中醫(yī)藥干預(yù)肺纖維化細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路國內(nèi)研究概況

曹憲姣 張偉

摘要：肺纖維化的發(fā)病原因復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展過程涉及多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，主要包括MAPK通路、JAK-STAT信號(hào)通路、Smad信號(hào)通路、PI3K-Akt通路、NF-κB通路等。大量實(shí)驗(yàn)研究表明，干預(yù)纖維化過程中信號(hào)通路能有效延緩纖維化進(jìn)程，這為臨床治療提供了好的切入點(diǎn)。本文對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)肺纖維化細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路國內(nèi)研究概況作一綜述。

關(guān)鍵詞：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；肺纖維化；中醫(yī)藥；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.02.034

中圖分類號(hào)：R285；R259.63 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2017）02-0127-05

纖維化過程是肺泡上皮細(xì)胞凋亡導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)破壞，其產(chǎn)生的多種生長因子和趨化因子誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞（FB）增生，成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞（MFB），后者可以特異性表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA），并分泌過多由糖蛋白、膠原等組成的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），在組織和器官過度表達(dá)沉積，最后形成纖維化。FB轉(zhuǎn)化為MFB是纖維化形成過程的重要一步，F(xiàn)B能夠分泌比正常成纖維細(xì)胞更多的ECM，該過程涉及多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，主要包括MAPK通路、JAK-STAT信號(hào)通路、Smad信號(hào)通路、PI3K-Akt通路、NF-κB通路等。肺纖維化嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，預(yù)防和早期診治對(duì)該病有重要意義，中醫(yī)藥干預(yù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路治療肺纖維化是臨床治療的良好切入點(diǎn)，值得深入研究，我國在這方面取得了一定成果，現(xiàn)就肺纖維化細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究作一概述。

1 MAPK通路

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinase，ERK）家族、p38家族、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun amino-terminal kinase，JNK）家族等，Ras/MAPK通路是表皮生長因子（EGF）的主要信號(hào)通路之一。ERK1/2參與調(diào)控炎性反應(yīng)，對(duì)FB和ECM的增生有重要作用。JNK家族是MAPK家族的一類亞家族，是細(xì)胞對(duì)各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子，參與細(xì)胞對(duì)輻射、滲透壓、溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1與受體結(jié)合后，受體磷酸化形成二聚體，受體上酪氨酸磷酸化后與Grb2的Src同源區(qū)（SH2）結(jié)合，再通過SH3與鳥苷酸交換因子（SOS）形成受體-Grb2-SOS復(fù)合物，繼而活化Ras蛋白，最終活化MAPK通路[1]。白細(xì)胞介素（IL）-1β能夠激活p38 MAPK信號(hào)通路，增加肺成纖維細(xì)胞細(xì)胞粘附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)[2]，而IL-10能抑制該過程從而抑制IL-1β對(duì)肺成纖維細(xì)胞ICAM-1表達(dá)的刺激[3]。

張彩霞[4]發(fā)現(xiàn)經(jīng)博來霉素處理的大鼠肺組織α-SMA和p-JNK蛋白表達(dá)明顯升高。曹鳳菊等[5]對(duì)纖維化小鼠肺組織中caspase-3和p-JNK蛋白表達(dá)進(jìn)行研究得出，纖維化后期二者表達(dá)含量均顯著增加，證明JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活，其參與肺纖維化細(xì)胞凋亡過程。

研究表明，肺纖維化模型組肺組織TGF-β1 mRNA含量較對(duì)照組升高，低、高劑量白藜蘆醇組小鼠肺組織TGF-β1 mRNA和ERK1/2 mRNA含量均較肺纖維化模型組降低[6]。另外，槲皮素能夠降低SiO2誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化組織中細(xì)胞因子TGF-β1、腫瘤壞死因子（TNF）-α磷酸化P38MAPK表達(dá)水平[7]。經(jīng)TGF-β1刺激的人胚肺成纖維細(xì)胞（HFL-Ⅰ）細(xì)胞增殖較明顯，經(jīng)枇杷葉三萜酸（TAL）處理的HFL-Ⅰ生長抑制率隨著TAL濃度的增加而增大，p-ERK、p-JNK、p-P38蛋白含量表達(dá)較對(duì)照組明顯上升[8]。陳小囡等[9]對(duì)博來霉素誘導(dǎo)的纖維化肺組織中ERK1水平進(jìn)行測(cè)定后發(fā)現(xiàn)紅豆杉活性成分巴卡亭Ⅲ能夠降低纖維化肺組織中ERK1的表達(dá)水平。李水芹[10]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯能夠抑制TGF-β1、Smad3和ERK1/2的表達(dá)，提示補(bǔ)陽還五湯可以抑制TGF-β1/Smad/ERK1/2信號(hào)通路來發(fā)揮抗纖維化的作用。

2 JAK-STAT信號(hào)通路

蛋白酪氨酸激酶JAK通過使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化將信號(hào)內(nèi)傳，JAK的底物是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子（STAT），二者構(gòu)成的JAK-STAT通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一。細(xì)胞因子通過受體激活JAK，后者使STAT磷酸化，磷酸化的STAT形成二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，通過調(diào)控基因進(jìn)而改變靶細(xì)胞的增殖。另外，EGF、血小板衍生生長因子（PDGF）受體和MAPK均能夠磷酸化STATs。IL-27、IL-13、IL-6、干擾素β、干擾素γ、TGF-β等均參與激活JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[11]。

李龍等[12]檢測(cè)特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者肺組織中表皮生長因子受體（EGFR）和STAT1、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白酶（ERK1/2）水平得出，IPF組EGFR和STAT1呈高水平表達(dá)。研究表明，加入重組人結(jié)締組織生長因子（CTGF）的HFL-Ⅰ中α-SMA、磷酸化蛋白（p-STAT3）和總蛋白STAT3水平均有明顯提高，JAK-STAT特異性抑制劑AG490處理后上述物質(zhì)表達(dá)水平明顯受到抑制[13]。

陳媛媛等[14]采用丹參聯(lián)合川芎嗪處理纖維化小鼠，肺組織中JAK1、STAT1、ICAM-1水平比單純博來霉素組顯著降低，說明肺纖維化的形成有JAK/ STAT通路的活化，丹參聯(lián)合川芎嗪能有效抑制該通路，從而延緩肺纖維化的進(jìn)展。宋康等[15]用虎杖處理早期纖維化肺組織，其中STAT1含量較模型組明顯下降，而對(duì)中晚期肺纖維化組織中STAT1的含量改變不明顯。另有研究表明，經(jīng)苦參堿處理后肺組織中纖維化小鼠肺組織中JAK、STAT1、STAT3含量明顯下降[16]。

3 Smad信號(hào)通路

Smad通路是TGF-β激活的信號(hào)通路之一，TGF-β1先與TβRⅡ形成二聚體復(fù)合物，然后與TβRⅠ形成四聚體，TβRⅡ被激活后將TβRⅠ磷酸化，后者磷酸化Smad2/3，然后磷酸化的Smad2/3與Smad4形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物三聚體，其進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與Smad結(jié)合元件結(jié)合，最終調(diào)控細(xì)胞EMC的表達(dá)。Smad7屬于TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的抑制性負(fù)調(diào)蛋白，能夠抑制該通路的信號(hào)傳遞，在TGF-β的作用下Smad7與受體激活型Smad（R-Smad）蛋白競爭并與活化的BMP和TGF-β受體結(jié)合，并通過Smurf泛素連接酶使TGF-β受體泛素化，最后由核中移向胞質(zhì)[17]。放射性肺纖維化是胸部腫瘤放療后常見的并發(fā)癥，一定劑量的γ射線能夠促進(jìn)大鼠肺成纖維細(xì)胞中Smad3與Smad4的表達(dá)。

黃振杰等[18]通過用TGF-β1誘導(dǎo)A549上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT）發(fā)現(xiàn)，該過程Smad2/3、Smad1蛋白均高表達(dá)，說明EMT是肺間質(zhì)纖維化的直接原因，而Smad2/3、Smad1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與纖維化的形成。

秦靜等[19]將博來霉素誘導(dǎo)的纖維化小鼠腹腔內(nèi)注射丹參素后發(fā)現(xiàn)較對(duì)照組Smad7 mRNA明顯增多，而α-SMA、TGF-β1、Smad3含量明顯減少。有研究表明，博來霉素誘導(dǎo)的大鼠肺組織中Smad2/3呈高水平表達(dá)，經(jīng)三七總皂苷處理后的肺組織纖維化程度輕于肺纖維化模型組，Smad2/3和TGF-β1表達(dá)亦低于肺纖維化模型組[20]。李玉花等[21]發(fā)現(xiàn)采用中、低劑量大黃素處理的肺纖維化小鼠肺組織中TGF-β1及Smad3表達(dá)較肺纖維化模型組和強(qiáng)的松組水平降低，而Smad7表達(dá)水平明顯升高，說明適當(dāng)劑量大黃素能夠通過抑制TGF-β1介導(dǎo)的smad3/7信號(hào)通路來減輕小鼠肺纖維化程度。冀紅等[22]研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀方（黃芪30 g，川芎20 g，丹參20 g，當(dāng)歸20 g，紅景天15 g，浙貝母10 g，甘草5 g）能夠降低TGF-β對(duì)p-Smad2/3信號(hào)通路的糖基化修飾水平，從而減少Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原纖維和FN的表達(dá)。

4 PI3K-Akt通路

胰島素樣生長因子（IGF）與胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）結(jié)合可激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）通路來傳遞細(xì)胞信號(hào)。IGF-1R、CTGF、TGF-β1可與相應(yīng)受體結(jié)合，一方面促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白的合成，促進(jìn)細(xì)胞增殖，另一方面增加肺成纖維細(xì)胞的抗凋亡能力[23]。PI3K/Akt通路的激活能夠促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞的增殖和ECM的沉積。特發(fā)性肺纖維化患者PI3K/Akt通路異?；罨?，進(jìn)而促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖。于明哲[24]發(fā)現(xiàn)經(jīng)TGF-β1刺激的人胚肺成纖維細(xì)胞（MRC-5）中TRPM7 mRNA和蛋白表達(dá)含量明顯高于正常組，且p-Akt蛋白表達(dá)明顯增高，經(jīng)PI3K抑制劑LY294002處理后p-Akt蛋白明顯下降，MRC-5的增殖明顯受到抑制。運(yùn)用TRPM7非特異性阻斷劑Gd3+或2-APB下調(diào)TRPM7的表達(dá)后，α-SMA及Collagen的表達(dá)亦顯著降低。

磷酸酶張力蛋白同源物酶（PTEN）基因是新發(fā)現(xiàn)的重要抑癌基因，該基因能夠使PIP3去磷酸化為PIP2從而抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的傳導(dǎo)[25]，另外，該基因能夠抑制MAPK/ERK通路、黏著斑激酶（FAK）通路參與肺纖維化的形成過程。羅玲等[26]測(cè)定了矽肺模型組大鼠肺組織PDGF、Akt、p-Akt、c-myc以及Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)水平后得出，與對(duì)照組比較，矽肺模型組上述蛋白表達(dá)均增加，證明PDGF介導(dǎo)的PI3K-Akt轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活參與肺組織間質(zhì)細(xì)胞膠原蛋白的合成及矽肺纖維化的形成過程。彭海兵等[27]運(yùn)用高濃度槲皮素處理二氧化硅（SiO2）所致人胚肺成纖維細(xì)胞（HELF）后，肺組織中磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）及α-SMA水平較單純肺纖維化組顯著降低。

5 NF-κB通路

NF-κB通路廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)，與機(jī)體的組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡、機(jī)體的防御反應(yīng)等均有關(guān)系。靜止?fàn)顟B(tài)下NF-κB與NF-κB抑制蛋白（IκB）結(jié)合呈無活性狀態(tài)，當(dāng)受體被激活后將IκB激酶（IKK）磷酸化，后者使NF-κB和IκB解離即NF-κB活化，活化后的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，對(duì)基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控。受體包括TNF受體、IL-1受體等。TNF-α mRNA最主要在肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞和肺泡中表達(dá)，肺發(fā)生纖維化后TNF-α主要由巨噬細(xì)胞分泌。TNF-α一方面促進(jìn)MFB分泌大量膠原，與纖維結(jié)合素（FN）共同作用促成肺泡炎，且不斷誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞壞死和再生，另一方面活化NF-κB信號(hào)通路，活化的NF-κB反之促進(jìn)TNF-α的生成，共同參與肺纖維化的形成[28]。

延光海等[29]檢測(cè)到博來霉素誘導(dǎo)肺纖維化中NF-κB p65蛋白的高表達(dá)，運(yùn)用Pyrin重組蛋白能夠阻斷肺纖維化中NF-κB通路。周妍等[30]發(fā)現(xiàn)模型組NF-κB、IκB-α蛋白含量較對(duì)照組明顯增加，經(jīng)NF-κB反義寡核苷酸干預(yù)后的小鼠肺組織中二者含量較模型組減少。

研究表明，白藜蘆醇聯(lián)合厄貝沙坦組較單純白藜蘆醇組和厄貝沙坦組更能夠降低肺纖維化小鼠肺組織中NF-κB和TGF-β1的表達(dá)水平[31]。雷素英等[32]發(fā)現(xiàn)較博來霉素誘導(dǎo)的纖維化模型組相比，姜黃素能夠降低肺組織中NF-κB p65含量，升高IκBα的含量。李寅等[33]應(yīng)用柴胡滲濕湯能夠降低放射性肺纖維化模型小鼠肺組織中TGF-β1及NF-κB的表達(dá)水平。謝汝佳等[34]發(fā)現(xiàn)經(jīng)丹芍化纖方處理肺纖維化小鼠肺組織后其中NF-κB、丙二醛（MDA）含量較肺纖維化模型組顯著降低，超氧化歧化物酶（SOD）活性顯著回升，表明丹芍化纖方能延緩纖維化的進(jìn)展，其干預(yù)機(jī)制與NF-κB通路的抑制有關(guān)。袁曉梅等[35]發(fā)現(xiàn)經(jīng)博來霉素處理的肺纖維化模型組小鼠肺組織中NF-κB、膠原蛋白Ⅲ表達(dá)明顯高于對(duì)照組，同時(shí)經(jīng)苦參堿處理的纖維化肺組織中上述物質(zhì)較模型組減少，說明苦參堿可能通過抑制NF-κB通路來減少膠原蛋白Ⅲ的表達(dá)從而減輕肺纖維化程度。

6 其他通路

6.1 Fas/FasL通路

死亡因子Fas（APO-1，CD95）及其配體FasL（Fas ligand，CD95L）的相互作用能夠介導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞細(xì)胞的凋亡，屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）/神經(jīng)生長因子受體（NGFR）超家族。Fas通過不同的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，一是Fas與FasL結(jié)合后胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域（DD）與caspase-8形成死亡誘導(dǎo)復(fù)合物（DISC），casepase活化后激發(fā)下游一系列casepase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最后激活casepase-3引起細(xì)胞凋亡或通過改變線粒體通透性來誘導(dǎo)凋亡行為，二是胞內(nèi)未形成足量DISC，通過其他途徑改變線粒體途徑，最后可能是Fas與FasL結(jié)合體通過激活相關(guān)蛋白激酶來誘導(dǎo)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

孫曉芳等[36]發(fā)現(xiàn)與模型組相比，三七總皂苷對(duì)氣道上皮的凋亡及Fas/FasL的表達(dá)有明顯的抑制作用。徐厚軍等[37]用大豆皂苷處理過矽肺纖維化模型組小鼠肺組織后，血清SOD水平顯著升高，MDA水平顯著降低，而SiO2和Fas蛋白含量較對(duì)照組顯著升高，說明Fas/FasL參與矽肺纖維化發(fā)生過程，大豆皂苷能夠通過抗氧化來延緩矽肺纖維化過程。

6.2 Wnt信號(hào)通路

Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要分為2類：經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。經(jīng)典Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑即Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，胞外Wnt蛋白與胞膜七次跨膜螺旋受體卷曲蛋白（frizzled，F(xiàn)rz）的胞外區(qū)域結(jié)合，同時(shí)在低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（LRP5/6）的協(xié)同下募集并激活散亂蛋白（Dsh），從而抑制β-catenin的磷酸化，使過多的β-catenin向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，最終改變細(xì)胞的生物學(xué)行為[38]。非經(jīng)典Wnt通路包括鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ（calmodulin kinase Ⅱ）和蛋白激酶C（protein kinase C）介導(dǎo)的Wnt/Ca2+通路和JNK介導(dǎo)的Wnt/JNK通路。

研究表明，高濃度Wnt蛋白干預(yù)人胚肺成纖維細(xì)胞能夠明顯促進(jìn)其增殖，用Wnt1蛋白和β-catenin質(zhì)粒干預(yù)A549細(xì)胞，細(xì)胞α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、Ⅰ型膠原蛋白、波動(dòng)蛋白的mRNA表達(dá)均增加[39]。馮濤[40]通過PCR分析得出，經(jīng)TGFβ1處理的人胚肺成纖維細(xì)胞-90（IMR-90）高度表達(dá)MicroRNA-29（MiR-29），TGF-β1通過抑制MiR-29來激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路從而促進(jìn)IMR-90的生長。

6.3 Rho/Rock信號(hào)通路

Rho/Rock信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)機(jī)制為：受體與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，激活Rho蛋白，激活的Rho蛋白使Rho GTP酶與GTP結(jié)合，從而激活下游的效應(yīng)分子如Rho GTP激酶、PKA等，從而使肌球蛋白輕鏈磷酸化，形成內(nèi)皮細(xì)胞微間隙[41]，如此調(diào)節(jié)使纖維母細(xì)胞中細(xì)胞骨架的斷裂，最終導(dǎo)致纖維化。Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rock）是Rho的效應(yīng)分子，能夠向下傳遞磷酸化信號(hào)。

研究表明，肺成纖維細(xì)胞在TGF-β1的刺激下p-RhoA、Rock、磷酸化肌球蛋白磷酸酶靶亞基（p-MBS）、α-SMA、Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)均較對(duì)照組明顯升高，在Rock信號(hào)通路阻滯劑Y-27632的干預(yù)下，上述信號(hào)分子表達(dá)均明顯下降[42]。張麗娟等[43]發(fā)現(xiàn)，PDGF/Rock通路參與矽肺纖維化形成過程，矽肺模型組大鼠肺組織α-SMA、PDGFR-β、phospho-PDGFR-β、Rock、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)均明顯升高。

7 小結(jié)

肺纖維化的形成涉及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，運(yùn)用小分子抑制劑或激動(dòng)劑來干預(yù)纖維化過程，能夠達(dá)到延緩甚至治愈疾病的目的。如美國食品藥品監(jiān)督管理局2014年批準(zhǔn)的纖維化抑制劑吡非尼酮（Esbriet）和多蛋白激酶抑制劑尼達(dá)尼布（Nintedanib，Qfev）均通過影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來延緩或逆轉(zhuǎn)纖維化過程。肺纖維化屬中醫(yī)學(xué)“肺痿”范疇，中醫(yī)藥在延緩纖維化的進(jìn)展、提高患者生存質(zhì)量方面取得了顯著成效。大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，中醫(yī)藥能夠通過影響各信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路達(dá)到延緩肺纖維化的目的，運(yùn)用中醫(yī)藥干預(yù)肺纖維化信號(hào)通路具有很高的臨床研究價(jià)值。

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（收稿日期：2016-02-27）

（修回日期：2016-03-18；編輯：向宇雁）