淺談藥品生產(chǎn)過程的偏差管理

張鳳 李寧 馬冉(山東魯抗舍里樂藥業(yè)有限公司，山東 濟(jì)寧 272021)

淺談藥品生產(chǎn)過程的偏差管理

張鳳 李寧 馬冉(山東魯抗舍里樂藥業(yè)有限公司，山東 濟(jì)寧 272021)

偏差管理是質(zhì)量控制的有效工具，方便質(zhì)量回顧和趨勢分析，符合以預(yù)防為主，持續(xù)改進(jìn)的質(zhì)量方針，為產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)指明方向，合理的應(yīng)用能有效提高藥品質(zhì)量安全。但目前制藥企業(yè)對偏差認(rèn)識不夠全面，執(zhí)行起來五花八門，甚至有的企業(yè)執(zhí)行起來難度較大，往往是生產(chǎn)單位不知怎么界定，質(zhì)量管理部門又不能給與很好的指導(dǎo)。本文作者結(jié)合自己實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)法律法規(guī)，淺談一下對偏差的認(rèn)識。

質(zhì)量;GMP;偏差;風(fēng)險

偏差（Deviation）：對批準(zhǔn)的指令或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的任何偏離。涉及所有GMP執(zhí)行的偏差，包括原料、產(chǎn)品、工藝過程、程序、標(biāo)準(zhǔn)、廠房設(shè)施、環(huán)境控制、安全、計量校準(zhǔn)、驗(yàn)證過程等。

重大偏差：是指嚴(yán)重違反GMP，由于使用了不適當(dāng)?shù)姆椒ɑ蚩刂剖侄?，會?dǎo)致影響產(chǎn)品的安全或功效，影響到產(chǎn)品質(zhì)量，檢查失敗會導(dǎo)致產(chǎn)品停產(chǎn)、召回或嚴(yán)重投訴等嚴(yán)重不良影響，在批準(zhǔn)繼續(xù)生產(chǎn)之前需采取糾正措施。例如物料平衡超出規(guī)定的范圍，生產(chǎn)過程中操作方法錯誤，生產(chǎn)過程中設(shè)備突然異常，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。

次要偏差：是指對產(chǎn)品質(zhì)量、安全功效或生產(chǎn)及分析有輕微影響或沒有影響的偏差，但是會對產(chǎn)品的包裝外觀產(chǎn)生影響，處理不當(dāng)會導(dǎo)致外觀投訴或訂單延遲。

1 偏差管理的的目的及意義

偏差管理是把過去根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果的延遲處理發(fā)展成檢驗(yàn)結(jié)果趨勢處理，不是等到出現(xiàn)不合格才采取糾正措施，而是根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)不良趨勢就及時采取糾正預(yù)防措施。調(diào)查偏差，調(diào)查問題原因，采取糾正預(yù)防措施，減少最終產(chǎn)品的返工、報廢以及其他質(zhì)量風(fēng)險，通過數(shù)據(jù)趨勢及時發(fā)現(xiàn)問題的源頭介入調(diào)查，防止類似問題的重復(fù)發(fā)生，進(jìn)而推動管理、技術(shù)、質(zhì)量的進(jìn)步。偏差管理的好壞直接體現(xiàn)了一個企業(yè)防患于未然還是起火滅火的質(zhì)量管理態(tài)度，目前，根據(jù)趨勢數(shù)據(jù)在問題明顯之前就介入調(diào)查，亦或問題很明顯時才主動調(diào)查往往能反映一分公司的質(zhì)量控制程度。

2 偏差的流程

(1)問題發(fā)生，崗位員工發(fā)現(xiàn)并記錄

(2)發(fā)生崗位安排應(yīng)急處理及偏差單位組織調(diào)查并報質(zhì)量部

(3)質(zhì)量部組織相關(guān)人員對偏差進(jìn)行評估，確認(rèn)偏差是否影響到產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性、有效性，是否違反了藥品的法律法規(guī)要求，對偏差進(jìn)行分級。重大偏差高層介入。

(4)徹底調(diào)查完畢，做風(fēng)險評估

(5)根據(jù)風(fēng)險評估情況啟動糾正預(yù)防措施

(6)最后根據(jù)需要修訂或新建SOP避免類似問題的發(fā)生

3 偏差的應(yīng)用誤區(qū)

(1)偏差產(chǎn)生的范圍應(yīng)該以是否影響質(zhì)量、安全、有效性為落腳點(diǎn)，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》247條明確規(guī)定各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。249條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。也就是說偏差是圍繞質(zhì)量而言的，只有生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程的執(zhí)行偏離才算偏差。具體界定就是：人員（培訓(xùn)、資質(zhì)、失誤）、物料（收發(fā)貨、運(yùn)輸）、生產(chǎn)及檢驗(yàn)過程控制、文件管理（受控、合理性）、設(shè)備的清潔、維護(hù)保養(yǎng)、儀表的校驗(yàn)校正，環(huán)境控制、以及其他任何影響質(zhì)量的行為。例如，某處架空熱水管道滲漏，既沒有影響使用熱水工段的生產(chǎn)，也沒有因滲漏而污染物料或環(huán)境，或?qū)θ藛T造成傷害。該滲漏可能很明顯，如是接口法蘭墊片老化，也可能不明顯，可以經(jīng)調(diào)查來確定其原因。

(2)把差錯、錯誤也當(dāng)作偏差來處理，如：有的企業(yè)買錯東西、空桶被風(fēng)吹到、員工違紀(jì)算做偏差顯然是不對的。偏差和差錯怎能混為一談。偏差是客觀的，偏差需要企業(yè)應(yīng)用技術(shù)進(jìn)步或提高技術(shù)手段得到有效控制。差錯是人為的，是通過管理制度提升，員工素質(zhì)提高加以防范，把差錯當(dāng)作偏差來管理，動用強(qiáng)大的人力物力做分析，往往就是員工的筆誤或者精神狀態(tài)所影響豈不可笑，我們拿什么精力實(shí)現(xiàn)全過程的質(zhì)量管理呢。

(3)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施偏差不應(yīng)規(guī)定數(shù)量，因?yàn)楣芾砝砟?、?zhí)行力、設(shè)備儀表的先進(jìn)程度，人員素質(zhì)的不同等等，各個部門及生產(chǎn)單位按照常規(guī)思路硬性規(guī)定數(shù)量實(shí)在有點(diǎn)匪夷所思。往往生產(chǎn)單位為了應(yīng)付上面檢查，隨意制造偏差，正在的生產(chǎn)管理監(jiān)督中的偏差往往在忙于應(yīng)付這些而被忽略。違背了偏差的理念，偏差發(fā)生崗位的人員及時記錄偏差并將偏差及時、如實(shí)地報告給崗位管理人員，按照崗位管理人員的安排采取應(yīng)急處理措施。從而最大程度減少對產(chǎn)品的質(zhì)量影響。

(4)偏差與OOS的區(qū)別模糊不清，偏差是對批準(zhǔn)的指令或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的任何偏離，發(fā)生于藥品生產(chǎn)的全過程；OOS（Out of Specification）即檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)，是指檢驗(yàn)結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制定標(biāo)準(zhǔn)的所有情形，調(diào)查結(jié)果是決定產(chǎn)品合格與否的重要依據(jù)，最先發(fā)起于質(zhì)檢部門，根據(jù)需要確定不是檢驗(yàn)的問題擴(kuò)大到生產(chǎn)或其他部門。

小結(jié)：制藥企業(yè)必須正確認(rèn)識偏差，對偏差調(diào)查及相關(guān)的分析風(fēng)險評估和糾正預(yù)防措施，針對數(shù)據(jù)趨勢發(fā)現(xiàn)偏差并積極采取措施介入調(diào)查，根據(jù)原因分析積極主動修改文件、規(guī)程，防止類似偏差的重復(fù)出現(xiàn)，可有效提高產(chǎn)品質(zhì)量，對質(zhì)量管理有著重大的意義。

[1]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范.

[2]藥品GMP指南（原料藥）.

[3]ICH Q7A.