藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎的研究進(jìn)展

高曉琴， 趙永勛， 任 茜， 周永寧

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 a.消化科； b.胃腸病重點實驗室； c.腫瘤外科， 蘭州 730000)

藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎的研究進(jìn)展

高曉琴a,b， 趙永勛c， 任 茜a,b， 周永寧a,b

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 a.消化科； b.胃腸病重點實驗室； c.腫瘤外科， 蘭州 730000)

藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎是由藥物觸發(fā)自身免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的肝損傷，約占藥物性肝損傷的6%～22%。目前，藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，亦無特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷困難。重點介紹藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎的發(fā)病情況、危險因素、發(fā)病機(jī)制、臨床特征等方面的研究進(jìn)展，以增強臨床醫(yī)生對這一特殊類型肝損傷的認(rèn)識，提高對藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎的診斷及治療水平。

肝炎, 自身免疫性； 肝炎, 慢性, 藥物性； 綜述

由藥物等相關(guān)因素觸發(fā)的藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎(drug induced autoimmune hepatitis, DIAIH)是急性肝衰竭的主要原因之一[1]。近年來，其發(fā)病率呈上升趨勢，約占藥物性肝損傷(DILI)的6%～22%[2-3]，每年全世界發(fā)病率約達(dá)13.9/10萬～19.1/10萬。臨床特征不典型，臨床上容易被忽視，甚至與其他原因肝病混淆。Bj?rnsson等[4]的一項研究顯示，在261例自身免疫性肝炎(AIH)患者中，24例(9%)實際為DIAIH。鑒于此，針對DIAIH的研究進(jìn)展作一綜述，以提高臨床醫(yī)生對這一特殊類型肝損傷的認(rèn)識。

1 DIAIH的定義

早在20世紀(jì)70年代，就有導(dǎo)瀉藥酚丁相關(guān)DIAIH的報道。近年來，隨著DILI發(fā)病率的增加，DIAIH的發(fā)病趨勢有所上升，國內(nèi)外相關(guān)研究及個案報道也增加。特異質(zhì)DILI是由代謝或免疫因素介導(dǎo)的、可能與個體遺傳易感性相關(guān)的肝損傷；此外，肝細(xì)胞損傷可以觸發(fā)針對細(xì)胞核及肌動蛋白自身抗原的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身抗體產(chǎn)生以及出現(xiàn)與原發(fā)性AIH類似的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，將這種由藥物觸發(fā)自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷定義為DIAIH。

2 DIAIH的危險因素

DIAIH相關(guān)危險因素眾多，盡管尚需更多的研究探討和確認(rèn)，但為大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可的危險因素如下：

2.1 性別因素 約80%～90%的DIAIH為女性，且其發(fā)生急性重型肝炎的風(fēng)險明顯高于男性，可能機(jī)制為藥代動力及藥效學(xué)方面存在差異；或激素效應(yīng)；或與免疫調(diào)節(jié)、信號分子的相互作用有關(guān)；或?qū)σ恍┧幬锛捌渲虚g產(chǎn)物的反應(yīng)性不同。

2.2 年齡因素 老年人基礎(chǔ)疾病多，需要多種藥物治療，但生理上老年人腎功能減退、肝代謝降低，促使藥代學(xué)發(fā)生改變；另外，年齡相關(guān)的體重減輕可影響藥物的表觀分布容積，上述因素共同增加了DIAIH發(fā)生的風(fēng)險。

2.3 藥物劑量 攝入藥物的初始量及每日劑量均與DIAIH密切相關(guān)，一些病例中觀察到停藥或藥物減量后病情多可改善。

2.4 遺傳多態(tài)性 CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1的多態(tài)性與個體的特異體質(zhì)密切相關(guān)。遺傳多態(tài)性的存在導(dǎo)致藥物代謝的多態(tài)性，可能使原藥或其中間代謝產(chǎn)物蓄積，最終形成藥物-蛋白復(fù)合體，作為新的抗原觸發(fā)自身免疫反應(yīng)。

2.5 特異性HLA等位基因 特異性HLA等位基因是DIAIH的危險因素[5]，不僅增加了患者對疾病的易感性，還可能影響臨床表現(xiàn)[6]。祖?zhèn)鲉伪缎突?.1(AH8.1)可增加人群對自身免疫性疾病的易感性，Stephens等[7]的一項臨床研究表明HLA-B*08∶01、C*07∶01、DRB1*03∶01、DQB1*02∶01和A*01∶01是組成AH8.1的一部分，增加了西班牙人患自身免疫性肝病的風(fēng)險。HLA-DRB1*14∶01和DQB1*05∶03可能增加了西班牙DILI患者自身抗體陽性的風(fēng)險，尤其在膽汁淤積型及混合性肝損傷的女性患者中突出。de Boer等[8]研究表明DIAIH自身免疫特征的存在與AIH的典型HLA等位基因不相關(guān)，這也說明DIAIH并非是在AIH的基礎(chǔ)上發(fā)生的，二者可能存在獨立的發(fā)病機(jī)制。

2.6 藥物 藥物自身即為DIAIH的首要危險因素，最常見的藥物有米諾環(huán)素、呋喃妥因、肼屈嗪、甲基多巴、HMG-CoA還原酶抑制劑、腫瘤壞死因子α拮抗劑，也有報道[9]中草藥(黃芩和柴胡)和膳食補充劑與DIAIH發(fā)生相關(guān)。

2.7 其他危險因素 如多種藥物聯(lián)合應(yīng)用、吸煙、乙醇攝入、營養(yǎng)狀況、肝臟基礎(chǔ)疾病(乙型肝炎或丙型肝炎)、既往DILI病史等。

3 DIAIH的發(fā)生機(jī)制

DIAIH的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。目前為大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同的機(jī)制是半抗原假說和危險示意學(xué)說。自Sakaguchi等[10]提出T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫性疾病的發(fā)生后，越來越多的研究表明T淋巴細(xì)胞在維持免疫耐受、免疫平衡中發(fā)揮重要作用。健康人群免疫系統(tǒng)對肝臟自身抗原表現(xiàn)出免疫耐受，在一定環(huán)境因素作用下，肝自身抗原可通過共同刺激信號被自體CD4+T淋巴細(xì)胞識別，依據(jù)抗原表位的性質(zhì)初始CD4+T淋巴細(xì)胞可分化為Th1、Th2、Th17細(xì)胞，過多分化的Th17細(xì)胞被認(rèn)為是自身免疫性疾病的主要原因。Th17細(xì)胞分泌的IL-17C能顯著增強CD4+T淋巴細(xì)胞的活化并分泌IL-2，IL-2進(jìn)一步激活NK細(xì)胞TRAIL信號通路，最終引起肝細(xì)胞損傷。另外，在肝自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用的CD4+CD3+NK1.12和CD3+NK1.1+細(xì)胞中檢測到ROR-γt表達(dá)[11]，ROR-γt可調(diào)節(jié)上述細(xì)胞IL-17受體E的表達(dá)[12]，最終可能通過IL-17C/CD4+T淋巴細(xì)胞/IL-2/NK細(xì)胞構(gòu)成的炎癥軸損傷肝細(xì)胞[13]。

Treg即CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞，在自然調(diào)節(jié)下處于無能狀態(tài)，而在免疫活化期間，通過細(xì)胞之間的直接接觸，或分泌抑制性細(xì)胞因子強烈抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的增殖[14-16]，如CD4+CD25-T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞，從而避免機(jī)體對外源性抗原的過度免疫。此外，Treg還能抑制單核細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞[17]，是維持機(jī)體免疫平衡和抑制過度免疫所必需的。其研究熱點之一是CD4+CD25+FoxP3+T淋巴細(xì)胞，F(xiàn)oxP3是Treg最好的表面標(biāo)記物[18]，并且在Treg發(fā)育、分化和功能發(fā)揮中起重要調(diào)節(jié)作用。已有研究[19]表明，AIH患者體內(nèi)Treg在數(shù)目上、功能上均受損，可能與Th17細(xì)胞分泌的IL-17抑制Treg分化有關(guān)，最終引起Treg/Th17比例失衡，導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生?？傊?，機(jī)體自身免疫耐受是Treg和自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞比例平衡的結(jié)果，任何導(dǎo)致上述平衡破壞的遺傳異?；颦h(huán)境因素都會引起自身免疫性疾病的發(fā)生。

4 DIAIH的臨床及病理特征

DIAIH臨床特征與AIH相似。DIAIH發(fā)病率低，80～90%為女性，通常于藥物或環(huán)境毒素暴露的2～24個月內(nèi)發(fā)病，平均潛伏期3～4個月，多有乏力、納差、皮膚瘙癢、腹部不適及肝脾大等非特異性肝病表現(xiàn)。血生化檢查多提示ALT、AST升高，肝損傷類型通常為肝細(xì)胞型，R>5[R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)]；也可見丙種球蛋白、血清IgG升高，較高的血清IgG水平也認(rèn)為與DIAIH相關(guān)[9]。當(dāng)總球蛋白>3.0 g/dl時，血清IgG>1800 mg/dl對DIAIH診斷相當(dāng)敏感[20]。幾乎所有DIAIH患者均表現(xiàn)為自身抗體陽性，其中抗核抗體(ANA)陽性者達(dá)50%～83%[4,9]，但自身抗體陽性不該被過分強調(diào)，因為在急性感染和高達(dá)25%的健康個體中也可表現(xiàn)出ANA檢測陽性。另一項關(guān)于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的臨床研究[21]發(fā)現(xiàn)，864例患者中自身抗體陽性患者占21%。

多數(shù)學(xué)者[22]認(rèn)為DIAIH病理表現(xiàn)與AIH相似，均為肝界面炎，伴肝門及門靜脈區(qū)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞浸潤。嚴(yán)重病例可見中心小葉區(qū)壞死性炎癥(CZN)、膽汁瘀積，晚期肝纖維化，甚至肝硬化。Takeda等[23]研究發(fā)現(xiàn)DIAIH病理表現(xiàn)為中度界面性肝炎、肝門及門靜脈區(qū)淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，并通過免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)該區(qū)域浸潤的漿細(xì)胞CD20-CD79a+。但也有學(xué)者[24]認(rèn)為DIAIH病理特征多為門管區(qū)炎癥，僅40%患者為肝界面炎，不具有AIH玫瑰花環(huán)等典型病理特點。

5 DIAIH的診斷及鑒別診斷

目前DIAIH仍為排除性診斷，要嚴(yán)格排除其他原因肝病，評估用藥時間與異常肝臟指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)，尋找特征性臨床藥物證據(jù)，觀察停用肝損藥物后肝臟指標(biāo)的變化，對本病的診斷非常重要。雖然自身抗體常見，但并非特異性指標(biāo)，自身抗體在其他非免疫介導(dǎo)的肝病患者(包括NASH)中也可表達(dá)。因此，在任何肝酶急、慢性升高的患者中，均應(yīng)考慮DIAIH的可能。目前，RUCAM評分量表結(jié)合專家意見[25-26]被認(rèn)為是DIAIH疑似患者確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”(≥6分時應(yīng)高度懷疑，>8分確診)。DIAIH對糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療有效，異常肝臟指標(biāo)多在治療2周內(nèi)恢復(fù)，也可能延遲到2～3月后，且停藥后無復(fù)發(fā)。

臨床上，DIAIH須與DILI、AIH及同時存在AIH和DILI臨床特征的其他特殊類型疾病相鑒別，雖然病理學(xué)有助于鑒別診斷，但僅憑肝活組織檢查結(jié)果來鑒別往往是困難的。從危險因素暴露到肝臟指標(biāo)異?；蚺R床癥狀出現(xiàn)，與DILI相比，DIAIH有更長的潛伏期，且平均發(fā)病年齡偏小(47歲)[9]。DIAIH在停用肝損傷藥物后病情繼續(xù)進(jìn)展，即使保肝藥物干預(yù)也無法阻止，意味著觸發(fā)抗原在不斷更新或免疫調(diào)節(jié)機(jī)制可能永久受損，常導(dǎo)致疾病慢性化，甚至進(jìn)展為失代償性肝病，早期應(yīng)用激素或免疫抑制劑療效顯著。DILI在保肝藥物治療下，3個月內(nèi)肝功能多可恢復(fù)正常，無需激素或免疫抑制劑治療。臨床上，當(dāng)DILI與DIAIH鑒別困難時，需行肝活組織檢查，發(fā)現(xiàn)囊狀巨噬細(xì)胞和小管膽汁淤積常提示DILI[22,27]，但病理檢查不易區(qū)分急性期的DILI和DIAIH，二者均表現(xiàn)急性發(fā)作和門靜脈區(qū)中央靜脈周圍炎癥浸潤、壞死，而隨后的病程中，肝活組織檢查評價可有效區(qū)分二者[22]。

診斷為AIH的患者中約9%實際為DIAIH，二者肝臟炎癥及纖維化程度的組織學(xué)特征相似。有很多藥物可誘導(dǎo)CZN，非常類似于AIH伴隨CZN[28]。另外，在急性病毒性肝炎、DIAIH急性期或AIH急性惡化時，肝活組織檢查可見大量增殖的Kupffe細(xì)胞，僅提示肝臟急性炎癥而非特異性組織學(xué)特征。因此，單獨的組織學(xué)難以區(qū)分二者。對此，積極尋找特征性的臨床藥物證據(jù)以及觀察停用肝損傷藥物后肝臟指標(biāo)的變化尤為重要。DIAIH停用肝損傷藥物后臨床狀況可有自行改善，而AIH缺乏此特點。DIAIH和AIH均需激素或免疫抑制的治療，前者在接受治療后血清IgG水平和ANA陽性率下降程度更明顯[9]，且隨訪無復(fù)發(fā)或發(fā)展為肝硬化，而AIH則表現(xiàn)突出的激素依賴性，停藥復(fù)發(fā)率達(dá)65%；另外，DIAIH在確診時無肝硬化表現(xiàn)，而AIH被確診時已有16%～28%發(fā)展為肝硬化。

有學(xué)者[29]將AIH與DILI關(guān)系分為DIAIH、免疫介導(dǎo)的DILI(immune mediated drug-induced liver injury，IMDILI )、AIH合并DILI、DILI伴自身抗體陽性、混合型自身免疫型。IMDILI被認(rèn)為是一種自身免疫超敏反應(yīng)，可由許多藥物引起，如米諾環(huán)素和呋喃妥因[4,29]，部分患者表現(xiàn)為發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多、淋巴結(jié)腫大和皮疹等癥狀，其急性或慢性肝損傷病程取決于暴露于危險因素(病毒、草藥、藥物)的時間，通常在停用肝損傷藥物后，病情可自發(fā)緩解或停止進(jìn)展[29]。IMDILI對免疫抑制劑治療敏感，可持續(xù)緩解無復(fù)發(fā)[30-32]，無需長期用藥。但是，如果患者仍存在其他自身免疫性疾病需要免疫抑制劑治療，則不能停藥，此時區(qū)分DIAIH和IMDILI更加困難。AIH合并DILI指已有AIH的患者同時并發(fā)DILI，但是也存在藥物重新激活已有的AIH的可能，在這種情況下很難闡明其因果關(guān)系，肝活組織檢查常提示纖維化。DILI伴自身抗體陽性指自身抗體陽性的DILI，國外研究[33]表明29%的DILI病例存在自身抗體(主要是ANA)陽性，且同一患者二次發(fā)生DILI時，自身抗體陽性的概率增加[34]。停用肝損傷藥物后，肝功能多自行緩解，不存在類似AIH的臨床或?qū)嶒炇姨卣鳌Ｖ档米⒁獾氖?，ANA陽性的DILI患者其他自身免疫性疾病(如AIH、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、橋本甲狀腺炎)的患病率也較高，所以即使肝功能恢復(fù)正常，仍需要長期隨訪[35]。混合型自身免疫型：由于某些藥物既可誘發(fā)DIAIH，也可以引起IMDILI，如米諾環(huán)素、呋喃妥因，故此類患者具有DIAIH和IMDILI的共同臨床特征。

6 DIAIH的治療及預(yù)后

DIAIH治療首要措施是立即停用可疑藥物，并嚴(yán)密觀察停藥后狀況，如果異常肝臟指標(biāo)在3個月內(nèi)不能恢復(fù)，應(yīng)及時予激素和(或)免疫抑制劑治療[36]。DIAIH通常對激素治療敏感，推薦療程為1～6個月，直至肝功能持續(xù)正常。也有研究[37-39]表明異甘草酸鎂聯(lián)合胸腺肽α1或雙環(huán)醇治療DIAIH可明顯改善患者肝功能及肝纖維化指標(biāo)，但臨床上并未推廣，仍需大樣本、前瞻性的研究來進(jìn)一步評價其療效以指導(dǎo)臨床治療。對于DIAIH激素難治性病例，有藥品制造商建議霉酚酸酯作為首選治療方案，然而其臨床療效并不確定，藥物作用遲緩，在大多數(shù)急性重癥肝炎中的療效存在疑問[40-41]。對于極少數(shù)患者，對激素及免疫抑制等治療無效，則需緊急肝移植。

7 展望

保持Treg和Th17細(xì)胞之間的平衡有望成為未來免疫治療的有效策略[42]。輸注離體擴(kuò)增的Treg或移植骨髓來源的抑制細(xì)胞[10,43]有望成為包括DIAIH在內(nèi)的自身免疫性疾病的有效治療手段。診斷方面，期待基于核磁共振的代謝組學(xué)技術(shù)能成為超越組織學(xué)鑒別DIAIH、DILI、AIH和其他疾病的診斷工具；此外，希望能找有效預(yù)測DIAIH發(fā)生的生物標(biāo)志物，使DIAIH成為可預(yù)防的一種疾病，從而避免肝硬化、肝移植甚至死亡的發(fā)生。

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(本文編輯：邢翔宇)

Researchadvancesindrug-inducedautoimmunehepatitis

GAOXiaoqin,ZHAOYongxun,RENQian,etal.

(DepartmentofGastroenterology,TheFirstAffiliatedHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

Drug-induced autoimmune hepatitis (DIAIH) refers to liver injury mediated by the autoimmune system activated by drugs and accounts for 6%-22% of drug-induced liver injury. At present, the pathogenesis of DIAIH remains unclear, and there are no specific diagnostic criteria, which causes the difficulties in clinical diagnosis. This article introduces the research advances in the incidence, risk factors, pathogenesis, and clinical features of DIAIH, in order to help clinicians learn more about this special type of liver injury and improve its clinical diagnosis and treatment.

hepatitis, autoimmune; hepatitis, chronic, drug-induced； review

R575； R575.5

A

1001-5256(2017)11-2222-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.038

2017-05-02；

2017-05-18。

國家科技惠民計劃項目(2012GS620101)；甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研管理項目(GWGL2010-17)；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金項目(lzujbky-2013-157)

高曉琴(1990-)，女，主要從事肝臟相關(guān)疾病的診斷及治療研究。

周永寧，電子信箱：yongningzhou@sina.com。