生長(zhǎng)激素定量標(biāo)記免疫分析試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證

于 婷 曲守方 黃 杰*

生長(zhǎng)激素定量標(biāo)記免疫分析試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證

于 婷①曲守方①黃 杰①*

目的：制訂生長(zhǎng)激素(GH)定量標(biāo)記免疫分析試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并采用該標(biāo)準(zhǔn)適用的化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、時(shí)間分辨熒光標(biāo)記方法進(jìn)行驗(yàn)證。方法：選擇GH磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法、電化學(xué)發(fā)光法、化學(xué)發(fā)光法和時(shí)間分辨熒光分析法試劑盒，按照擬定的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，對(duì)空白限、線性、準(zhǔn)確度、精密度、特異性和穩(wěn)定性項(xiàng)目進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果：除部分試劑盒的準(zhǔn)確度結(jié)果不能滿足預(yù)期要求的±10%外，其余驗(yàn)證結(jié)果均能滿足擬定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的要求。結(jié)論：根據(jù)驗(yàn)證情況，將準(zhǔn)確度要求調(diào)整至±15%，其余項(xiàng)目要求不變，最終確定GH定量標(biāo)記免疫分析試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)的制定，有助于統(tǒng)一GH定量標(biāo)記免疫分析試劑盒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為該類產(chǎn)品的研制、檢驗(yàn)及上市后的監(jiān)督管理提供依據(jù)。

生長(zhǎng)激素；試劑盒；行業(yè)標(biāo)準(zhǔn); 化學(xué)發(fā)光；驗(yàn)證

[First-author’s address]Division of In Vitro Diagnostics for Non-Infectious Diseases, National Institutes for Food and Drug Control; Key Laboratory of Method and Standardization for Quality Control of Biotechnical Products, MOH, Beijing 100050,China.commissioning：multiple institution planning and dosimetry comparisons，a report from AAPM task group 119[J].Med Phys，2009，36(11)：5371-5372.

人體生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)是腦垂體前葉含有嗜酸性粒細(xì)胞所分泌的肽類激素，由191個(gè)氨基酸殘基所構(gòu)成，分子量為22×103D左右[1-2]。GH的基本功能是刺激機(jī)體組織的發(fā)育，促進(jìn)人體的骨骼、軟骨和組織的生長(zhǎng)，GH對(duì)中間代謝及能量代謝也有影響[3-5]。臨床研究結(jié)果顯示，人體GH缺乏可導(dǎo)致巨人癥和肢端肥大癥等疾病，故GH水平是診斷GH缺乏癥等疾病的重要指標(biāo)之一[6-10]。

截至2016年3月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站顯示，我國現(xiàn)有市售且具有醫(yī)療器械注冊(cè)證的國產(chǎn)和進(jìn)口GH檢測(cè)試劑盒有近20余家，因無統(tǒng)一的國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，由企業(yè)自行編制GH產(chǎn)品技術(shù)要求，其結(jié)果形成不同廠商的產(chǎn)品技術(shù)要求不統(tǒng)一，造成不同臨床實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果往往缺乏可比性。為規(guī)范GH試劑盒技術(shù)要求，促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量提高，按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局2016年醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)制修訂計(jì)劃，中國食品藥品檢定研究院提出了制定GH定量標(biāo)記免疫分析試劑盒標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目提案。本研究在參考相關(guān)資料和廣泛征求意見的基礎(chǔ)上，制定定量測(cè)定GH的標(biāo)記免疫分析試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)適用的化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、時(shí)間分辨熒光標(biāo)記方法進(jìn)行驗(yàn)證。

1 資料與方法

1.1 儀器和試劑

(1)AutoLumo A2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀(鄭州安圖生物工程股份有限公司)；DR6608時(shí)間分辨熒光免疫分析儀(廣州市達(dá)瑞抗體工程技術(shù)有限公司)；Access 2全自動(dòng)免疫分析儀[貝克曼庫爾特商貿(mào)(中國)有限公司]；Elecsys 2010全自動(dòng)免疫分析儀[羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]；Liaison Analyzer化學(xué)發(fā)光分析儀[索靈診斷醫(yī)療設(shè)備(上海)有限公司]；Immulite2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀[西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]。

(2)試劑盒。A試劑盒，人GH檢測(cè)試劑盒(磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法)(鄭州安圖生物工程股份有限公司)；B試劑盒，人GH定量測(cè)定試劑盒(時(shí)間分辨免疫熒光法) (廣州市達(dá)瑞生物技術(shù)股份有限公司)；C試劑盒，人GH測(cè)定試劑盒(化學(xué)發(fā)光法)[貝克曼庫爾特商貿(mào)(中國)有限公司]；D試劑盒，人GH檢測(cè)試劑盒(電化學(xué)發(fā)光法)[羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]；E試劑盒，人GH定量測(cè)定試劑盒(化學(xué)發(fā)光法)[索靈診斷醫(yī)療設(shè)備(上海)有限公司]；F試劑盒，GH測(cè)定試劑盒(化學(xué)發(fā)光法)[西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]。上述試劑盒均為取得醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證的試劑盒。以上各公司試劑盒與該公司檢測(cè)儀器配套使用。

(3)標(biāo)準(zhǔn)品及質(zhì)控品。①GH國家標(biāo)準(zhǔn)品，批號(hào)：150534-9604，1.22 mIU/0.61μg/支，凍干品由中國食品藥品檢定研究院提供；②GH國際標(biāo)準(zhǔn)品，NIBSC批號(hào)：98/574，3IU/支，凍干品，由中國食品藥品檢定研究院提供；③GH質(zhì)控品，批號(hào)：1807-0503，3支/套，凍干品，由中國食品藥品檢定研究院提供。

1.2 驗(yàn)證方法

1.2.1 空白限

采用企業(yè)零濃度校準(zhǔn)品進(jìn)行檢測(cè)，重復(fù)檢測(cè)20次，計(jì)算信號(hào)值的平均值(M)和標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)，根據(jù)零濃度校準(zhǔn)品和相鄰校準(zhǔn)品之間的濃度-信號(hào)值進(jìn)行兩點(diǎn)直線回歸擬合，得到一次方程，將(M＋2SD)的信號(hào)值帶入上述方程中，求出對(duì)應(yīng)的濃度值即為空白限，要求空白限應(yīng)≤0.5 ng/ ml。

1.2.2 線性

要求制造商給定的線性區(qū)間，下限應(yīng)≤1 ng/ ml，上限應(yīng)≥30 ng/ml，相關(guān)系數(shù)(r)應(yīng)≥0.9900。將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋至少5個(gè)不同濃度的樣本，其中最低值濃度的樣本應(yīng)接近線性區(qū)間的下限。每個(gè)濃度樣本至少重復(fù)測(cè)定2次，將測(cè)定濃度的均值與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法直線擬合，以計(jì)算線性的相關(guān)系數(shù)(r)。

1.2.3 準(zhǔn)確度

(1)試劑盒校準(zhǔn)品與相應(yīng)濃度的GH國家(或國際)標(biāo)準(zhǔn)品同時(shí)進(jìn)行分析，用雙對(duì)數(shù)或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，要求兩條劑量-反應(yīng)曲線不顯著偏離平行，采用t檢驗(yàn)分析。以GH國家(或國際)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算，試劑盒校準(zhǔn)品的實(shí)測(cè)值與標(biāo)示值的效價(jià)比應(yīng)在0.900～1.100之間。采用各試劑盒專用緩沖體系將GH國家(或國際)標(biāo)準(zhǔn)品配制成與試劑盒校準(zhǔn)品相應(yīng)的濃度點(diǎn)(≥5個(gè)濃度點(diǎn))，每個(gè)濃度平行測(cè)定≥2次，用雙對(duì)數(shù)或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，計(jì)算兩條劑量-反應(yīng)曲線的斜率，要求兩條曲線不顯著偏離平行(t檢驗(yàn))；以GH國家(或國際)標(biāo)準(zhǔn)曲線為對(duì)照，計(jì)算試劑盒校準(zhǔn)品實(shí)測(cè)值與標(biāo)示值的效價(jià)比，應(yīng)符合相應(yīng)要求。

(2)在各試劑盒要求的線性區(qū)間范圍內(nèi)測(cè)定GH國家(或國際)標(biāo)準(zhǔn)品，其結(jié)果的相對(duì)偏差應(yīng)在±10.0%范圍內(nèi)。將GH國家(或國際)標(biāo)準(zhǔn)品配制成高、低濃度樣品(至少2個(gè))后進(jìn)行測(cè)定，每個(gè)濃度至少重復(fù)2次，取均值后計(jì)算相對(duì)偏差，結(jié)果應(yīng)符合相應(yīng)要求。

1.2.4 精密度

分為批內(nèi)精密度和批間精密度。前者是在試劑盒劑量-反應(yīng)曲線范圍內(nèi)，測(cè)定2～3個(gè)不同濃度的質(zhì)控品，每個(gè)濃度重復(fù)10次，要求手工操作試劑盒測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)≤10.0%，全自動(dòng)儀器操作試劑盒測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)≤8.0%；后者采用3個(gè)批次試劑盒，在試劑盒劑量-反應(yīng)曲線范圍內(nèi)，測(cè)定2～3個(gè)不同濃度的質(zhì)控品，測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)(coefficient variation，CV)應(yīng)≤15.0%。

1.2.5 特異性

特異性用于分析在被測(cè)物中若存在與GH結(jié)構(gòu)類似物是否對(duì)其檢測(cè)有影響的項(xiàng)目。選擇濃度≥2000 mIU/L的泌乳素樣本，平行測(cè)定2次，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)≤0.5 ng/ml。

1.2.6 穩(wěn)定性

穩(wěn)定性分為效期末穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性兩種。效期末穩(wěn)定性是將試劑盒在規(guī)定條件下保存至有效期末；熱穩(wěn)定性是將試劑盒在37 ℃條件下放置一定時(shí)間后進(jìn)行檢測(cè)，其放置時(shí)間由各試劑盒設(shè)置的效期來決定，各項(xiàng)性能指標(biāo)是否滿足相應(yīng)要求，但批間精密度和特異性指標(biāo)不做要求。

2 結(jié)果

定量測(cè)定GH的標(biāo)記免疫分析試劑盒驗(yàn)證空白限、線性、準(zhǔn)確度、精密度、特異性及穩(wěn)定性結(jié)果。

(1)對(duì)A、B、C、D和E共5家試劑盒的驗(yàn)證結(jié)果顯示，空白限均小于擬定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求(0.5 ng/ ml)；劑量-反應(yīng)曲線相關(guān)系數(shù)(r)也均大于擬定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求(0.9900)，表明在試劑盒線性范圍內(nèi)，量效關(guān)系反應(yīng)良好；批內(nèi)和批間精密度項(xiàng)目中，除進(jìn)口試劑盒短期內(nèi)無法提供3批次試劑未做驗(yàn)證外，其余結(jié)果均符合要求，包括手工法試劑盒，變異系數(shù)均＜10.0%，表明各試劑盒測(cè)定同一樣本的重現(xiàn)性較好。在特異性項(xiàng)目中，所有試劑盒在測(cè)定濃度水平為2000 mIU/L的泌乳素(prolactin，PRL)時(shí)，測(cè)定結(jié)果均低于擬定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求(0.5 ng/ml)，表明該濃度下的PRL不影響GH的測(cè)定，見表1。

表1 GH定量標(biāo)記免疫分析試劑盒3個(gè)濃度水平的驗(yàn)證結(jié)果

(2)對(duì)于具有注冊(cè)證，為我國GH主流且銷售量較大的進(jìn)口和國產(chǎn)試劑盒，不限于參與本次行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證的試劑盒。驗(yàn)證數(shù)據(jù)顯示，除1個(gè)國產(chǎn)試劑盒下限不滿足要求外，其余試劑盒均能滿足擬定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)線性范圍(下限應(yīng)≤1 ng/ml，上限應(yīng)≥30 ng/ml)的要求，見表2。

表2 部分試劑盒的線性范圍(ng/ml)

(3)在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，選擇2家國產(chǎn)試劑盒分別進(jìn)行了熱穩(wěn)定性和效期末穩(wěn)定性的檢測(cè)，空白限、相關(guān)系數(shù)和批內(nèi)精密度也均滿足擬定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，其結(jié)果見表3。

表3 GH試劑盒穩(wěn)定性驗(yàn)證結(jié)果

(4)準(zhǔn)確性項(xiàng)目是GH行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)鍵性指標(biāo)之一。行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中提供了兩種驗(yàn)證方法，國產(chǎn)試劑盒多采用前者方法，進(jìn)口試劑盒多采用后者方法。驗(yàn)證結(jié)果表明，國產(chǎn)試劑盒結(jié)果令人滿意。平行性檢驗(yàn)中，t值均＜t0.05，P＞0.05，兩條劑量-反應(yīng)曲線不顯著偏離平行；以GH國家標(biāo)準(zhǔn)品為對(duì)照品，試劑盒內(nèi)校準(zhǔn)品的實(shí)測(cè)值與標(biāo)示值的效價(jià)比均在擬定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求的0.900～1.100范圍內(nèi)，表明量值傳遞基本準(zhǔn)確；而進(jìn)口試劑盒結(jié)果差強(qiáng)人意，參加驗(yàn)證的4個(gè)進(jìn)口試劑盒均不能滿足相對(duì)偏差應(yīng)在±10.0%范圍內(nèi)的要求。國產(chǎn)試劑準(zhǔn)確性結(jié)果見表4，進(jìn)口試劑準(zhǔn)確性結(jié)果見表5。

表4 國產(chǎn)試劑準(zhǔn)確性檢驗(yàn)結(jié)果

3 討論

生長(zhǎng)激素定量標(biāo)記免疫分析試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的線性，反映了試劑盒規(guī)定范圍內(nèi)的量效關(guān)系，良好的劑量-反應(yīng)曲線線性是建立定量標(biāo)記免疫分析的基礎(chǔ)。批內(nèi)和批間精密度是考察試劑盒對(duì)同一樣本重復(fù)測(cè)定時(shí)能否得到相同結(jié)果的指標(biāo)。特異性反映了試劑盒對(duì)于結(jié)構(gòu)類似物抗干擾的能力。穩(wěn)定性對(duì)產(chǎn)品效期末穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性的性能都做了明確規(guī)定[11-12]。本驗(yàn)證試驗(yàn)中，選擇了電化學(xué)發(fā)光法、化學(xué)發(fā)光法、磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法以及時(shí)間分辨熒光法等多種不同標(biāo)記方法，且具有代表性的國產(chǎn)或進(jìn)口試劑盒進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證項(xiàng)目包括：空白限、線性、準(zhǔn)確度、精密度、特異性及穩(wěn)定性。參與驗(yàn)證的試劑盒均通過了除準(zhǔn)確度項(xiàng)目外的技術(shù)指標(biāo)。

準(zhǔn)確度項(xiàng)目是行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)之一。本研究驗(yàn)證采用了不同來源的國家和(或)國際標(biāo)準(zhǔn)品。一項(xiàng)來源為垂體源國家標(biāo)準(zhǔn)品(150534-9604，1.22 mIU/0.61 μg/支)，可溯源至人體GH國際標(biāo)準(zhǔn)品(66/217)，但該國際標(biāo)準(zhǔn)品已被GH國際垂體源標(biāo)準(zhǔn)品(80/505，4.4IU/1.735 mg/支)所取代，這兩種標(biāo)準(zhǔn)品單位換算關(guān)系為：國家標(biāo)準(zhǔn)品中1 ng=2 μIU，現(xiàn)行國際垂體源標(biāo)準(zhǔn)品中1 ng=2.6 μIU；另一項(xiàng)來源為重組國際標(biāo)準(zhǔn)品(98/574，1.95 mg/5.8 IU/支)，單位換算關(guān)系為：1 ng=3 μIU。由于不同的質(zhì)量單位與國際單位之間的轉(zhuǎn)換因子不一致，因此國家標(biāo)準(zhǔn)品和國際垂體源標(biāo)準(zhǔn)品之間，或者兩個(gè)國際標(biāo)準(zhǔn)品之間，單位無法進(jìn)行統(tǒng)一。即此單位“ng、 IU”并非是統(tǒng)一的“ng、IU”。

國產(chǎn)試劑多溯源至國家標(biāo)準(zhǔn)品，而絕大部分試劑尤其是進(jìn)口試劑，均溯源至重組GH國際標(biāo)準(zhǔn)品。因此對(duì)于此項(xiàng)目的驗(yàn)證，必須分別采用相對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)品來進(jìn)行分析才有意義。然而，即便考慮了溯源性的不一致情況，除2個(gè)國產(chǎn)試劑準(zhǔn)確度結(jié)果滿足要求外，進(jìn)口試劑均不滿足要求，在7次實(shí)驗(yàn)中僅有4次滿足相對(duì)偏差在±15.0%范圍內(nèi)，其余3次均在±20.0%范圍內(nèi)。考慮到以上實(shí)際檢測(cè)結(jié)果，若按照原定要求準(zhǔn)確度定為±10.0%，則大部分試劑無法滿足要求，致使其技術(shù)指標(biāo)無可操作性，因此考慮將準(zhǔn)確度指標(biāo)范圍放寬至±15.0%，將促使進(jìn)口企業(yè)積極找出偏差原因，改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量，最終將有助于促進(jìn)各結(jié)果的可比性。

表5 進(jìn)口試劑準(zhǔn)確性檢驗(yàn)結(jié)果

GH現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)品即將面臨換批，新批次國家標(biāo)準(zhǔn)品將溯源至重組國際標(biāo)準(zhǔn)品98/574，是根據(jù)NIBSC的建議而制定。為了促進(jìn)GH分析的結(jié)果一致化，NIBSC建議均以98/574對(duì)各免疫分析系統(tǒng)進(jìn)行校正，并以μg/L作為單位[13-14]。因此，換批之后的國家標(biāo)準(zhǔn)品上市后，國產(chǎn)試劑需要重新校準(zhǔn)溯源系統(tǒng)，這需要一定時(shí)間轉(zhuǎn)換，期間可能會(huì)出現(xiàn)一些問題，因此準(zhǔn)確度技術(shù)指標(biāo)定為±15.0%范圍內(nèi)，更具有合理性和實(shí)際操作性。GH定量標(biāo)記免疫分析行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)制定科學(xué)合理、易于操作。該標(biāo)準(zhǔn)的制定，將有助于統(tǒng)一GH定量標(biāo)記免疫分析試劑盒的技術(shù)要求，為該類產(chǎn)品的研制、檢驗(yàn)及上市后的監(jiān)管工作提供依據(jù)。

4 結(jié)語

近年來，我國體外診斷試劑發(fā)展勢(shì)頭迅猛，在疾病檢測(cè)、預(yù)防及療效監(jiān)測(cè)等領(lǐng)域的作用越來越大，對(duì)診斷試劑行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的需求越來越多。國家食品藥品監(jiān)督管理總局有關(guān)部門正在加緊進(jìn)行相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制修訂工作，在監(jiān)管、審評(píng)及檢驗(yàn)等各部門及各企業(yè)的共同努力下，必將促進(jìn)體外診斷試劑行業(yè)更加健康和規(guī)范地發(fā)展，為人民用械安全提供更好的保障[15]。

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The verification of industry standard for growth hormone quantitative labeling immunoassay kit/

YU Ting, QU Shou-fang, HUANG Jie//China Medical Equipment,2017,14(2):18-22.

Objective:To establish the industry standard for growth hormone quantitative labelling immunoassay kit, and to validate it by chemiluminescence labeling and time-resolved fluorescence labeling method which are suitable for the standard.Methods:Different assay method kits, including magnetic particle chemiluminescent assay, electrochemiluminescence assay, chemiluminescence assay and time-resolved fluorescent assay, were used to verified the blank limitation, linearity, accuracy, precision, specificity and stability in accordance with protocol industry standard.Results:Other verification results could meet requirements of the protocol industry standard besides accuracy in part of kits couldn't achieve to anticipative remand (relative deviation couldn't be more than ±10%).Conclusion:According to the verification results, the accuracy requirements was adjusted to ±15%. The other items of industry standard were maintained. The industry standard for growth hormone quantitative labeling immunoassay kit is ultimately established. The standard would contribute to unity quality standard of growth hormone quantitative labeling immunoassay kit, and provide the basis for the supervision and administration of its production, examination, circulation, clinical application and other areas.

Growth hormone; Reagent kit; Industry standard; Chemiluminescence; Verification

1672-8270(2017)02-0018-05

R446.62

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.02.006

2016-10-12

①中國食品藥品檢定研究院非傳染病診斷試劑室 衛(wèi)生部生物技術(shù)產(chǎn)品檢定方法及其標(biāo)準(zhǔn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京 100050

*通訊作者：jhuang5522@126.com

于婷,女,(1978- ),博士，副研究員。中國食品藥品檢定研究院非傳染病診斷試劑室、衛(wèi)生部生物技術(shù)產(chǎn)品檢定方法及其標(biāo)準(zhǔn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，從事體外診斷試劑的檢定、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制修訂及標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制工作。