低，并不足以評估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，充其量算是醫(yī)學(xué)假設(shè)。另外一項(xiàng)小型前瞻性的隨訪臨床試驗(yàn)結(jié)果表明維格列汀并不增加合并心力衰竭的T2DM患者的射血分?jǐn)?shù)，對于心力衰竭的惡化也表現(xiàn)出中性作用，同時(shí)維格列汀組的全因死亡率也有所增加(11 vs 4)，但是由于這項(xiàng)研究只包括254例受試者，樣本量太小終究說服力不足。

然而綜合本文中以上3大研究可知，DPP-4抑制劑的整體心血管安全性良好，不會增加T2DM患者的心血管不良事件發(fā)生率。但令許多學(xué)者不能釋懷的是SAVOR中沙格列汀組因心力衰竭住院的比例明顯高于對照組，盡管析因分析顯示住院率增加的主要原因是患者體內(nèi)腦鈉肽前體基線水平升高[21]。然而有意思的是，在對兩組患者的心血管病死率原因進(jìn)行分類比較時(shí)，由于心力衰竭導(dǎo)致的病死率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均為0.5%。再加上EXAMINE和TECOS的結(jié)果并未顯示DPP-4抑制劑會增加T2DM患者的心力衰竭住院率，因此我們有理由認(rèn)為增加心力衰竭住院率并不是所有DPP-4抑制劑的不良反應(yīng)，有可能是同類藥物的不同品種之間臨床作用存在一定差異，或是研究納入人群的地域、人種、民族等不同所致。

EXAMINE和SAVOR使人們開始關(guān)注T2DM患者的心力衰竭問題，最近的一項(xiàng)meta分析[22]顯示，心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)是降糖治療帶來的潛在性損害，部分是由體重增加和治療方案不同所致。這些結(jié)果均提示某些降糖藥物或者降糖方案可能引起心力衰竭，而在進(jìn)行研究分析時(shí)需要注意患者的重要基線資料的差異，如糖尿病的病程、代謝控制程度和治療背景。

必須重視降糖藥物引起心力衰竭的潛在性危害，并分析其機(jī)制，這樣才能幫助臨床醫(yī)師識別應(yīng)用該類降糖藥物可能發(fā)生心力衰竭的高危人群。為了達(dá)到這個(gè)目的，國外有學(xué)者提出在進(jìn)行臨床研究時(shí)普遍應(yīng)用的NYHA心力衰竭分級有些許不足，而反映病情程度的腦鈉肽(BNP) 能夠很好地識別心力衰竭高危人群。關(guān)于降糖藥物是否真的會增加T2DM患者心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)還是只是揭露了T2DM患者存在的亞臨床心血管疾病狀態(tài)，目前有多種答案。其中一個(gè)解釋是新型降糖藥物屬于生物學(xué)驅(qū)動(dòng)型，雖然它糾正了一個(gè)糖尿病狀態(tài)下受損的機(jī)制，但由于不同組織對胰島素的敏感性不同，糾正后所處的代謝狀態(tài)也不盡相同，這就需要研究不同組織在不同降糖藥物作用下的相同代謝狀態(tài)的胰島素敏感性。另外一個(gè)解釋是當(dāng)糖代謝被改善時(shí)，認(rèn)為心臟的胰島素敏感性和糖消耗量也被相應(yīng)改善。而事實(shí)上心臟是一個(gè)需要不同能源來達(dá)到最佳工作狀態(tài)的復(fù)雜“機(jī)器”，這種效應(yīng)可能并不存在。有研究表明在實(shí)驗(yàn)狀態(tài)下當(dāng)心臟的糖攝取和氧化作用都被改善時(shí)，心臟的收縮功能并沒有被改善而是惡化[23-24]。還有一種解釋，從SAVOR-TIMI53研究中可以發(fā)現(xiàn)，之前有心力衰竭病史或慢性腎臟病史的患者因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)最高，提示心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)較高的T2DM患者，如有心力衰竭病史、慢性腎臟病、基線腦鈉肽水平較高，在使用沙格列汀后因心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)會增加。雖然有研究證實(shí)DPP-4抑制劑可全程應(yīng)用于CKD而無需調(diào)整劑量[25]。

4 結(jié)語

除了以上3項(xiàng)DPP-4抑制劑的心血管安全性研究外，目前正在進(jìn)行中的還有以利格列汀為研究藥物的CAROLINA 研究(NCT01243424)和CARMELINA 研究(NCT01897532)，分別開始于2010 年和2013年，預(yù)計(jì)分別為期8年和5年，招募受試者6 000例和8 300例。CAROLINA研究采用安慰劑對照，而CARMELINA研究使用格列美脲作為活性藥物對照，這兩項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)與TECOS一致。

從已經(jīng)完成的DPP-4抑制劑的心血管安全性研究來看，應(yīng)用DPP-4抑制劑并不會增加T2DM患者主要心血管事件發(fā)生率，但由于是非劣效性研究，它們是否具有心血管保護(hù)作用仍有待于進(jìn)一步確定，期待上述兩個(gè)研究能夠幫助我們回答這個(gè)問題。

綜上所述，DPP-4抑制劑的整體心血管安全性良好，不存在增加主要心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但是否會增加T2DM心力衰竭住院率，目前研究結(jié)果仍不統(tǒng)一，尤其是沙格列汀和阿格列汀。因此，臨床醫(yī)師考慮使用 DPP4 抑制劑時(shí)，需要認(rèn)識到評價(jià)任何一種藥物的風(fēng)險(xiǎn)及受益存在某些不確定性。

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河北省重點(diǎn)科技研究計(jì)劃(ZL20140182)

李志紅，Email：lizhihonglfz@126.com

R587.1

A

1004-583X(2017)05-0453-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.05.020

2016-11-28 編輯:王秋紅