誤診為遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的自身免疫性溶血性貧血

解 飛，洪 萍，周 霖，蔡 斌，雷 蕾，陳若華

誤診為遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的自身免疫性溶血性貧血

解 飛，洪 萍，周 霖，蔡 斌，雷 蕾，陳若華

目的 探討自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia， AIHA)的臨床特點(diǎn)、誤診原因及防范誤診措施。方法 回顧分析我院收治的1例誤診為遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的AIHA臨床資料。結(jié)果 患兒8歲，因皮膚蒼黃伴解茶色尿2月余，加重1周入院。外院行紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)、Coomb's試驗(yàn)及溶血全套等檢查，誤診遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥，予輸血治療后出院，擬擇期行脾切除術(shù)治療。入我院后復(fù)查Coomb's試驗(yàn)間接法和直接法均陽性，結(jié)合臨床表現(xiàn)，確診AIHA。予輸血、補(bǔ)充球蛋白及免疫抑制等治療，病情緩解出院。結(jié)論 AIHA與遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥均有溶血性貧血表現(xiàn)，二者鑒別主要依據(jù)Coomb's試驗(yàn)，但單次陰性并不能排除AIHA，應(yīng)多次復(fù)查，有條件時(shí)可行遺傳性紅細(xì)胞膜病相關(guān)基因型檢測以更精準(zhǔn)診斷和治療。

貧血,溶血性,自身免疫性；兒童；誤診；球形紅細(xì)胞增多,遺傳性

自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia， AIHA)臨床表現(xiàn)與其他類型貧血無明顯差別，診斷容易混淆[1]。我院近期收治1例AIHA，曾在外院誤診為遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥，甚至險(xiǎn)行脾切除術(shù)，現(xiàn)回顧分析其臨床資料如下。

1 臨床資料

男，8歲。因皮膚蒼黃2月余入院?；純?個(gè)月前出現(xiàn)面色蒼黃，伴頭暈、乏力、茶色尿，無發(fā)熱、呼吸困難、暈厥，皮膚及黏膜無出血點(diǎn)、淤斑，無便血。就診某醫(yī)院，查血紅蛋白38 g/L，外周血涂片見大量球形紅細(xì)胞；Coomb's試驗(yàn)陰性；溶血全套、地中海貧血基因檢查未見明顯異常。其父溶血試驗(yàn)示：紅細(xì)胞形態(tài)異常，口形紅細(xì)胞≥0.08；其母溶血試驗(yàn)示丙酮酸激酶活力10.69(正常參考值11.53～18.37)。診斷為遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥，予輸血治療后出院，擬擇期行脾切除術(shù)治療。1周前患兒再次出現(xiàn)上述癥狀，精神、飲食欠佳，來我院兒科就診，門診查血紅蛋白44 g/L，為進(jìn)一步診治收入院。患兒家長代訴病史，否認(rèn)新生兒高膽紅素血癥、膽結(jié)石病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。父母非近親結(jié)婚，有一妹，體健。查體：體溫37.5℃，呼吸26/min，血壓98/60 mmHg，脈搏氧飽和度0.99。發(fā)育、營養(yǎng)一般，精神欠佳。顏面部、鞏膜輕度黃染，瞼結(jié)膜、口唇、四肢皮膚蒼白，全身皮膚無皮疹、淤點(diǎn)、淤斑，全身淺表淋巴結(jié)未觸及增大。雙肺呼吸音清，未聞及啰音；心音有力，心率122/min，心尖部可聞及2/6級收縮期雜音；腹平軟，全腹未觸及包塊，肝肋下未觸及，脾肋下4 cm，質(zhì)韌。查血白細(xì)胞18.16×109/L，中性粒細(xì)胞0.62，淋巴細(xì)胞0.26，血紅蛋白42 g/L，紅細(xì)胞平均體積113.3 fl，紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量33.5 pg，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度295 g/L，血小板421×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞0.542。外周血涂片示：紅細(xì)胞體積偏小且大小不一，口形紅細(xì)胞約0.06，偶見球形紅細(xì)胞；血型A型，RhD陽性；間接膽紅素73.0 μmol/L，總膽紅素79.4 μmol/L，直接膽紅素6.4 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶31 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶103 U/L；血鈉140 mmol/L，血鉀3.9 mmol/L，血氯102 mmol/L；尿素5.1 mmol/L，肌酐33 μmol/L；Coomb's試驗(yàn)直接法陽性(IgG陽性、C3陰性)，間接法弱陽性；紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)示：初溶0.60%(正常參考值0.42%～0.45%)，全溶0.36%(正常參考值0.27%～0.30%)；酸化甘油溶血試驗(yàn)示：紅細(xì)胞溶解率達(dá)0.50的時(shí)間為80 s(正常參考值>290 s)；血紅蛋白電泳未見異常區(qū)帶；血紅蛋白定量：HbA 0.964(正常參考值>0.950)，HbA20.028(正常參考值0.022～0.037)，HbF 0.008(正常參考值<0.026，新生兒≥0.026)；異丙醇試驗(yàn)陰性；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶15.64 U/L(正常參考值8.97～12.73 U/L)，丙酮酸激酶12.21 U/L(正常參考值13.01～13.54 U/L)；血清鐵29.82 μmol/L，總鐵結(jié)合力39.8 μmol/L，鐵蛋白117.6 ng/ml，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度0.749，葉酸21.55 nmol/L，維生素B12211 pmol/L。外周血微小病毒B19定量<250.0 copies/ml，流式細(xì)胞學(xué)檢查陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿結(jié)果未見異常。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：骨髓增生明顯活躍，紅系增生明顯活躍。腹部超聲示：脾臟增大，肝臟稍增大。

2 結(jié)果

根據(jù)上述檢查結(jié)果，確診為AIHA。輸注洗滌紅細(xì)胞200 ml共3次；予人免疫球蛋白沖擊治療，甲潑尼龍免疫抑制治療，貧血逐漸改善，黃疸消失，血紅蛋白正常后出院。出院后予醋酸潑尼松口服治療，初始劑量40 mg/d，后根據(jù)復(fù)查情況漸減量，多次復(fù)查血紅蛋白及網(wǎng)織紅細(xì)胞正常。隨訪1.5年，停用糖皮質(zhì)激素，Coomb's試驗(yàn)陰性。

3 討論

3.1 發(fā)病概況 AIHA分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性發(fā)病因素不明，可能與遺傳因素及基因改變有關(guān)。繼發(fā)性發(fā)病因素較多，多由感染性疾病、自身免疫性疾病等引起。兒童患者多由感染因素繼發(fā)，復(fù)習(xí)國內(nèi)近期2篇兒童AIHA報(bào)告，繼發(fā)感染者占38.1%～60.3%[2-3]。國外文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)兒童AIHA發(fā)病率約為3/105[4]。目前國內(nèi)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，該病兒童期發(fā)病率約為1∶80 000，且男性多于女性[1]。據(jù)3篇兒童AIHA報(bào)告顯示，兒童期發(fā)病患者中位年齡分別為16個(gè)月、3.8歲和11歲[3,5-6]。

3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) AIHA典型表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、進(jìn)行性貧血、肝脾大，部分患者伴血紅蛋白尿。AIHA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]： 有溶血性貧血的臨床表現(xiàn)； Coomb's試驗(yàn)陽性； Coomb's試驗(yàn)陰性，排除其他溶血性貧血，且糖皮質(zhì)激素治療有效。本患兒有溶血性貧血表現(xiàn)，Coomb's試驗(yàn)陽性，糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，故AIHA診斷成立。

3.3 治療原則 目前，糖皮質(zhì)激素為治療AIHA的首選藥物。國外研究顯示，大劑量糖皮質(zhì)激素治療兒童AIHA的總有效率為50%～80%[8]。有研究認(rèn)為丙種球蛋白與糖皮質(zhì)激素具有協(xié)同作用[9]。對部分糖皮質(zhì)激素治療效果不佳者，6-巰基嘌呤、環(huán)孢素A等免疫抑制劑可作為二線藥物選擇[10-11]。在藥物治療無效時(shí)，脾切除可作為一種控制溶血速度及緩解臨床癥狀的治療手段。

3.4 誤診原因分析 ①對AIHA臨床特點(diǎn)認(rèn)知不足：本例病情進(jìn)展快且復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)室檢查異常項(xiàng)目較多，在2個(gè)月內(nèi)血紅蛋白快速下降，病初外周血涂片見大量球形紅細(xì)胞，紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)、酸化甘油試驗(yàn)均異常，其父溶血試驗(yàn)可見口形紅細(xì)胞，使得初診醫(yī)師始終圍繞遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥這一診斷進(jìn)行思考。接診醫(yī)師不熟知AIHA早期可出現(xiàn)球形紅細(xì)胞這一病理生理特點(diǎn)，是本例導(dǎo)致誤診的重要原因。②實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果有誤：患兒在外院行Coomb's試驗(yàn)陰性，但我院復(fù)查Coomb's試驗(yàn)陽性，說明該院實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤的檢查結(jié)果一定程度上誤導(dǎo)了臨床診斷。Coomb's試驗(yàn)陰性的影響因素頗多，有時(shí)不能依據(jù)一次陰性即排除AIHA診斷，應(yīng)多次復(fù)查。

3.5 防范誤診措施 ①提高對AIHA的認(rèn)識：開拓臨床思維，對治療效果較差的復(fù)雜病例要進(jìn)行深入分析。②仔細(xì)鑒別紅細(xì)胞球形變的病因：AIHA應(yīng)注意與遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥鑒別。遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥診斷主要依據(jù)陽性家族史、溶血性貧血臨床表現(xiàn)，血常規(guī)、紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查及網(wǎng)織紅細(xì)胞比例，酸化溶血時(shí)間縮短，自溶試驗(yàn)(48 h)溶血>5%，膜蛋白電泳可見收縮蛋白等膜骨架蛋白缺少[12]。在AIHA病程中，由于自身抗體對外周血紅細(xì)胞破壞過快過多致骨髓代償增生的幼稚紅細(xì)胞未完全成熟，后者釋放入血后可出現(xiàn)球形紅細(xì)胞。而且紅細(xì)胞球形變也可見于某些變性球蛋白小體生成相關(guān)溶血及新生兒ABO溶血癥、AIHA等獲得性溶血性疾病[13]。紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)異常除見于遺傳性紅細(xì)胞膜病，也見于AIHA。因此臨床對外周血紅細(xì)胞球形變、紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)異常者，需結(jié)合家族史、臨床溶血表現(xiàn)仔細(xì)鑒別診斷。③完善特異性檢查：本例雖多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查異常，但均發(fā)生在嚴(yán)重溶血時(shí)，特異性不強(qiáng)。故有條件時(shí)可行遺傳病基因檢測，如遺傳性紅細(xì)胞膜病相關(guān)基因型異常，可幫助診斷及精準(zhǔn)分型，而檢測陰性可排除相關(guān)疾病。

綜上，AIHA與遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥均有溶血性貧血表現(xiàn)，二者鑒別主要依據(jù)Coomb's試驗(yàn)，但單次陰性并不能排除AIHA，應(yīng)多次復(fù)查，有條件時(shí)可行遺傳性紅細(xì)胞膜病相關(guān)基因型檢測以確診。

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A Case Report of Autoimmune Hemolytic Anemia Misdiagnosed as Hereditary Spherocytosis

XIE Fei, HONG Ping, ZHOU Lin, CAI Bin, LEI Lei， CHEN Ruo-hua

(Department of Pediatrics, Changhai Hospital Affiliated to the Second Military Medical University， Shanghai 200433, China)

Objective To investigate clinical characteristics， misdiagnosed causes and preventive measures of autoimmune hemolytic anemia (AIHA). Methods Clinical data of one AIHA patient misdiagnosed as having hereditary spherocytosis was retrospectively analyzed. Results A 8-years-old patient was admitted for ochrodermia, tea-colored urine for 2 months and aggravation for 1 month. He was misdiagnosed as having hereditary spherocytosis after examinations such as red blood cell morphology examination, Coomb 's test and hemolysis test in other hospital, and was discharged after treatment of blood transfusion, and was going to undergo splenectomy. AIHA was confirmed after positive results of rechecking Coomb 's test by indirect and direct methods combined with hemolytic anemia in our hospital. The patient was treated with blood transfusion, immunoglobulin supplement and immunosuppression, and was discharged after having normal hemoglobin level. Conclusion Both AIHA and hereditary spherocytosis show hemolytic anemia, and differential diagnosis is mainly based on Coomb 's test, but negative result of one time Coomb 's test can not exclude AIHA, and therefore clinicians should give Coomb 's test for many times for suspected children, and related gene test of heritage erythrocyte membrane diseases can be performed to accurately diagnose and treat if the condition is permissibility.

Anemia, hemolytic, autoimmune; Child； Misdiagnosis; Spherocytosis, hereditary

200433 上海,第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院兒科

R556.62

A

1002-3429(2017)04-0052-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.04.018

2016-09-19 修回時(shí)間：2017-01-25)