小劑量阿司匹林在不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)中的應(yīng)用

傅秀華+劉林麗+林舟+葉健文+林培紅+吳鈴

[摘要] 目的 探討口服小劑量阿司匹林（Low-dose aspirin，LDA）在不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)中的治療效果。 方法 選擇2012年3月～2015年8月我院婦產(chǎn)科門診及住院部患者537例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為治療組（309例）和對(duì)照組（228例），治療組予LDA抗凝治療，對(duì)照組予口服安慰劑。比較兩組孕婦的并發(fā)癥、妊娠結(jié)局及圍產(chǎn)兒結(jié)局。結(jié)果 治療組臨床妊娠率顯著高于對(duì)照組（68.2% vs 47.8%，P<0.05），子癇前期發(fā)生率低于對(duì)照組（8.5% vs 20.2%， P<0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組妊娠出血性疾病及新生兒結(jié)局情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 LDA能有效改善不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)患者的臨床妊娠率，不增加妊娠期并發(fā)癥及新生兒出血性疾病的發(fā)生率，但不影響妊娠結(jié)局。

[關(guān)鍵詞] 阿司匹林；習(xí)慣性流產(chǎn)；臨床妊娠率；圍產(chǎn)兒結(jié)局

[中圖分類號(hào)] R714.21 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）28-0063-03

我國(guó)將連續(xù)發(fā)生3 次或者3次以上，妊娠28周之前的胎兒丟失稱為習(xí)慣性流產(chǎn)（recuerrntspontnaeousabortion，RSA），但是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)是2次或者2次以上妊娠20周之前的胎兒丟失[1]。臨床工作中，不是所有的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)均能查出原因，約40%患者是不明原因的流產(chǎn)[2]，針對(duì)這部分患者的治療目前處于摸索階段，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究的目的就是探索小劑量阿司匹林在治療不明原因性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的臨床效果，為不明原因性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床治療提供的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年3月～2015年8月在我院診治并隨訪至分娩的537例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，年齡20～38歲，平均（28.4±6.78）歲；既往流產(chǎn)2～5次，平均（3.9±1.2）次；流產(chǎn)時(shí)孕周5.3～10.6周，平均（7.06±8.9）周；體重指數(shù)20.3～24.6 kg/m2，平均（21.5±1.6）kg/m2。所有入選患者均簽署知情同意書。所有入選患者中均無(wú)下列情況：抗磷脂抗體綜合征、狼瘡抗體和抗心磷脂抗等免疫異常；內(nèi)分泌疾病及黃體功能不足或多囊卵巢綜合征；各種感染；解剖畸形等。將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為治療組（309例）和對(duì)照組（228例），采用雙盲的方法隨機(jī)給予LDA和等劑量的安慰劑。兩組一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

兩組患者均在被確診為宮內(nèi)妊娠以后開始進(jìn)行藥物干預(yù)治療，直至流產(chǎn)、早產(chǎn)或者至臨產(chǎn)停藥。治療組每晚臨睡前給予LDA（德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司；口服75 mg/d；國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078；進(jìn)出口許可證號(hào)H20080331），對(duì)照組每晚臨睡前給予等劑量淀粉制作的類似阿司匹林的安慰劑（白色糖衣淀粉藥片，由德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)，劑型和服用方法均同阿司匹林）。所有患者均給予葉酸0.8 mg/d（愛樂維，阿根廷Bayer S.A.；30片/盒；藥品準(zhǔn)字號(hào)：H20090560）口服來(lái)預(yù)防神經(jīng)管畸形。

1.3觀察指標(biāo)

納入孕婦正規(guī)產(chǎn)檢，根據(jù)病情變化增加產(chǎn)檢次數(shù)和相關(guān)的檢查。記錄孕婦妊娠情況：流產(chǎn)、早產(chǎn)足月產(chǎn)等；妊娠期高血壓疾病、妊娠糖尿病、胎盤早剝；妊娠結(jié)局及分娩方式等；以及新生兒出生情況及相關(guān)并發(fā)癥。彩超提示宮內(nèi)早孕，可及心管搏動(dòng)判斷為臨床妊娠。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者妊娠結(jié)局比較

治療組臨床妊娠率（68.2%）明顯優(yōu)于對(duì)照組（47.8%），其流產(chǎn)率（31.7%）顯著低于對(duì)照組（51.2%），治療有效，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。但兩組的新生兒活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.2 兩組患者妊娠并發(fā)癥及新生兒結(jié)局比較

本研究中的流產(chǎn)病例未做進(jìn)一步隨訪，故予以剔除，治療組流產(chǎn)病例98例，對(duì)照組流產(chǎn)119例。治療組的子癇前期發(fā)生率（8.5%）低于對(duì)照組（20.2%），而妊娠期血小板減少、GDM、胎盤早剝、低出生體重兒、新生兒出血性疾病、新生兒死亡及產(chǎn)后出血方面，兩組間無(wú)顯著差異，說(shuō)明口服LDA并不增加妊娠期出血性疾病的發(fā)病率，也不影響新生兒的結(jié)局，不會(huì)增加新生兒出血性疾病的發(fā)生，見表3。

3 討論

RSA是目前臨床上治療難度大、機(jī)制復(fù)雜的常見病，夫妻雙方及胚胎染色體、解剖異常、內(nèi)分泌失調(diào)及自身免疫、免疫失調(diào)以及各種感染均與RSA有一定關(guān)系[3]，但大部分患者是原因不明的。大量國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)顯示，多采用主動(dòng)免疫、靜脈注射免疫球蛋白被動(dòng)免疫及糖皮質(zhì)激素免疫治療不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)（unexplained recuerrntspontnaeousabortion，URSA），但其效果并不突出[4]。而最新研究證實(shí)凝血功能的改變可能與URSA發(fā)病有關(guān)，這部分人群血流通常處于異常的高凝狀態(tài)，有血栓形成傾向，容易造成纖維蛋白沉積在子宮局部組織，導(dǎo)致微血栓的形成，從而胎盤血灌注量降低，胎盤組織獲得營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣受阻，最終引起流產(chǎn)[5]。而阿司匹林具有抑制血小板聚集、預(yù)防微血栓形成、改善微循環(huán)等藥理作用，同時(shí)具有抗炎、影響滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育等功能[6，7]。近年來(lái)阿司匹林在婦產(chǎn)科應(yīng)用十分普遍且取得一定療效，如羊水過少、胎兒生長(zhǎng)受限及重度子癇前期等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，阿司匹林能改善URSA臨床妊娠[8]。同時(shí)國(guó)內(nèi)外研究資料提出，育齡期婦女應(yīng)用小劑量阿司匹林可有效預(yù)防子癇前期、改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生[9-11]?；谝陨匣A(chǔ)，LDA逐漸應(yīng)用于臨床治療URSA，效果理想。Tzafettas等[12]研究發(fā)現(xiàn)，小劑量阿司匹林可明顯提高 URSA患者的臨床妊娠率，且未升高產(chǎn)后出血發(fā)生率，是安全有效的。梁蓉等[13]研究結(jié)果顯示，小劑量阿司匹林治療血栓前狀態(tài)早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效顯著，能緩解孕婦的血栓前狀態(tài)，提高活產(chǎn)率，不良反應(yīng)少，值得推廣應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示治療組臨床妊娠率（68.2%）明顯優(yōu)于對(duì)照組（47.8%），其流產(chǎn)率（31.7%）顯著低于對(duì)照組（51.2%），治療有效，顯著降低子癇前期的發(fā)生率，起到預(yù)防作用，其余妊娠期出血性疾病的發(fā)生率與新生兒結(jié)局不受影響，與以上文獻(xiàn)研究結(jié)果一致，說(shuō)明LDA能有效改善不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)患者的臨床妊娠率，并不升高妊娠期、產(chǎn)后及新生兒出血的發(fā)生率。

阿司匹林在發(fā)揮其抗凝作用的同時(shí)也會(huì)帶來(lái)出血傾向，孕期大劑量或長(zhǎng)期服用阿司匹林可引起孕婦貧血、產(chǎn)前產(chǎn)后出血、孕齡延長(zhǎng)、增加子代先天性心臟病的發(fā)病率、增加胎盤早剝發(fā)生率，且對(duì)羊水具有不良影響[6]。但大量研究結(jié)果顯示，妊娠期小劑量阿司匹林的使用并不會(huì)導(dǎo)致孕期異常出血，關(guān)鍵點(diǎn)在于小劑量阿司匹林的控制才能發(fā)揮有效的作用[14-16]。本文認(rèn)為患者每天服用阿司匹林50～75 mg較為適宜，大于100 mg的話就會(huì)產(chǎn)生一定的副作用，本研究選擇75 mg阿司匹林臨睡前口服，并未增加患者妊娠期出血性疾病及新生兒出血性疾病的發(fā)生率，說(shuō)明URSA口服LDA是安全的。

綜上所述，我們認(rèn)為小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素能有效改善不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)患者的臨床妊娠率，同時(shí)可預(yù)防子癇前期，不增加妊娠期并發(fā)癥及新生兒出血性疾病的發(fā)生率。考慮本研究樣本量少，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步前瞻性研究。

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（收稿日期：2016-07-05）