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    酒石酸美托洛爾片溶出曲線的測定和評價

    2017-03-01 14:03:49孫蓉李丁康巍梅錦平
    上海醫(yī)藥 2017年1期

    孫蓉+李丁+康巍+梅錦平

    摘 要 目的:比較受試片劑和不同廠家市售片劑的溶出行為。方法:依據(jù)中國藥典2015版第四部通則0931第二法,結(jié)合高效液相色譜法測定受試片劑和市售片溶出度,采用f2相似因子評價不同制劑溶出曲線的相似度。結(jié)果:三種介質(zhì)中,受試制劑溶出曲線f2因子均大于50,市售片A的溶出曲線f2因子均小于50,市售片B在pH 4.0介質(zhì)中的溶出曲線f2因子大于50,但在pH 1.2和pH 6.8介質(zhì)中小于50。結(jié)論:受試片在三種介質(zhì)中的f2因子均符合一致性評價要求,兩種市售片劑則不完全符合,相對而言,pH6.8介質(zhì)中測定、計算獲得的f2因子可以在一定程度上區(qū)分不同來源酒石酸美托洛爾片的溶出行為。

    關(guān)鍵詞 酒石酸美托洛爾片 溶出曲線 一致性評價 相似因子

    中圖分類號:R927.11; R972 文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A 文章編號:1006-1533(2017)01-0072-04

    Comparative studies on dissolution profiles of metoprolol tartrate tablets from different companies

    SUN Rong*, LI Ding**, KANG Wei, MEI Jinping

    (Shanghai Sine Promod Pharmaceutical Co. Ltd., Shanghai 202174, China)

    ABSTRACT Objective: To compare the dissolution behaviors among home-made metoprolol tartrate tablets and two other commercially available ones. Methods: Dissolution was determined based on Chinese Pharmacopoeia and the similarity of dissolution among those tablets was evaluated by the f2 similarity factor. Results: As compared with the dissolution profiles of reference substance, the f2 similarity factors of the home-made metoprolol tartrate tablets were greater than 50, while those of the commercially available tablet A were less than 50 in pH 1.2, pH 4.0 and pH 6.8 media and those of the commercially available tablet B were greater than 50 in pH 4.0 medium, but less than 50 in pH 1.2 and pH 6.8 medium. Conclusion: The f2 similarity factors of home-made metoprolol tartrate tablets in three different media are consistent with those of reference substance, but two commercially available tablets are not or only partially, indicating that the dissolution behaviors of metoprolol tartrate tablets from different companies can be distinguished to some extent by f2 similarity factors calculated based on the dissolution profiles determined in pH 6.8 medium.

    KEY WORDS metoprolol tartrate tablets; dissolution profiles; consistency; f2 similarity factor

    美托洛爾系高選擇性β1受體阻滯劑,可以減低心肌自律性,延長房室結(jié)有效不應(yīng)期,減慢傳導(dǎo)速度,提高室顫閾值,防止室速、室顫的發(fā)生。酒石酸美托洛爾片能有效治療高血壓、心絞痛、心肌梗塞、肥厚型心肌病、主動脈夾層、慢性心力衰竭、心律失常和心臟神經(jīng)官能癥等疾病[1-4]。在我國,酒石酸美托洛爾片是常用的高血壓、心力衰竭、心絞痛疾病等治療藥物,相對進(jìn)口制劑,國產(chǎn)藥品在用藥成本上更有優(yōu)勢[5-8]。

    國內(nèi)有十幾家企業(yè)生產(chǎn)酒石酸美托洛爾片,市售產(chǎn)品質(zhì)量良莠不齊,按照2015版中國藥典方法,僅對制劑進(jìn)行溶出度檢測無法反映產(chǎn)品質(zhì)量的真正差異,只有通過全面、深入地進(jìn)行溶出度試驗以及溶出曲線的精確、客觀繪制,才可揭示各制劑的差別和內(nèi)在品質(zhì)的優(yōu)劣[9]。國家藥監(jiān)局高度重視仿制藥的質(zhì)量,下發(fā)了一系列文件要求并指導(dǎo)企業(yè)做好仿制藥一致性評價工作,并且提供了酒石酸美托洛爾片對照品的標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線供企業(yè)參考[10]。

    本研究通過受試片劑和不同來源市售酒石酸美托洛爾片的溶出曲線與對照品標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較,探索與藥典方法相比,可以在體外能更好地區(qū)分不同來源酒石酸美托洛爾片的品質(zhì)的方法。

    1 材料與方法

    1.1 儀器與試藥

    ZRS-8G智能溶出試驗儀( 天津天大天發(fā)科技有限公司),高效液相色譜儀(Agilent 1260,美國Agilent公司),AL204型電子分析天平(瑞士梅特勒托利多公司)。酒石酸美托洛爾對照品(中國藥品生物制品檢定所,批號:100084-200101);酒石酸美托洛爾受試片(上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司,批號1459026,規(guī)格25 mg);市售片A和B(分別為廠家A和B產(chǎn)品,批號14032301和20140724,規(guī)格均為25 mg);乙腈(色譜純,百靈威科技有限公司);其它試劑均為分析純,全部購自上海國藥試劑有限公司;蒸餾水(自制)。

    1.2 方法

    1.2.1 色譜條件

    采用Agilent C18柱( 4.6×150 mm,5 μm),以0.1 mol/L高氯酸鈉溶液(用0.85%高氯酸調(diào)節(jié)pH 至3.2)-乙腈(3∶1)為流動相,檢測波長274 nm,柱溫30 ℃,流速1 ml/min,進(jìn)樣量50 μl。理論板數(shù)按美托洛爾峰計算不低于2 000,拖尾因子不大于1.5[ 1 0 ]。

    1.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線

    精密稱取酒石酸美托洛爾對照品11.2 mg,用水溶解并稀釋至200 ml,配制成濃度為56.0 μg/ml的酒石酸美托洛爾儲備液;然后系列稀釋成2.8、5.6、11.2、22.4、28 μg/ml的溶液,分別取樣進(jìn)行液相色譜測定并計算回歸方程。

    1.2.3 穩(wěn)定性考察

    精密稱量酒石酸美托洛爾對照品5.6 mg,置于200 ml量瓶中,分別用pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8的緩沖液溶解,定容。于配制后0、2、4、6、8、24 h各取樣測定峰面積。

    1.2.4 儀器精密度

    以28.0 μg/ml的酒石酸美托洛爾對照品溶液為試樣,連續(xù)6次進(jìn)行HPLC測定,考察儀器精密度。

    1.2.5 加樣回收率

    由于溶出介質(zhì)是pH 1.2,pH 4.0,pH 4.8的水溶性緩沖液,酒石酸美托洛爾在這三種介質(zhì)中穩(wěn)定性良好,緩沖液對檢測專屬性無影響,因此僅用水作回收率試驗。

    精密稱定酒石酸美托洛爾原料藥14、22和28 mg,分別置于100 ml量瓶中,加水超聲溶解并定容,共處理3個平行,再分別吸取10 ml于100 ml容量瓶中,按處方比例加入空白輔料,加水稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,作為回收率50%、80% 和100%供試品溶液,并以28.0 μg/ml酒石酸美托洛爾為對照品溶液。對照品和供試品溶液分別進(jìn)行液相色譜測定,記錄峰面積,并按外標(biāo)法計算即得。

    1.2.6 溶出曲線測定和比較

    按照(中國藥典2015版第四部通則0931第二法)及《酒石酸美托洛爾片一致性評價參比制劑/溶出曲線測定(草案)》操作和測定溶出度,繪制溶出曲線[10]。

    溶出曲線相似性評價方法有多種[11-12],本研究采用相似因子(f2)法比較溶出曲線相似性,評價受試制劑與參比制劑的溶出行為異同。f2因子計算公式如下:

    其中n為取樣時間點個數(shù),Rt為參比樣品在t時刻的溶出度值,Tt為受試樣品在t時刻的溶出度值。每種溶出介質(zhì)中,每個樣品平均溶出量是12片的均值,從5 min開始,分別于5、10、15、30、45、60 min共6個時間點取樣。通常情況下,前3個時間點累積釋放度較快,30 min后達(dá)到溶出平臺。以上述6個點的取樣時間為橫坐標(biāo),累積釋放度為縱坐標(biāo),繪制溶出曲線,并以5~45 min的 5個取樣時間點的累積釋放度計算f2因子,若50≤f2≤100,則表示受試制劑與參比制劑溶出行為相似。

    2 結(jié)果

    2.1 方法學(xué)驗證

    1)穩(wěn)定性 酒石酸美托洛爾在三種介質(zhì)中峰面積的RSD值分別為0.15%,0.23%,0.29%,表明,酒石酸美托洛爾在這三種介質(zhì)中24 h內(nèi)均穩(wěn)定。

    2)儀器精密度 6次測定的RSD值為0.34%,說明儀器精密度良好。

    3)加樣回收率 50%、80%和100%供試品溶液的平均回收率分別為100.7%、100.3%、99.9%、RSD<2%,表明本方法加樣回收率良好(表1)。

    2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線

    以濃度為橫坐標(biāo)、峰面積為縱坐標(biāo),進(jìn)行線性回歸測,溶出度大于75%即合格。但采用單點溶出度控制藥物學(xué)溶出行為,對很多產(chǎn)品而言并不能全面準(zhǔn)確地反映產(chǎn)品的溶出行為,也不能反映固體制劑之間的質(zhì)量差異??茖W(xué)的選用溶出條件,比較藥物制劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出行為已成為對口服固體制劑質(zhì)量一致性和體內(nèi)生物等效性評估的重要手段[14-15]。

    本研究考察的受試片、市售片A和B的累積溶出曲線,雖然都符合藥典收載標(biāo)準(zhǔn)的要求,但溶出行為存在處理,計算得回歸方程Y=11.245X+0.5636,相關(guān)系數(shù)R2=0.999 95,說明在2.8~56 μg/ml濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,檢測限為5 ng。

    2.3 累積溶出度曲線比較

    每種試樣(12片)在3種pH介質(zhì)中的累積溶出曲線見圖1。由試驗結(jié)果可知,3種制劑于pH 1.2介質(zhì)中在30 min內(nèi)的累積溶出度都可達(dá)75%以上,但溶出行為卻有較大差別(表2),與對照品的溶出曲線相比,受試片、市售片A和B的f2因子分別為65、41和45;在其他兩種介質(zhì)中,受試片的f2因子均大于50,市售片A均小于50,而市售片B在pH 4.0介質(zhì)中大于50,但在pH 6.8介質(zhì)中小于50,表明兩市售片的質(zhì)量均不符合一致性評價的相關(guān)要求。

    3 討論

    中國藥典2015版(二部)規(guī)定了酒石酸美托洛爾片溶出度檢測方法[13],30 min取樣,紫外分光光度法檢明顯差別,由此可見,不同處方配比和生產(chǎn)工藝條件下生產(chǎn)出的酒石酸美托洛爾片,有效成分的釋放不盡相同,藥典方法并不能完全區(qū)分不同廠家制劑溶出行為的差異。人體消化道的pH和蠕動速度存在個體差異,而一個品質(zhì)優(yōu)良的藥物,應(yīng)在各種pH的消化液中及在較低的蠕動速度下,均能較為穩(wěn)定和高效地釋放。含量合格的藥物,如不能在體內(nèi)較好地釋放,仍不能達(dá)到預(yù)期的治療效果。溶出曲線能間接反映出生物利用度,可作為臨床選擇藥物的參考。

    與對照品在3種介質(zhì)中的溶出曲線相比,受試片溶出行為均與其一致,市售片A均不一致、市售片B在pH 6.8和pH 1.2兩種介質(zhì)中不一致,相對pH 1.2介質(zhì)而言,在pH 6.8介質(zhì)中的研究結(jié)果更具有區(qū)分力。

    綜上所述,采用pH 6.8溶出介質(zhì)測定溶出曲線較現(xiàn)行中國藥典單點溶出度測定方法能進(jìn)一步區(qū)分不同廠商來源的酒石酸美托洛爾片劑的質(zhì)量,可為酒石酸美托洛爾片的質(zhì)量控制提供參考和依據(jù)。

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