肝炎病毒相關(guān)性肝細胞癌的抗病毒治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

董 菁， 江家驥

(福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 肝病中心， 福州 350001)

肝炎病毒相關(guān)性肝細胞癌的抗病毒治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

董 菁， 江家驥

(福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 肝病中心， 福州 350001)

全球肝細胞癌(HCC)發(fā)生率在上升，東亞和我國部分地區(qū)呈下降趨勢，但在我國仍屬于發(fā)病率和病死率靠前的疾病。研究提示抗病毒治療如能長期將HBV復制抑制至極低水平或使HCV感染者獲得持續(xù)性病毒學應答，則可以降低病毒相關(guān)性HCC的發(fā)生率。新證據(jù)提示PEG-IFNα較核苷類藥物和(或)核苷酸類藥物具有更好的二級預防作用；IFN類在病毒相關(guān)性HCC的三級預防中扮演重要作用?；仡櫫私鼉赡瓴《鞠嚓P(guān)性HCC的流行病學研究和抗病毒治療在二級/三級預防中的作用，指出充分有效抗病毒治療是防止HCC發(fā)生、復發(fā)的基礎(chǔ)。

癌, 肝細胞; 肝炎病毒; 抗病毒藥； 治療

我國肝細胞癌(HCC)發(fā)病率和病死率居高不下，80%～90%HCC的基礎(chǔ)病因為HBV和HCV慢性感染，即肝炎病毒相關(guān)性HCC。研究表明，高病毒載量和肝硬化是主要的HCC發(fā)生危險因素。我國分別在2013年和2014年推出關(guān)于肝炎病毒相關(guān)性HCC的專家建議和共識[1-2]，其中抗病毒治療是該類疾病的基礎(chǔ)治療手段之一，已經(jīng)成為業(yè)界共識。既往文獻復習了肝炎病毒相關(guān)性HCC的發(fā)病過程及其早先抗病毒治療的循證醫(yī)學證據(jù)[3]，本文就近幾年該領(lǐng)域的進展進行簡要回顧。

1 肝炎病毒相關(guān)性HCC流行病學進展

新的流行病學數(shù)據(jù)提示HCC仍舊是中國大陸地區(qū)嚴重的衛(wèi)生健康問題。2013年聯(lián)合國開發(fā)計劃署以人類發(fā)展指數(shù)來綜合表明一個地區(qū)的發(fā)展情況，主要參考指標為目前平均壽命、受教育程度、獲得體面生活所需資源攫取程度等。根據(jù)人類發(fā)展指數(shù)的不同將全球分為4個發(fā)展層面，中國屬于中等發(fā)展程度地區(qū)，在這樣的地區(qū)肝癌發(fā)病率高居第2位[4]。2009年-2011年我國72個腫瘤登記中心數(shù)據(jù)[5]顯示，HCC發(fā)生率在所有腫瘤發(fā)生率中排第4位，病死率排第3位。雖然上海等少數(shù)城市登記數(shù)據(jù)提示近年HCC發(fā)生率較前有所下降，但仍舊是我國重要的公共衛(wèi)生問題。

研究[4]表明高病毒復制水平是病毒相關(guān)性HCC發(fā)病的主要因素。26.1%的患者腫瘤發(fā)生與感染有關(guān)，具體而言80%的HCC患者有HBV感染背景，其他10%～20%的患者為HCV感染、遺傳因素、環(huán)境因素等造成[6-7]。慢性嗜肝病毒感染和HCC家族史是主要的HCC發(fā)生因素，吸煙、飲酒可增加罹患HCC的風險[8]。在危險因素調(diào)查的基礎(chǔ)上，臺灣學者[9]應用REVEAL-HBV隊列數(shù)據(jù)將上述危險因子量化，建立并初步驗證了首個HBV相關(guān)性HCC預測模型。該HCC評分系統(tǒng)包括了宿主因素(性別、年齡、HCC家族史)、ALT水平及病毒學指標(HBeAg水平、HBV DNA水平、HBsAg定量及HBV基因型)，可預測5、10、15年HCC發(fā)生風險。臺灣學者[10]應用REVEAL-HCV隊列也建立了無癥狀抗-HCV陽性患者群的HCV相關(guān)性HCC預測模型，主要評分因素為：年齡、ALT水平、AST與ALT比值、HCV RNA載量和HCV基因型。這些模型簡單易用，適合臨床醫(yī)師應用，但其可靠性尚需進一步驗證。值得注意的是ALT作為獨立的HCC危險因子存在，兩方面原因造成ALT水平升高：(1)HBV感染及其宿主免疫反應所致；(2)非可控炎癥因素。非可控炎癥因素是指：某些不確定因素存在下炎癥無法從抗感染、組織損傷模式下轉(zhuǎn)變?yōu)槠胶夥€(wěn)定狀態(tài)[11-12]，導致炎癥持續(xù)進展。這在慢性乙型肝炎(CHB)、慢性丙型肝炎(CHC)中極為常見，也解釋了為何抗病毒有效前提下仍舊無法完全阻止HCC的發(fā)生。

總之，針對病毒相關(guān)性HCC機制的研究仍未能有深入的突破，但應用已知的獨立危險因素進行分析后，可預測病毒相關(guān)性HCC的發(fā)生比率，對于抗病毒治療時機的把握具有一定指導意義。

2 抗病毒治療在肝炎病毒相關(guān)性HCC二級預防中的作用

已有確鑿資料[3]證明抗病毒治療可降低病毒相關(guān)性HCC發(fā)生率，抗病毒治療對HCC的二級預防作用是肯定的。我國主要為HBV相關(guān)性HCC，其較HCV相關(guān)性HCC的預后更差[13]，因此仍應以HBV相關(guān)性HCC發(fā)生率來討論抗病毒治療的效果，而不應該以HBV病毒標志物的消失或血清學轉(zhuǎn)換為治療主要目標。

雖然核苷和核苷酸類藥物(NAs)可以顯著減少HBV相關(guān)性HCC的發(fā)生，但近年來有研究重新審視了PEG-IFN與NAs在HCC預防中的作用。一項臺灣地區(qū)回顧性隊列研究[14]納入330例治療前接受肝活組織檢查的患者，依據(jù)亞太肝病學會年會指南選擇抗病毒治療方案，分為PEG-IFN組和NAs組，以是否發(fā)生HCC為研究終點?？共《具^程中盡量維持血清HBV DNA載量<10 000 拷貝/ml或2000 IU/ml；每3個月檢查1次HBV DNA 水平，若發(fā)生病毒學突破，進行序列分析后，加用或換用其他有效藥物進行挽救治療。根據(jù)年齡匹配的PEG-IFN組和NAs組各120例，PEG-IFN組HCC發(fā)生率明顯低于NAs組(P=0.031)，而且HBV相關(guān)性肝硬化患者應用PEG-IFN的預防效果更好；在此基礎(chǔ)上，又匹配PEG-IFN組和恩替卡韋(ETV)組各52例，PEG-IFN組HCC發(fā)生率明顯低于ETV組(P=0.022)。就CHC抗病毒治療而言，經(jīng)過直接抗病毒藥物治療獲得持續(xù)病毒學應答(SVR)的比例接近100%。英國一項研究[15]納入了406例HCV相關(guān)性失代償期肝硬化患者，經(jīng)過直接抗病毒藥物治療后317例獲得SVR-24，隨訪15個月17例(5.4%)新發(fā)HCC，非SVR組10例(11.2%)新發(fā)HCC；未治療組261例中11例(4.2%)新發(fā)HCC。這項研究提示，抗病毒治療要盡早進行，一旦患者處于肝硬化失代償狀態(tài)，抗病毒治療即使有效也因過晚干預而失去了預防HCC發(fā)生的意義。

關(guān)于病毒相關(guān)性HCC的二級預防研究結(jié)果提示，抗病毒治療不能完全防止HCC的發(fā)生，但可以在一定觀察時間內(nèi)大大降低HCC的發(fā)生率；就抗病毒藥物選擇而言，PEG-IFN較NAs有更好的防止HCC發(fā)生的效果，因此應該在CHB患者沒有PEG-IFN應用禁忌證的前提下合理安排應用至少1個療程；PEG-IFN在CHC抗病毒治療過程中的定位還需要直接抗病毒藥物上市后進行現(xiàn)實世界研究予以驗證。

3 抗病毒治療在肝炎病毒相關(guān)性HCC三級預防中的應用

對于已經(jīng)診斷為肝炎病毒相關(guān)性HCC的患者，在手術(shù)、介入、放化療后，應用抗病毒治療不僅可以防止HBV再激活，也是重要的HCC三級預防措施。在肝炎病毒相關(guān)性HCC根治術(shù)后，應用以IFNα為核心的治療方案，可以減少腫瘤復發(fā)并提高存活率。一項薈萃分析[16]發(fā)現(xiàn)，IFN作為輔助治療可減少復發(fā)率，且配合治愈性切除可提高存活率(相對危險度=0.91, 95%可信區(qū)間：0.82～1.00，P=0.11)。分層研究發(fā)現(xiàn)，病灶大小并不影響IFN的三級預防作用；無論是HBV或HCV相關(guān)性HCC，甚至是HBV/HCV重疊感染相關(guān)性HCC，IFN治療均是HCC復發(fā)的重要預防手段。日本學者Kanogawa等[17]收集了178例符合米蘭標準的HCV相關(guān)性HCC患者，切除術(shù)后41例予以IFN治療，82例未予IFN治療作為對照。結(jié)果顯示，IFN治療組中22例獲得SVR，19例未獲得SVR。以總生存期為評估參數(shù)，經(jīng)IFN治療后獲得SVR的患者總生存期明顯長于未獲得SVR組(P=0.029)和對照組(P<0.001)；術(shù)后經(jīng)IFN治療獲得SVR的患者病死率風險比為0.096(95%可信區(qū)間：0.023～0.405，P=0.001)。雖然是小樣本研究，且存在一定的偏倚，但結(jié)果支持了以往的研究觀點。

需要指出的是，針對病毒相關(guān)性HCC的三級預防研究有不可逾越的難點，由于HCC患者巴塞羅那分期的不同導致治療措施也不同，目前國際上尚沒有多中心統(tǒng)一治療方案同時聯(lián)合抗病毒治療的隨機對照研究，因而造就了目前循證醫(yī)學證據(jù)處于低等級的現(xiàn)象。

4 抗病毒治療在防治肝炎病毒相關(guān)性HCC中的展望

基于目前資料，筆者認為在現(xiàn)有的藥物治療前提下，治療策略方面可做以下調(diào)整：(1)強調(diào)IFN/PEG-IFN在CHB治療中的“戰(zhàn)略”意義，病毒性肝炎和肝硬化患者在無IFN類應用禁忌證的前提下應該優(yōu)選IFN/PEG-IFN治療。初治患者如此，經(jīng)治患者更是如此。無論是新提出的PEG-IFN聯(lián)合替諾福韋[18]方案還是序貫治療方案，強調(diào)PEG-IFN的介入是為了患者長遠目標，即防止病毒相關(guān)性肝硬化和HCC的發(fā)生，而并非僅為病毒標志物的陰轉(zhuǎn)或血清學轉(zhuǎn)換。筆者認為應根據(jù)患者對PEG-IFN和NAs的病毒學反應，經(jīng)由臨床醫(yī)師評估后采用至少1個療程的PEG-IFN治療，或按需進行多次PEG-IFN治療，以期把HBV相關(guān)性HCC的發(fā)生率降至最低。(2)與序貫治療研究指向不同的是，筆者團隊更強調(diào)重視那些經(jīng)NAs治療后未獲得理想應答的CHB患者，尤其是HBeAg水平經(jīng)NAs治療后明顯下降但未發(fā)生血清學陰轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)換，理論上這部分患者無論HBV DNA目前水平如何，其將來發(fā)生HCC的危險性更高，更需要轉(zhuǎn)換思路予以積極PEG-IFN治療以期獲得血清學轉(zhuǎn)換，進而才有停藥的可能。(3)病毒相關(guān)性肝硬化患者是HCC的高危人群，不應將肝硬化視為IFN/PEG-IFN應用的絕對禁忌證。目前各個專業(yè)科室管理的病毒相關(guān)性肝硬化患者多選擇安全性較高、副作用較小的NAs予以治療，根據(jù)以往HCV相關(guān)肝硬化的治療經(jīng)驗，嚴格篩選的代償期肝硬化患者應用PEG-IFN是安全的，即便中斷率高于慢性病毒性肝炎患者。臺灣研究[14]提示HBV相關(guān)肝硬化患者PEG-IFN組較NAs組HCC發(fā)生率更低。2015年亞太肝病學會關(guān)于CHB指南[19]指出：代償期肝硬化患者接受IFN治療具有和無肝硬化患者相當或更好的應答，且并未增加不良反應事件，在應答患者中還可減少發(fā)生失代償和HCC的風險。更進一步，對于經(jīng)過充分NAs抗病毒及其抗炎治療一段時間的失代償期患者，如果患者穩(wěn)定在代償期，也可嘗試在嚴密觀測下應用IFN/PEG-IFN，以期將HCC發(fā)生可能性降到最低。

綜上所述，筆者認為針對病毒相關(guān)性慢性肝病的治療要重視已有藥物的合理搭配或應用次序，只有充分發(fā)揮現(xiàn)有藥物的作用才可以最大程度減少病毒相關(guān)性HCC的發(fā)生。上述假設是基于現(xiàn)有資料的合理推斷，還需要臨床現(xiàn)實世界研究予以證實。

5 結(jié)語

總之，抗病毒治療是肝炎病毒相關(guān)性HCC個體化方案的一個重要組分，從原理上而言，因PEG-IFN具有調(diào)節(jié)免疫和抗腫瘤、抗血管增生的特點，使得這一類藥物在應用中應予充分重視。目前所面臨的病毒相關(guān)性HCC的二級預防存在的問題有：(1)如何防止非活動期HBV攜帶者發(fā)展為HCC；(2)除抗病毒治療外還有哪些二級預防措施。病毒相關(guān)性HCC的三級預防存在的問題有：(1)把病毒水平降到何種程度可獲得預防效果；(2)抗病毒治療如何與靶向治療或其他治療組合搭配，形成個體化治療策略。此外，除抗病毒治療外，其他改善肝臟微環(huán)境的治療方法應予以充分考量和具體驗證，以期進一步降低病毒相關(guān)性HCC的發(fā)生率。簡言之，抗病毒治療在病毒相關(guān)性HCC患者救治過程中扮演重要角色，但仍需規(guī)范的研究以提高循證醫(yī)學等級，以便臨床醫(yī)師作出最佳判斷。

[1] Liver Cancer Study Group, Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Recommendation on antiviral therapy to hepatitis B/C virus related hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2013, 29(1): 5-9. (in Chinese) 中華醫(yī)學會肝病學分會肝癌學組. HBV/HCV相關(guān)性肝細胞癌抗病毒治療專家建議[J]. 臨床肝膽病雜志, 2013, 29(1): 5-9.

[2] Expert Panel of Antiviral Therapy for Hepatocellular Carcinoma. Expert consensus on antiviral therapy to hepatitis B/C virus-related hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol,2014, 30(5): 390-395.(in Chinese) 肝細胞癌抗病毒治療專家組. HBV/HCV相關(guān)性肝細胞癌抗病毒治療專家共識[J]. 臨床肝膽病雜志, 2014, 30(5): 390-395.

[3] DONG J, JIANG JJ. Explanation of the “Expert consensus on antiviral therapy to hepatitis B/C virus-related hepatocellular carcinoma”.[J] J Clin Hepatol, 2014, 30(7): 592-595. (in Chinese) 董菁， 江家驥. 《HBV/HCV相關(guān)性肝細胞癌抗病毒治療專家共識》解讀[J]. 臨床肝膽病雜志, 2014, 30(7): 592-595.

[4] STEWART BW, BRAY F, FORMAN D, et al. Cancer prevention as part of precision medicine: ‘plenty to be done’[J]. Carcinogenesis, 2016, 37(1): 2-9.

[5] CHEN W, ZHENG R, BAADE PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132. [6] TANG ZY. Studies on liver cancer: evolution and perspectives[J]. J Clin Hepatol, 2014, 30(3): 193-196.(in Chinese) 湯釗猷. 肝癌研究的變遷與趨勢[J]. 臨床肝膽病雜志, 2014, 30(3): 193-196.

[7] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B: a 2015 update[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(12): 1941-1960. (in Chinese) 中華醫(yī)學會肝病學分會, 中華醫(yī)學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31(12): 1941-1960.

[8] LYU X, LIU K, CHEN Y, et al. Analysis of risk factors associated with the development of hepatocellular carcinoma in chronic HBV-infected Chinese: a meta-analysis[J]. Int J Environ Res Public Health, 2016, 13(6): e604.

[9] LEE MH, YANG HI, LIU J. Prediction models of long-term cirrhosis and hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B patients: risk scores integrating host and virus profiles[J]. Hepatology, 2013, 58(2): 546-554.

[10] LEE MH, LU SN, YUAN Y, et al. Development and validation of a clinical scoring system for predicting risk of HCC in asymptomatic individuals seropositive for anti-HCV antibodies[J]. PLoS One, 2014, 9(5): e94760.

[11] BRüCHER BL, JAMALL IS. Epistemology of the origin of cancer: a new paradigm[J]. BMC Cancer, 2014, 14: 331.

[12] TU T, BUDZINSKA MA, MACZUREK AE, et al. Novel aspects of the liver microenvironment in hepatocellular carcinoma pathogenesis and development[J]. Int J Mol Sci, 2014, 15(6): 9422-9458.[13] SINN DH, GWAK GY, CHO J, et al. Comparison of clinical manifestations and outcomes between hepatitis B virus- and hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma: analysis of a nationwide cohort[J]. PLoS One, 2014, 9(11): e112184.

[14] LIANG KH, HSU CW, CHANG ML, et al. Peginterferon is superior to nucleos(t)ide analogues for prevention of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B[J]. J Infect Dis, 2016, 213(6): 966-974.

[15] CHEUNG MC, WALKER AJ, HUDSON BE, et al. Outcomes after successful direct-acting antiviral therapy for patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis[J]. J Hepatol, 2016, 65(4): 741-747.

[16] XU J, LI J, CHEN J, et al. Effect of adjuvant interferon therapy on hepatitis B/C virus-related hepatocellular carcinoma after curative therapy - meta-analysis[J]. Adv Clin Exp Med, 2015, 24(2): 331-340.

[17] KANOGAWA N, OGASAWARA S, CHIBA T, et al. Sustained virologic response achieved after curative treatment of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma as an independent prognostic factor[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30(7): 1197-1204. [18] MARCELLIN P, AHN SH, MA X, et al. Combination of tenofovir disoproxil fumarate and peginterferon α-2a increases loss of hepatitis B surface antigen in patients with chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology, 2016, 150(1): 134-144.

[19] SARIN SK, KUMAR M, LAU GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatol Int, 2016, 10(1): 1-98.

引證本文：DONG J, JIANG JJ. Antiviral therapy for hepatitis virus-related hepatocellular carcinoma: current status and challenges[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1270-1273. (in Chinese) 董菁， 江家驥. 肝炎病毒相關(guān)性肝細胞癌的抗病毒治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1270-1273.

(本文編輯：林 姣)

Antiviral therapy for hepatitis virus-related hepatocellular carcinoma: current status and challenges

DONGJing,JIANGJiaji.

(LiverDiseasesResearchCenter,TheFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350001,China)

The incidence rate of hepatocellular carcinoma (HCC) is increasing around the world and tends to decrease in East Asia and several regions in China; however, China still has higher incidence rate and mortality rate of HCC than most countries. Studies have shown that long-term antiviral therapy can inhibit HBV replication to a very low level or help patients with HCV infection achieve sustained virologic response, which can further reduce the incidence rate of virus-related HCC. New evidence suggests that compared with nucleos(t)ide analogues, PEG-IFNα has a better effect of secondary prevention. Studies also indicate that interferons play an important role in tertiary prevention of virus-related HCC. This article reviews the epidemiological studies on virus-related HCC in recent years and the role of antiviral therapy in second and tertiary prevention and points out that adequate and effective antiviral therapy is the basis for preventing the development and recurrence of HCC.

carcinoma, hepatocellular; hepatitis viruses; antiviral agents； therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.013

2017-04-09；

2017-05-07。

董菁(1969-)，男，副主任醫(yī)師，博士，主要從事肝細胞癌篩查與治療研究。

江家驥，電子信箱：doctorjjj@sina.cn。

R735.7； R512.6

A

1001-5256(2017)07-1270-04