納米材料在光動(dòng)力治療腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用

梁平平, 劉功遠(yuǎn)，董曉臣

(南京工業(yè)大學(xué)先進(jìn)材料研究院 江蘇省柔性電子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、江蘇先進(jìn)生物與化學(xué)制造協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 211816)

特約專欄

納米材料在光動(dòng)力治療腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用

梁平平, 劉功遠(yuǎn)，董曉臣

(南京工業(yè)大學(xué)先進(jìn)材料研究院 江蘇省柔性電子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、江蘇先進(jìn)生物與化學(xué)制造協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 211816)

光動(dòng)力治療(PDT)，是由光敏劑(或者其納米粒子)介導(dǎo)，在光的作用下，使生物分子和細(xì)胞發(fā)生形態(tài)或功能上的變化，從而誘導(dǎo)組織細(xì)胞損傷及壞死，被稱為光敏化-氧化作用的一種非侵入治療手段。光敏劑納米粒子、光、單線態(tài)氧是光動(dòng)力療法的三個(gè)重要元素。目前，PDT在臨床上主要應(yīng)用于惡性腫瘤的治療，具有高選擇性、低毒性、微創(chuàng)性、靶向性好、重復(fù)治療、治療時(shí)間短、可與放療和化療協(xié)同作用等優(yōu)勢(shì)，在腫瘤治療領(lǐng)域具有非常廣泛的應(yīng)用前景。根據(jù)已有文獻(xiàn)對(duì)腫瘤的光動(dòng)力治療方法進(jìn)行了綜述，介紹了光敏劑(主要是納米粒子)和光動(dòng)力治療的研究現(xiàn)狀，展望了其未來發(fā)展方向。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)以光敏劑納米粒子為基礎(chǔ)的光動(dòng)力治療對(duì)腫瘤組織具有特異性吸收和滯留作用,特別對(duì)體積較小、淺表腫瘤療效顯著,對(duì)惡性腫瘤治療也有很好的輔助作用，在腫瘤治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

光動(dòng)力治療；腫瘤；納米粒子；光敏劑；光；單線態(tài)氧

1 前 言

光動(dòng)力治療(Photodynamic Therapy，PDT)是一種非常重要的現(xiàn)代腫瘤治療手段，它具有微創(chuàng)、靶向性好、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[1-4]。在光動(dòng)力治療中，首先將光敏劑(Photosensitizer PS,一種本身穩(wěn)定性良好且沒有暗毒性的有機(jī)或無機(jī)物，但在特定波長光照射下會(huì)產(chǎn)生單線態(tài)氧等強(qiáng)氧化性分子，通常采用其納米尺度的顆粒以增強(qiáng)治療效果，下文中詳細(xì)介紹)注入機(jī)體。由于腫瘤組織細(xì)胞的高吸收、低代謝特性(或者由于經(jīng)特殊功能化的靶向納米材料的性質(zhì))，一定時(shí)間后，納米尺度的光敏劑粒子會(huì)特異性地集聚在腫瘤組織中；繼而以特定波長的光照射激發(fā)光敏劑，產(chǎn)生可以殺死腫瘤細(xì)胞的單線態(tài)氧和氧自由基等活性氧物種(Reactive Oxygen Species，ROS)，最終達(dá)到消除腫瘤的目的,其過程如圖1所示。

圖1 光動(dòng)力治療示意圖Fig.1 Schematic illustration of PDT

2 光動(dòng)力治療的背景與發(fā)展

1900年，Oscar Raab博士[5]偶然發(fā)現(xiàn)吖啶經(jīng)激發(fā)后可以殺死草履蟲，而單純的吖啶或者激發(fā)光源本身均不能殺死草履蟲。Raab的這一發(fā)現(xiàn)被公認(rèn)為是有關(guān)光動(dòng)力療法的最早期觀察。1904年，Tappeiner[6]通過研究發(fā)現(xiàn)，光敏劑在光照下殺死細(xì)胞的過程對(duì)氧具有依賴性，并首次使用光動(dòng)力效應(yīng)( Photodynamic Effect) 的概念來描述這一光敏化現(xiàn)象，該研究為光動(dòng)力治療的研究奠定了的基礎(chǔ)。此后，人們逐漸將光動(dòng)力療法延伸至腫瘤的診斷等多個(gè)方面。20世紀(jì)70年代伴隨著激光技術(shù)的發(fā)展，光動(dòng)力治療腫瘤的臨床技術(shù)轉(zhuǎn)化也隨之加速。1972年，Diamond等[7]首次提出聯(lián)合卟啉化合物腫瘤定位及其光毒性來進(jìn)行腫瘤治療，真正開啟了光動(dòng)力療法的廣泛研究之門。此后，科學(xué)家們又陸續(xù)進(jìn)行了PDT治療膀胱癌、食管癌、胃癌等的研究。1993年，加拿大健康保護(hù)局( The Health Protection Bureau of Canada)正式批準(zhǔn)了卟吩姆鈉類藥物的商品化，該產(chǎn)品可用于治療膀胱癌，光動(dòng)力療法正式進(jìn)入臨床應(yīng)用。

3 光動(dòng)力治療的原理與機(jī)制

3.1 光動(dòng)力治療的原理

光動(dòng)力療法又被稱作光化學(xué)療法(Photochemotherapy)或光輻射療法，是20世紀(jì)80年代后期問世的一種用于疾病診斷與治療的新技術(shù)[8]。它的基本原理是以病變組織攝取的光敏劑納米粒子為介質(zhì)，采用適當(dāng)波長的光來激發(fā)光敏劑納米粒子，激發(fā)態(tài)的光敏劑與病變組織微環(huán)境中的氧發(fā)生能量轉(zhuǎn)移，隨即生成的活性氧物種和相鄰的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，從而引發(fā)一系列的生物效應(yīng)，并對(duì)細(xì)胞膜、線粒體和溶酶體及其他細(xì)胞器產(chǎn)生不可逆的損傷，達(dá)到病變組織治療的目的,以第一代光敏劑卟啉為例，其原理圖如圖2所示[9]。與其他腫瘤治療方法相比較，PDT有較好的腫瘤靶向性，其選擇性主要?dú)w因于以下兩個(gè)方面: ①光敏劑納米粒子在腫瘤組織細(xì)胞內(nèi)的選擇性集聚；②特定波長光在病變位點(diǎn)的局部照射。提高光敏劑納米粒子對(duì)病變組織細(xì)胞的特異性，盡量減少其對(duì)正常組織細(xì)胞的損傷是PDT發(fā)展的主要方向之一[10]。目前，光敏劑納米粒子在腫瘤組織中特異性積累的原理還不是很明確，有研究表明其主要原因可能為腫瘤組織對(duì)納米粒子的增強(qiáng)滲透滯留效應(yīng)(Enhanced Permeability and Retention Effect，EPR)[11]。

圖2 光動(dòng)力治療腫瘤的原理[9]Fig.2 The principle of PDT[9]

光敏劑納米粒子進(jìn)入細(xì)胞并被特定波長的光照射后，吸收能量由基態(tài)躍遷至單重激發(fā)態(tài)，再經(jīng)系間竄越過程轉(zhuǎn)化為三重激發(fā)態(tài)，隨后三重激發(fā)態(tài)與底物作用產(chǎn)生單線態(tài)氧(1O2) 及活性氧物種作為細(xì)胞毒性物開始對(duì)腫瘤細(xì)胞直接或間接殺傷 ,這一過程即PDT所涉及的光動(dòng)力反應(yīng)。這一反應(yīng)一般可分為I型及Ⅱ型兩種反應(yīng)，如圖3所示，而且大多數(shù)PDT以Ⅱ型反應(yīng)為主[12]。I型: 三重激發(fā)態(tài)的光敏劑納米粒子與細(xì)胞膜或者生物大分子反應(yīng)，轉(zhuǎn)移一個(gè)氫原子或電子生成自由基，后者還可再與氧發(fā)生作用，生成ROS( 如超氧化物陰離子、羥基自由基、過氧化氫等)以殺傷靶向細(xì)胞； Ⅱ型: 三重激發(fā)態(tài)的光敏劑直接將能量轉(zhuǎn)移給氧分子，生成具有強(qiáng)細(xì)胞毒性的單線態(tài)氧1O2(ROS的一種，與Ⅰ型反應(yīng)產(chǎn)物相區(qū)別)，迅速損傷腫瘤細(xì)胞。與其他ROS不同，單線態(tài)氧壽命短，大約10～320 ns; 并且在細(xì)胞組織中的遷移能力弱，范圍大約10～55 nm，嚴(yán)重限制了其作用范圍[13]。因此，活化光敏劑納米粒子所存在的部位決定了PDT能夠產(chǎn)生直接組織損傷作用的區(qū)域面積。以上結(jié)果各研究報(bào)道雖不完全一致，但差別不大[14]。

很多研究者認(rèn)為腫瘤組織細(xì)胞在光動(dòng)力化學(xué)反應(yīng)中主要因?yàn)閱尉€態(tài)氧而受到損傷。以卟啉為例，光動(dòng)力化學(xué)反應(yīng)原理見式(1)～(4):

1P+hν→1P*

(1)

1P*→3P*

(2)

3P*+3O2→1p+1O2*

(3)

圖3 光動(dòng)力治療的Ⅰ型和Ⅱ型反應(yīng)Fig.3 Ⅰand Ⅱ reactions of PDT

3P*+ R→P-+R+

(4)

公式中1P為基態(tài)單線態(tài)卟啉 ,hν為光能 ,1P*為單線激發(fā)態(tài)卟啉 ,3P*為三線激發(fā)態(tài)卟啉 ,3O2為基態(tài)三線態(tài)氧,1O2*為激發(fā)態(tài)單線態(tài)氧。

3.2 光動(dòng)力治療的機(jī)制

PDT抗腫瘤效應(yīng)的機(jī)制目前主要可以概括為如下4個(gè)相互關(guān)聯(lián)的類型:

(1)對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷

PDT作用于腫瘤組織后短期內(nèi)就可以觀察到腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)及細(xì)胞功能的異常[15]。因ROS壽命十分短暫且遷移距離有限，故細(xì)胞的凋亡、壞死及自噬集中于光敏劑所在的部位[16]，通常為線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體等細(xì)胞器。

(2)對(duì)腫瘤血管的損傷

腫瘤組織血管與正常組織血管不同，有著內(nèi)皮形態(tài)異常、不連續(xù)、形態(tài)不規(guī)則、管腔擴(kuò)大、滲漏性增加、外膜與基膜部分缺失、腫瘤細(xì)胞嵌入等[17]特點(diǎn)。其中內(nèi)皮損傷是PDT血管效應(yīng)的關(guān)鍵因素[18]。West等[19]研究證明，對(duì)比同以指數(shù)方式生長的正常上皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞。后者具有對(duì)PDT更強(qiáng)的響應(yīng)性和光敏劑納米粒子的胞內(nèi)蓄積效應(yīng)。此外，新生腫瘤血管清除細(xì)胞內(nèi)所累積的光敏劑納米粒子[20]的能力較弱。

(3)局部炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是通過清理損傷細(xì)胞以及促進(jìn)愈合來保持局部組織的穩(wěn)態(tài)和功能[21]。PDT作用后可以引發(fā)局部的組織水腫，也是炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)。研究表明，PDT能夠促進(jìn)多種蛋白酶體、過氧化物酶體、血管活性物質(zhì)、自由基、凝血級(jí)聯(lián)因子、白細(xì)胞趨化因子、細(xì)胞生長子等免疫調(diào)節(jié)劑的生成。雖然炎癥反應(yīng)能夠幫助殺傷腫瘤細(xì)胞，但過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)則會(huì)損傷正常組織，故需要采用合理的治療方案避免治療對(duì)象內(nèi)穩(wěn)態(tài)的失衡[22]。

(4)抗腫瘤免疫反應(yīng)

PDT對(duì)腫瘤的直接殺傷作用和炎癥反應(yīng)一般均局限于光敏劑納米粒子滯留之處，若腫瘤較大或者已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，僅依靠上述機(jī)制不足以有效治療腫瘤。而PDT誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫則可以有效解決以上問題，并在腫瘤的長期控制和持續(xù)性殺傷上發(fā)揮非常重要的作用[23]。

1994年，Canti等[24]第一次報(bào)道了PDT能有效誘導(dǎo)出持續(xù)的抗腫瘤免疫效應(yīng)，并且之后的研究證明該效應(yīng)對(duì)患者自身的免疫能力有一定的依賴性[25]。

為了增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，時(shí)下越來越多的研究聚焦于如何將先進(jìn)的納米技術(shù)應(yīng)用到PDT過程中去。如Wang等[26]通過采用CTBA(十六烷基三甲基胺)與血清蛋白雙重修飾的金納米棒，經(jīng)由血清蛋白強(qiáng)化A549腫瘤細(xì)胞對(duì)于金納米棒的內(nèi)化作用，實(shí)現(xiàn)針對(duì)細(xì)胞的靶向性。而在內(nèi)吞溶酶體中，血清蛋白被消化，繼而CTAB修飾的金納米棒通過A549腫瘤細(xì)胞的溶酶體缺陷被釋放至細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中。而表面帶正電荷的金納米棒在腫瘤細(xì)胞線粒體外膜電位異常的誘導(dǎo)作用下被靶向至線粒體，實(shí)現(xiàn)了對(duì)細(xì)胞-細(xì)胞器的雙重靶向。從而大幅加強(qiáng)了金納米粒子的腫瘤綜合光治療效果。

4 光動(dòng)力治療的三要素

光動(dòng)力療法包括光敏劑納米粒子、光、組織氧含量[27]3個(gè)基本要素。光動(dòng)力劑量如光敏劑納米粒子劑量、光劑量(光波長、光能量密度以及功率密度)、給藥至光照的時(shí)間間隔等的合理選擇都是腫瘤成功治療的關(guān)鍵所在[28]。

4.1 光敏劑納米粒子

一種好的光敏劑應(yīng)有較強(qiáng)的光吸收能力,對(duì)三重態(tài)量子產(chǎn)率也要求較高,并且要求較長的激子壽命。在光的敏化反應(yīng)中,被光所激發(fā)的光敏劑納米粒子可直接與底物進(jìn)行反應(yīng),或者先同體系中某些分子反應(yīng),然后與底物發(fā)生反應(yīng)。在生物體系中,大部分光的敏化反應(yīng)都需要有氧分子的參與。作為光敏劑納米粒子,有如下兩種方式的電子激發(fā)態(tài)，在光照射下,處于基態(tài)的光敏劑納米粒子(S)吸收光子后會(huì)變成激發(fā)單線態(tài)1S,它的壽命很短,在10-9～10-6s范圍。大多數(shù)具有光敏化作用的光敏劑納米粒子,從1S 轉(zhuǎn)變成有較高量子產(chǎn)率的三重態(tài)(3S) 的過程如圖4所示[29]。

圖4 光敏劑納米粒子的光敏反應(yīng)過程[29]Fig.4 Photosensitive reaction of photosensitizer nanoparticles [29]

20世紀(jì)60年代初,為了提高抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤組織的選擇性攝入率，使用了1種組成還不確定、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的卟啉混合物血卟啉衍生物(Hematoporphyrin Derivative, HPD)。在70年代初開始運(yùn)用于腫瘤組織的光動(dòng)力治療并成為了第1代光敏劑。第1代光敏劑由于存在著會(huì)導(dǎo)致皮膚的光敏化、選擇性低、化學(xué)活性成分以及性質(zhì)不確定等弊端,用藥的劑量和治療效果之間沒有充足的理論實(shí)踐依據(jù)。在80年代初期, Dougherty等[30]用凝膠色譜法從HPD中分離得到了其有效成分HPDA ,稱作二血卟啉醚類(Dihematoporphyrin Ethers ,DHE),或者光敏素Ⅱ( PhotofrinⅡ),它的出現(xiàn)成功地降低了HPD中對(duì)腫瘤組織沒有定位作用的無效成分，這類藥物在臨床上已經(jīng)有了較多的應(yīng)用。在此期間,還發(fā)現(xiàn)了如癌光啉、金屬酞菁等新型的光敏劑。近幾年,人們正在逐步開發(fā)更有效的第3代光敏劑[31]，即近紅外類光敏劑，這類光敏劑在近紅外區(qū)域(750～2500 nm)范圍內(nèi)有比較強(qiáng)烈的吸收,對(duì)生物組織也有比較強(qiáng)穿透能力，葉綠素類化合物、酞菁類將有望成為新型的第三代光敏劑。

隨著納米技術(shù)的發(fā)展，光敏劑的靶向性也更加趨向于使用納米粒子體系。由于EPR效應(yīng)，納米尺寸(1～100 nm)的粒子能夠有效聚集于腫瘤組織中達(dá)到對(duì)腫瘤組織細(xì)胞的被動(dòng)靶向；而尺寸在1～5 nm的顆粒更能夠穿透細(xì)胞核、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的膜體[32]，達(dá)成對(duì)于癌細(xì)胞內(nèi)的亞細(xì)胞定位，加強(qiáng)光動(dòng)力治療的效果。如果在小尺寸的納米顆粒之上集成了細(xì)胞器靶向分子，如Sharma等[33]利用三苯基膦(帶正電荷，與帶負(fù)電的線粒體膜可以特異性地產(chǎn)生吸引)分子修飾的光敏劑，完成了對(duì)癌細(xì)胞內(nèi)線粒體的主動(dòng)靶向，為納米粒子在PDT的研究、應(yīng)用提供了重要參考。

4.2 光源以及光照劑量的選擇

光源的波長不同，其對(duì)組織穿透能力也是不同的。對(duì)于淺表腫瘤而言，短波長的光，如藍(lán)光(波長在400 nm區(qū)域)就可以發(fā)揮很好的穿透作用，但是一些深度比較深或體積比較大的腫瘤組織，可以使用波長稍長的光。比如紅光(波長在600 nm區(qū)域)等[34]。適當(dāng)?shù)闹委煿饽芮‘?dāng)?shù)拇┩傅讲∽儾课粡亩M(jìn)行治療作用，減輕對(duì)較深或者較淺的正常組織產(chǎn)生的傷害，這一結(jié)論使PDT在特異性腫瘤治療臨床中得到了應(yīng)用。PDT過程中使用的光源目前有兩種，即非相干光源以及相干光源。非相干光源，比如發(fā)光二極管(LED)，雖然價(jià)格低廉，但組織穿透深度淺，常用于體表腫瘤和皮膚病的治療過程中。但相干光源也就是激光，穿透能力比較強(qiáng)、波長單一、光強(qiáng)度分布也比較均勻、可通過不同的光纖輸出端從而進(jìn)行體表的照射治療。 此外，不同的光敏劑納米粒子有著不同的最佳吸收波段，所以光源的選擇一定要與光敏劑納米粒子的光吸收特性相對(duì)應(yīng)。目前，不同波長的半導(dǎo)體激光器已經(jīng)在臨床上得到成功的應(yīng)用。與往常的CO2等激光器相比，半導(dǎo)體的激光器體積小、易與攜帶。例如，英國生產(chǎn)的DIOMED630型半導(dǎo)體激光器用于治療結(jié)直腸癌，其光照波長為630 nm，輸出功率為2 W/cm2[35]。

4.3 組織氧含量

組織氧是光動(dòng)力療法的三要素之一 ,也是參與光動(dòng)力療法的一個(gè)至關(guān)重要的反應(yīng)基底物 ,組織中氧的多少對(duì)PDT的療效起著非常關(guān)鍵的作用。關(guān)于PDT中組織氧的消耗問題在理論以及實(shí)驗(yàn)中都已得到了比較充分的論證[36]。相關(guān)研究表明,光動(dòng)力作用導(dǎo)致被照射治療腫瘤組織區(qū)域的組織氧含量有比較明顯的下降。經(jīng)對(duì)PDT過程的研究發(fā)現(xiàn)，若組織中氧消耗的速率大于6 ums-1,組織就不能從循環(huán)系統(tǒng)中及時(shí)補(bǔ)充氧,即組織中的氧含量持續(xù)降低,就會(huì)導(dǎo)致單線態(tài)氧的產(chǎn)率降低,光敏劑納米粒子的殺傷效率也會(huì)隨之下降[37-38]。在PDT的研究過程中人們還發(fā)現(xiàn),在相同的光敏劑納米粒子劑量以及光能量密度，只是功率密度不同時(shí)，最終治療效果差異也比較大。在能量密度均為360 J/cm2但功率密度分別為500 W/m2以及2000 W/m2的治療過程中,前者的治療效果要明顯高于后者。此外，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)：先光照30 s,然后間隔30 s接著光照的治療效果要明顯高于連續(xù)光照的實(shí)驗(yàn)組。其原因可能是當(dāng)功率密度比較大時(shí),組織氧消耗的比較迅速,但毛細(xì)血管中的氧的運(yùn)輸還來不及補(bǔ)足消耗掉的氧,導(dǎo)致殺傷效果要比低功率密度的實(shí)驗(yàn)組要差很多。相反，對(duì)于間斷光照組,因?yàn)槟[瘤組織有充足的時(shí)間補(bǔ)充所消耗的氧,從而提高了治療效果。另外,當(dāng)PDT殺死部分細(xì)胞之后,整個(gè)腫瘤組織的耗氧速率必然會(huì)下降,所以會(huì)提高腫瘤組織中其他細(xì)胞氧的含量,也會(huì)增強(qiáng)對(duì)腫瘤組織的殺傷作用[36,39]。

5 討 論

5.1 光動(dòng)力治療腫瘤的優(yōu)勢(shì)

自PDT問世以來，經(jīng)常被用在腫瘤領(lǐng)域的臨床治療中，和其他的傳統(tǒng)治療腫瘤的方法(如手術(shù)以及放療化療等)相比，具有它獨(dú)特的自身優(yōu)勢(shì)。

5.1.1 高選擇性

PDT治療腫瘤的顯著優(yōu)勢(shì)是腫瘤組織對(duì)光敏劑納米粒子的選擇性較高，但腫瘤組織對(duì)光敏劑納米粒子的選擇性吸收機(jī)理還不完全明確。Ochsne等[40]研究認(rèn)為，作為新生細(xì)胞，其細(xì)胞膜上會(huì)表達(dá)有較多密度低的脂蛋白受體，腫瘤細(xì)胞作為一類可以相對(duì)頻繁分裂的細(xì)胞，其接受低密度脂蛋白受體要比正常細(xì)胞多。初步研究表明，光敏劑納米粒子更易附著在低密度的脂蛋白上，造成此類化合物在腫瘤組織上滯留，直接殺傷腫瘤組織的細(xì)胞[41]。

5.1.2 低細(xì)胞毒性

與腫瘤的放療、化療法相比，PDT除容易導(dǎo)致皮膚的光敏反應(yīng)外，其副作用少。光敏劑納米粒子一般通過靜脈注射或局部注射被腫瘤組織吸收，其進(jìn)入機(jī)體以后，短時(shí)間內(nèi)會(huì)在不同的組織中聚集形成不同的濃度分布，繼而以不同的速率下降，最后排出體外。光敏劑納米粒子的藥物代謝動(dòng)力學(xué)主要與其尺寸關(guān)系密切，納米尺度的顆粒在體內(nèi)可以在短期內(nèi)通過腎臟代謝排出體外，但是大尺寸的顆粒傾向于富集在代謝器官中，可能產(chǎn)生慢性組織毒性作用。組織攝取光敏劑納米粒子以后，如果沒有接受到對(duì)應(yīng)波長的激發(fā)光的激發(fā)就不會(huì)引起光動(dòng)力的系列反應(yīng)，也不會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性[42]，即這種毒性是一種可控的局部的光毒性。相反，臨床經(jīng)常使用的化療藥物進(jìn)入人體機(jī)體后，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用的同時(shí)，還會(huì)對(duì)正常細(xì)胞及器官產(chǎn)生毒副作用，產(chǎn)生全身毒性，特別是對(duì)免疫系統(tǒng)以及造血系統(tǒng)的抑制作用比較突出，因此化療藥物的毒副作用常常給腫瘤的治療帶來很大困擾[43]。

5.1.3 微創(chuàng)

PDT是一類冷光化學(xué)反應(yīng)，沒有組織發(fā)熱，不會(huì)破壞結(jié)締組織如彈力纖維、膠原，所以不會(huì)導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)的完整性受到破壞，很好地避免了開腹、開胸等大型手術(shù)所帶來的創(chuàng)傷及痛苦。因此，對(duì)于發(fā)生在表面部位的腫瘤，比如口腔癌、皮膚癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等，或者涉及到性器官的腫瘤比如陰莖癌、宮頸癌等，PDT可以保護(hù)容貌或重要器官的外形完整與正常生理功能[44]。

5.1.4 重復(fù)治療

通常使用的化療藥物所產(chǎn)生的耐藥性會(huì)給腫瘤的治療帶來困擾，但癌細(xì)胞對(duì)光敏劑不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，所以運(yùn)用PDT可進(jìn)行重復(fù)的治療，不會(huì)因?yàn)楫a(chǎn)生了耐藥性從而使治療效果降低[45]。

5.2 光動(dòng)力治療的限制

目前限制PDT的因素主要有以下：

(1)目前臨床治療上使用的 PDT治療光源是波長為630 nm的紅光光源,由于它在病變組織中的穿透能力很有限,所以對(duì)于某些病變是不能單獨(dú)使用的。

(2)在細(xì)胞中的光化學(xué)反應(yīng)可能引起細(xì)胞內(nèi)發(fā)生化學(xué)、結(jié)構(gòu)以及代謝變化,最終引起光毒炎癥，暴露的部位會(huì)出現(xiàn)發(fā)紅,腫脹以及觸痛等現(xiàn)象。一般接受了相當(dāng)劑量的光動(dòng)力治療藥物以及用光照射的患者均會(huì)發(fā)生皮膚的光毒反應(yīng)[46,47]。

(3)在實(shí)體瘤(Solid Tumor)中，由于腫瘤組織代謝旺盛，其細(xì)胞內(nèi)的氧含量是十分低下的，稱為乏氧(Hypoxia)狀態(tài)。這間接限制了PDT過程中的ROS產(chǎn)生,阻礙了PDT過程。

6 臨床應(yīng)用

6.1 PDT 治療癌癥患者

PDT最初的設(shè)計(jì)是針對(duì)惡性腫瘤的治療,使用范圍為激光能照射到、穿透到的體表部位以及腔體的腫瘤,比如皮膚癌、口腔以及頭頸部位的惡性腫瘤[48]。臨床上,通過內(nèi)窺鏡或者光導(dǎo)纖維可以將PDT導(dǎo)入機(jī)體內(nèi),如支氣管、氣管、食道、胃結(jié)腸、賁門、膀胱等部位的腫瘤都可以用PDT進(jìn)行治療[49]。 報(bào)道顯示[50],32個(gè)不同國家使用PDT法治療不同器官的腫瘤患者已經(jīng)超過3000例,且肺癌患者最多,占808例;臨床研究得出結(jié)論，PDT法治療早期腫瘤患者的成功率最少為50%，其中包括了食管、肺、胃、膀胱宮頸等早期癌癥患者。

6.2 PDT治療非癌疾病

在腫瘤治療的同時(shí)，PDT還可以用于其他的非癌癥疾病，但PDT 法治療鮮紅斑痣的過程和治療癌癥是有所不同的, ①激光照射病變位點(diǎn)的時(shí)間不是48～72 h，而是要求毛細(xì)血管網(wǎng)中血卟啉衍生物的濃度高但是還沒有達(dá)到其它的組織時(shí),也就是在注射藥物后短時(shí)間內(nèi)用激光照射；②選用穿透能力不是很強(qiáng)的激光，比如銅蒸氣激光、氬離子激光、KTP激光。

國內(nèi)外已有的報(bào)道證明，已有的光動(dòng)力臨床治療對(duì)人體沒有不良反應(yīng),只是注射治療藥物后全身的皮膚必須在避光的環(huán)境中一個(gè)月左右,如果過早接觸比較強(qiáng)的光可能會(huì)引起皮膚發(fā)黑以及皮炎現(xiàn)象。這說明PDT治療還是比較安全的，而更短的避光周期(即光敏藥物的穿透、擴(kuò)散、代謝能力)也是PDT研究中的一項(xiàng)重要課題。

7 結(jié) 語

在光動(dòng)力治療過程中,要給患者以無毒、腫瘤組織選擇性攝取或者聚集的光敏劑納米粒子，這種光敏劑納米粒子在腫瘤組織的濃度要比正常組織高很多，在一定波長的激發(fā)光激發(fā)下殺死腫瘤細(xì)胞,但是很少或者沒有鄰近正常組織細(xì)胞受到損傷。

針對(duì)目前PDT的限制因素，研究人員基本上都將工作重心放在：構(gòu)建更有效近紅外(800 nm以上)的治療方案以提高臨床上對(duì)于深度病灶的治療效果以及減少組織對(duì)光源的過敏反應(yīng)；通過化學(xué)方法克服腫瘤內(nèi)的乏氧環(huán)境，加強(qiáng)PDT效果，或者將PDT與光熱治療(Photothermal Therapy，PTT)相結(jié)合，加強(qiáng)療效[51-53]。如果在這些領(lǐng)域取得突破，PDT就有可能成為為對(duì)腫瘤的主流治療手段之一。

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(編輯 吳 琛)

Application of Nanomaterials in Photodynamic Therapy for Tumor

LIANG Pingping, LIU Gongyuan, DONG Xiaochen

(Key Laboratory of Flexible Electronics, Jiangsu National Synergetic Innovation Center for Advanced Materials, Institute of Advanced Materials, Nanjing Tech University, Nanjing 211816, China)

Photodynamic therapy (PDT) is a kind of non-invasive treatment mediated by photosensitizer or its nanoparticles. Under the activation of light, the biological molecule and cell change in morphology or function, leading to cell damage and necrosis, which is also known as sensitizing light-oxidation. Photosensitizer nanoparticles, light, singlet oxygen are the vital components of PDT. At present, PDT is mainly used in the clinical treatment of malignant tumors due to its high selectivity, low toxicity, microtrauma, excellent targeting, repeated treatment, short treatment time, and it can be combined with radiotherapy and chemotherapy. In order to introduce the present situation and prospect the development of PDT, a systematic introduction about photosensitizer and PDT is presented based on the published literatures.The results show that photosensitizer nanoparticles based PDT have specific effects of penetration and retention on tumor tissue,particularly for small and shallow tumor.They also possess exciting auxiliary effect on malignant tumor. In short, PDT has broad application prospects in cancer therapy.

photodynamic therapy; tumor; nanoparticles; photosensitizer; light; singlet oxygen

2016-10-29

國家杰出青年科學(xué)基金(61525402)

梁平平，女，1990年生，碩士研究生

董曉臣，男，1975年生，教授，博士生導(dǎo)師， Email:iamxcdong@njtech.edu.cn

10.7502/j.issn.1674-3962.2017.02.02

Q599

A

1674-3962(2017)02-0088-07