靜脈藥物配置中心抗腫瘤藥物使用的合理性分析

蔡莉 陳文靜 冼寶珍

[摘要]目的 通過(guò)對(duì)靜脈藥物配置中心（PIVAS）抗腫瘤藥物處方中抗腫瘤藥使用的合理性進(jìn)行分析，為今后臨床抗腫瘤藥物的用藥安全性和有效性提供參考依據(jù)。方法 回顧性分析2014年8月～2017年8月我院PIVAS調(diào)配的2000組抗腫瘤藥物處方，依據(jù)各類(lèi)抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)，參考相關(guān)藥物使用標(biāo)準(zhǔn)（如藥典、新編藥物學(xué)、中國(guó)國(guó)家處方集、臨床靜脈用藥調(diào)配與使用指南等），以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）和美國(guó)FDA發(fā)布的相關(guān)警告等，統(tǒng)計(jì)處方中溶劑的用量和選擇是否合理，抗腫瘤藥物的給藥途徑、劑量、給藥順序及其他不合理用藥情況;統(tǒng)計(jì)常見(jiàn)抗腫瘤藥物的溶媒、濃度、輸注時(shí)間的選擇;統(tǒng)計(jì)抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥的給藥順序。結(jié)果 2000組處方中共有127組處方不合格，所占比例為6.35%，其中溶劑不合理占70.08%（89/127），表現(xiàn)為用量不當(dāng)和選擇不當(dāng);抗腫瘤藥不合理占22.05%（28/127），包括給藥途徑不合理、劑量不合理及給藥順序不合理;其他不合理占7.09%（9/127）。不同抗腫瘤藥所用溶劑、藥液穩(wěn)定性存在差異，因此臨床輸注時(shí)間、注意事項(xiàng)不同。在臨床抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)有一定的給藥順序，若用藥順序錯(cuò)誤會(huì)影響藥物的抗腫瘤效果或引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論 PIVAS抗腫瘤藥物的使用存在處方不合理的問(wèn)題，主要為溶劑用量不當(dāng)、選擇不當(dāng)、抗腫瘤藥給藥途徑不合理、劑量不合理、給藥順序不合理等，醫(yī)院需要加強(qiáng)對(duì)上述問(wèn)題的審核，保證抗腫瘤藥物的質(zhì)量和合理使用。

[關(guān)鍵詞]抗腫瘤藥;處方;靜脈藥物配置中心;輸液

[中圖分類(lèi)號(hào)] R979.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）6（a）-0205-04

[Abstract] Objective To analyze the rationality of anti-neoplastic drugs in pharmacy intravenous admixture services （PIVAS） and reference for the safety and effectiveness of clinical antineoplastic drugs in the future. Methods A retrospective analysis was made on the prescriptions of 2000 groups of antineoplastic drugs prepared by PIVAS in our hospital from August 2014 to August 2017， according to the instructions of various anti-neoplastic drugs， referring to the relevant drug use standards （such as pharmacopoeia， newly compiled pharmacology， China National Prescription Collection， clinical intravenous drug dispensing and use guidelines）， as well as the relevant warnings issued by the State Food and Drug Administration （CFDA） and the United States FDA， et al. The dosage and selection of solvents in prescriptions were counted， and the route， dosage， sequence and other irrational drug use of antineoplastic drugs were also counted. The choice of solvent， concentration and infusion time of common antineoplastic drugs were counted. The order of administration of antineoplastic drugs in combination was counted. Results A total of 127 out of 2000 prescriptions were unqualified， accounting for 6.35%， among them， unreasonable solvents accounted for 70.08% （89/127）， which showed improper dosage and selection. The irrational rate of anti-neoplastic drugs was 22.05% （28/127）， including irrational route of administration， irrational dosage and irrational order of administration. Other unreasonableness accounted for 7.09% （9/127）. There were differences in the stability of solvents and liquids used in different antineoplastic drugs， so the clinical infusion time and precautions were different. There was a certain order of administration in the clinical application of antineoplastic drugs. If the order of administration was wrong， it would affect the anti-neoplastic effect of drugs or cause serious adverse reactions. Conclusion There are some unreasonable prescriptions in the use of PIVAS antineoplastic drugs， such as improper solvent dosage， improper selection， irrational route of administration， irrational dosage and irrational order of administration， et al. Hospitals need to strengthen the audit of the above issues to ensure the quality and rational use of antineoplastic drugs.

[Key words] Anti-neoplastic drugs; Prescription; Pharmacy intravenous admixture services; Transfusion

近年來(lái)，多項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示全球惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)，其死亡率僅次于心腦血管疾病，惡性腫瘤已成為全球成人死亡的主要原因之一。目前對(duì)于惡性腫瘤的治療臨床主要以化療、手術(shù)等方式為主，其中靜脈輸液作為臨床化療的主要手段，能快速提高血藥濃度，從而起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，但靜脈用藥具有一定的危險(xiǎn)性，若藥液配置不當(dāng)會(huì)引起藥物發(fā)生一些理化性質(zhì)的改變（pH值改變、新化學(xué)物質(zhì)生成、溶液微粒超標(biāo)、藥物沉淀等），導(dǎo)致患者用藥后會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)、休克等），危及患者的生命安全[1]。靜脈藥物配置中心（PIVAS）是醫(yī)院對(duì)抗菌藥、全靜脈營(yíng)養(yǎng)液（TPN）等藥物集中配置的場(chǎng)所，其依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，根據(jù)醫(yī)師處方讓接受培訓(xùn)的專(zhuān)業(yè)人員在潔凈操作環(huán)境下科學(xué)調(diào)配藥物，以確保藥物的質(zhì)量[2]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年約有200萬(wàn)新發(fā)患者，大量的抗腫瘤藥被用于臨床治療，但考慮到這類(lèi)藥物除了對(duì)人體腫瘤細(xì)胞有滅殺作用，同時(shí)殺死大量正常細(xì)胞，還存在致突變、致畸的風(fēng)險(xiǎn)[3]。如何提高抗腫瘤藥物安全、合理、有效的使用，一直被臨床醫(yī)務(wù)人員廣泛關(guān)注，本研究回顧性分析我院PIVAS調(diào)配的2000組抗腫瘤藥物處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，篩選出不合理處方，探討抗腫瘤藥物處方不合理的原因及相關(guān)解決措施，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2014年8月～2017年8月我院PIVAS調(diào)配的2000組抗腫瘤藥物處方，對(duì)患者基本信息，處方中抗腫瘤藥名稱(chēng)、規(guī)格、劑量、療程及溶劑名稱(chēng)、劑量等情況進(jìn)行分析，篩選出不合理處方，本研究共有127組處方不合格。

1.2方法

依據(jù)各類(lèi)抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)，參考《中華人民共和國(guó)藥典：臨床用藥須知》[4]《臨床靜脈用藥調(diào)配與使用指南》[5]《新編藥物學(xué)》[6]《中國(guó)國(guó)家處方集》[7]等回顧性分析2014年8月～2017年8月我院PIVAS調(diào)配的2000組抗腫瘤藥物處方，將不合理處方分類(lèi)統(tǒng)計(jì)。

1.3觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)處方中溶劑的用量和選擇是否合理，抗腫瘤藥物的給藥途徑、劑量、給藥順序及其他不合理用藥情況;統(tǒng)計(jì)常見(jiàn)抗腫瘤藥物的溶媒、濃度、輸注時(shí)間的選擇;統(tǒng)計(jì)抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥的給藥順序。

2結(jié)果

2.1處方不合理情況分析

2000組處方中共有127組處方不合格，所占比例為6.35%，其中溶劑不合理占70.08%（89/127），表現(xiàn)為用量不當(dāng)和選擇不當(dāng);抗腫瘤藥不合理占22.05%（28/127），包括給藥途徑不合理、劑量不合理及給藥順序不合理;其他不合理占7.09%（9/127）（表1）。

2.2常見(jiàn)抗腫瘤藥溶媒、濃度及輸注時(shí)間的選擇

不同抗腫瘤藥所用溶劑、藥液穩(wěn)定性存在差異，因此臨床輸注時(shí)間、注意事項(xiàng)不同，具體見(jiàn)表2。

2.3抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥的給藥順序

在臨床抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)有一定的給藥順序，若用藥順序錯(cuò)誤會(huì)影響藥物的抗腫瘤效果或引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，具體見(jiàn)表3。

3討論

處方作為患者用藥的依據(jù)，其合理性不僅影響疾病的治療效果，還決定患者的用藥安全，尤其對(duì)于惡性腫瘤患者，化療藥物毒副作用較大，若用藥質(zhì)量差，輕者引發(fā)不良反應(yīng)，重者危及患者的生命安全[8]。PIVAS作為醫(yī)院靜脈藥液調(diào)配中心，承擔(dān)著患者抗腫瘤藥物的配置工作，本研究通過(guò)分析PIVAS抗腫瘤藥處方的合理性，找出處方中存在的問(wèn)題，分析原因、提出相應(yīng)建議，以提高藥物質(zhì)量和用藥安全[9]。本研究結(jié)果顯示，共有127組處方不合格，所占比例為6.35%，且處方不合理主要為溶劑不合理（70.08%）所致，表現(xiàn)為用量不當(dāng)和選擇不當(dāng)，同時(shí)抗腫瘤藥不合理（22.05%）也是處方不合理的重點(diǎn)問(wèn)題，包括給藥途徑不合理、劑量不合理、給藥順序不合理。下面對(duì)抗腫瘤藥物處方主要存在的問(wèn)題進(jìn)行具體分析，并提出相應(yīng)的解決措施。

溶劑選擇不合理主要為醫(yī)生在開(kāi)具處方時(shí)，未考慮到溶劑性狀、酸堿性等情況，導(dǎo)致藥物與溶劑可能產(chǎn)生反應(yīng)，造成治療藥物地降解，產(chǎn)生沉淀物，加之從PIVAS配置完成到患者輸液期間需要一定時(shí)間，使得溶劑與藥物之間的理化反應(yīng)時(shí)間充分，從而影響藥物的治療效果。如臨床在用依托泊苷時(shí)溶劑應(yīng)選擇0.9%的氯化鈉溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)羰褂?%的葡萄糖溶液或葡萄糖氯化鈉溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)瑫?huì)藥物產(chǎn)生微細(xì)沉淀而失效，易引發(fā)患者出現(xiàn)喉痙攣、低血壓等不良反應(yīng)[10]。如奧沙利鉑臨床在用藥時(shí)應(yīng)以5%的葡萄糖溶液稀釋?zhuān)舨捎蒙睇}水（0.9%氯化鈉溶液）進(jìn)行配置，氯離子會(huì)與草酸鉑發(fā)生取代反應(yīng)，造成藥物降解生成二胺二氯鉑、白色絮狀沉淀，造成藥物療效降低。溶劑量不當(dāng)主要為藥師對(duì)抗腫瘤藥物的代謝動(dòng)力學(xué)、藥理作用未熟練掌握有關(guān)，溶劑用量過(guò)多，導(dǎo)致滴注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，藥物穩(wěn)定性降低，不僅可能無(wú)法達(dá)到有效的治療濃度，還會(huì)增加藥物的毒性，用量過(guò)少又會(huì)造成藥物濃度過(guò)高，人體輸液后由于刺激性增加，引發(fā)靜脈炎的概率也隨之增加，均會(huì)影響治療效果[11]。因此臨床部分抗腫瘤藥物通過(guò)規(guī)定輸注時(shí)間、最終稀釋濃度來(lái)限定溶劑量，如吉西他濱說(shuō)明書(shū)中顯示，此藥?kù)o脈滴注要在30 min內(nèi)完成，若滴注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、增加用藥頻次會(huì)導(dǎo)致藥物毒性增加，雖然臨床常以250 ml或500 ml溶劑進(jìn)行稀釋?zhuān)罁?jù)說(shuō)明書(shū)建議，應(yīng)采用100 ml溶劑稀釋用藥[11]。本研究對(duì)常見(jiàn)抗腫瘤藥溶媒、濃度及輸注時(shí)間的選擇進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。

抗腫瘤藥物給藥途徑不合理，目前抗腫瘤藥注射給藥主要以靜脈推注、滴注以及肌內(nèi)注射為主，同時(shí)臨床為降低藥物的全身毒性反應(yīng)、增加病灶局部藥物濃度，會(huì)對(duì)患者采用一些特殊給藥方式，如胸腹腔內(nèi)給藥、動(dòng)脈給藥等[12]。給藥途徑不合理主要為醫(yī)師對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)掌握不足造成，如依托泊苷治療時(shí)其血藥濃度維持時(shí)間較峰濃度重要，因此臨床應(yīng)采用靜脈滴注而不能采用推注的方式給藥[13]?？鼓[瘤藥使用量是影響疾病治療效果的主要因素之一，若劑量不足無(wú)法達(dá)到有效的藥物濃度，治療效果降低還會(huì)造成患者不良事件的發(fā)生，劑量過(guò)大會(huì)導(dǎo)致藥物的毒副作用增加，給患者其他器官造成損傷。如異環(huán)磷酰胺每次用藥8 g、500 ml生理鹽水就存在不合理，應(yīng)按照說(shuō)明書(shū)建議劑量以1.2～2.0 g/m2用藥[14]。臨床在惡性腫瘤的化療治療中為了有效控制病情發(fā)展、殺傷腫瘤細(xì)胞，往往會(huì)聯(lián)合用藥，藥物使用先后順序會(huì)直接對(duì)疾病的治療效果產(chǎn)生影響，本研究對(duì)臨床常見(jiàn)抗腫瘤藥聯(lián)合用藥進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。處方中出現(xiàn)藥物順序錯(cuò)誤主要與醫(yī)生對(duì)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)、腫瘤生物學(xué)特征、抗腫瘤藥物代謝動(dòng)力學(xué)相關(guān)內(nèi)容掌握不足所致。如長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥時(shí)，由于長(zhǎng)春新堿能減少后者從細(xì)胞外流，同時(shí)用藥后6～8 h阻滯細(xì)胞在M期的效果最為顯著，因此臨床在用藥時(shí)先用長(zhǎng)春新堿，間隔6～8 h再用環(huán)磷酰胺，能最大限度地起到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[15]。如紫杉醇、順鉑聯(lián)合用藥時(shí)，若應(yīng)用順鉑可能會(huì)造成紫杉醇藥物滯留在體內(nèi)，導(dǎo)致藥物毒性增加，先使用紫杉醇不僅能降低藥物毒性，還能提高治療效果。

根據(jù)分析發(fā)現(xiàn)的PIVAS中抗腫瘤藥處方問(wèn)題，提出以下幾點(diǎn)建議：①對(duì)PIVAS中不合理處方出現(xiàn)問(wèn)題較多的醫(yī)師進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)督、關(guān)注，邀請(qǐng)專(zhuān)家進(jìn)行抗腫瘤藥物合理用藥等方面的講座，提高醫(yī)生的用藥知識(shí)。②讓藥師參與臨床藥物治療中，由于藥師在藥代動(dòng)力學(xué)、藥物相關(guān)信息掌握上相對(duì)于醫(yī)師具有優(yōu)勢(shì)，因此在PIVAS中讓藥師在配藥前對(duì)處方合理性進(jìn)行監(jiān)察，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不合理方面并進(jìn)行處理，有利于提高臨床抗腫瘤藥物的用藥安全性。同時(shí)由藥師定期匯總、分析近期出現(xiàn)的不合理處方，以“藥訊”的形式發(fā)給腫瘤科室醫(yī)師，并協(xié)助醫(yī)師查找不合理處方發(fā)生的原因、潛在危害，減少醫(yī)師的習(xí)慣性用藥失誤。③醫(yī)院定期組織PIVAS人員進(jìn)行相關(guān)專(zhuān)業(yè)學(xué)習(xí)，包括各類(lèi)抗腫瘤藥調(diào)配量準(zhǔn)確換算、配伍禁忌、儲(chǔ)存方法及條件、溶媒選擇、成品審核標(biāo)準(zhǔn)等，為PIVAS人員審方提供更多理論依據(jù);同時(shí)不定期開(kāi)會(huì)，總結(jié)近期經(jīng)驗(yàn)、減少審核漏洞，保障用藥的安全性、有效性。④在PIVAS實(shí)施24 h配置服務(wù)，承擔(dān)起醫(yī)院長(zhǎng)期、臨時(shí)醫(yī)囑輸液的配置工作，加強(qiáng)全院抗腫瘤靜脈藥品管理，提高用藥安全性。⑤對(duì)抗腫瘤藥物從溶媒選擇、濃度大小、配制流程以及輔助用藥合理選擇、聯(lián)合化療給藥順序等方面進(jìn)行全面管理，增強(qiáng)科室間的溝通，及時(shí)告知腫瘤科室護(hù)士藥品滴速要求、是否需要避光給藥、藥物配伍禁忌、藥品配置幾小時(shí)內(nèi)使用等，并對(duì)輸液時(shí)間、輸液速度等進(jìn)行全程跟蹤。⑥醫(yī)師在開(kāi)具處方時(shí)要嚴(yán)格遵循相關(guān)用藥指南，對(duì)存在爭(zhēng)議的醫(yī)囑醫(yī)院定期組織裁定，一些超說(shuō)明書(shū)用法需經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)專(zhuān)家討論后來(lái)判定此類(lèi)醫(yī)囑的合理性，要求醫(yī)師在權(quán)衡利弊、執(zhí)行相關(guān)手續(xù)后才開(kāi)具超說(shuō)明書(shū)處方。

綜上所述，PIVAS抗腫瘤藥物處方主要為溶劑用量不當(dāng)、選擇不當(dāng)、抗腫瘤藥給藥途徑不合理、劑量不合理、給藥順序不合理等，醫(yī)院應(yīng)注重對(duì)醫(yī)生專(zhuān)業(yè)技能的培訓(xùn)，并讓醫(yī)師參與PIVAS審方，以避免處方不合理情況地出現(xiàn)。

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（收稿日期：2019-02-27? 本文編輯：劉克明）