人乳頭瘤狀病毒在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展

崔廣學(xué) 高曉磊 梁新華

1.赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院口腔頜面外科，赤峰 024000；2.口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家口腔疾病臨床研究中心，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院口腔頜面外科，成都 610041

人乳頭瘤狀病毒在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展

崔廣學(xué)1高曉磊2梁新華2

1.赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院口腔頜面外科，赤峰 024000；2.口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家口腔疾病臨床研究中心，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院口腔頜面外科，成都 610041

高危型人乳頭瘤狀病毒是宮頸癌的主要致病因素，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)人乳頭瘤狀病毒感染與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生也存在密切關(guān)系。本文對(duì)人乳頭瘤狀病毒相關(guān)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的流行病學(xué)、致癌機(jī)制、診斷方法、治療及預(yù)后等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

人乳頭瘤狀病毒； 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌； 致癌基因

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinomas，HNSCCs）發(fā)病率較高，全球每年約633 000人患病，導(dǎo)致約355 000人死亡[1]，5年存活率為40%～50%[2]，位居全身常見(jiàn)惡性腫瘤的第6位，是最常見(jiàn)惡性腫瘤之一[3]。煙酒是引發(fā)HNSCCs的重要因素之一，隨著西方發(fā)達(dá)國(guó)家煙酒消耗量的下降，其整體發(fā)病率有所降低[4]。1983年Syrjanen等從口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinomas，OSCCs）組織中檢測(cè)出人乳頭瘤狀病毒（human papillomavirus，HPV）DNA，首次提出HPV與OSCCs的發(fā)生有關(guān)。隨后大量研究證明HPV與HNSCCs，尤其是口咽部鱗狀細(xì)胞癌（oropharyngeal squamous cell carcinomas，OPSCCs）密切相關(guān)。據(jù)報(bào)道，約有5%～20%的HNSCCs中可檢測(cè)到HPV，其中40%～90%來(lái)源于口咽部[2-3,5]，并且近些年其發(fā)生率迅速增長(zhǎng)[6]。2007年，WHO首次確認(rèn)HPV-16為口腔癌病因之一，但尚未制定相應(yīng)的臨床指南。HPV（+）HNSCCs在流行病學(xué)、致癌機(jī)制、診斷方法、治療及預(yù)后等方面有其自身的特點(diǎn)，本文對(duì)此方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 人乳頭瘤狀病毒

1983年HPV-16首次從宮頸癌組織中被成功分離出[3]，經(jīng)過(guò)大量研究，人們對(duì)HPV的分子生物學(xué)等方面有了較完善的認(rèn)識(shí)。HPV為無(wú)包膜的小分子DNA病毒，包括130多種亞型，廣泛感染人類(lèi)上皮細(xì)胞，包括肛門(mén)生殖器道、尿道、皮膚、喉、氣管支氣管以及口腔黏膜的上皮細(xì)胞，可引起尋常疣、生殖器疣、復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤病、鱗狀上皮內(nèi)病變、肛門(mén)癌、陰道癌及宮頸癌等疾病[5]。HPV分為高危型和低危型，目前研究最多的主要包括高危型HPV-16,18,31,33,35和低危型HPV-26,30,34,53。高危型HPV通常與惡性腫瘤密切相關(guān)，多存在于宮頸鱗狀細(xì)胞癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌及一些其他的生殖器惡性腫瘤中[1]。低危型HPV主要存在于口腔良性疣狀物及泌尿生殖系統(tǒng)上皮中，很少出現(xiàn)在惡性腫瘤中[5]。研究[7]報(bào)道，全球每年約有610 000例新增HPV相關(guān)性腫瘤，幾乎100%宮頸癌患者中含有HPV，部分肛門(mén)、生殖器及頭頸部腫瘤中含有HPV[8-9]。

HPV基因組分為三個(gè)區(qū)段。早期區(qū)（E1-E7）于病毒感染早期表達(dá)，在轉(zhuǎn)錄、質(zhì)粒復(fù)制及翻譯過(guò)程中起到重要作用[1]。其中，E5、E6和E7負(fù)責(zé)編碼致癌蛋白，E6、E7在失活宿主體內(nèi)腫瘤抑制蛋白（如p53和pRb）的過(guò)程中起到了主導(dǎo)作用[10]。同時(shí)，E6/ E7還可改變細(xì)胞周期，保證宿主體內(nèi)角化細(xì)胞始終處于分化狀態(tài)，有利于病毒基因組的復(fù)制擴(kuò)增及后續(xù)基因的持續(xù)表達(dá)，促進(jìn)病毒細(xì)胞周期生長(zhǎng)和病毒DNA復(fù)制整合[5]。晚期區(qū)（L）負(fù)責(zé)編碼衣殼蛋白（L1和L2），該類(lèi)蛋白參與病毒基因組的包裝以及病毒的釋放。長(zhǎng)控制區(qū)（LCR）包括基因轉(zhuǎn)錄和復(fù)制所需的調(diào)控因子[1]。

2 HPV在HNSCCs中的發(fā)病情況

研究[11]表明，發(fā)達(dá)國(guó)家80%的HNSCCs與吸煙飲酒有關(guān)，但仍有一小部分（15%～20%）患者并無(wú)煙酒嗜好。直到近些年，人們才逐漸認(rèn)識(shí)到HPV可能是其危險(xiǎn)因素之一。由于近幾十年發(fā)達(dá)國(guó)家煙酒消耗量的下降，HNSCCs整體發(fā)病率也隨之呈下降趨勢(shì)，但HPV相關(guān)性口咽癌的發(fā)病率卻呈持續(xù)上升趨勢(shì)[4]。一項(xiàng)頭頸鱗癌的監(jiān)視流行及最后結(jié)果數(shù)據(jù)（surveillance epidemiology and end results，SEER）顯示，1973—2003年與吸煙相關(guān)的HNSCCs患病率平均每年下降1.85%，而HPV相關(guān)性HNSCCs患病率則每年以0.8%的速度增長(zhǎng)[1]。美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2011年HPV相關(guān)性HNSCCs患病率約為39.7%，與瑞士、澳大利亞及加拿大等發(fā)達(dá)國(guó)家的患病率相似[11]。

HPV相關(guān)性HNSCCs的發(fā)病率在解剖部位、地域、年齡以及性別等方面都有著顯著差別。OSCCs和OPSCCs是HNSCCs中最常見(jiàn)的兩種類(lèi)型。研究[1]發(fā)現(xiàn)，2008年全球HNSCCs新增病例中HPV（+） HNSCCs約占263 900例，死亡人數(shù)約為128 000例；其中，約85 000例OPSCCs中有22 000例為HPV感染陽(yáng)性。期間，HPV（+）OPSCCs患病率呈上升趨勢(shì)，高達(dá)60%～70%；而頭頸部其他部位患病率則明顯較低，如口腔6%～20%，喉部24%，鼻竇21%，鼻咽部31%[12]。上述數(shù)據(jù)說(shuō)明，HPV（+）OPSCCs患病率明顯高于其他解剖部位，進(jìn)而可以認(rèn)為HPV與口咽癌的發(fā)生有著非常密切的關(guān)系。值得注意的是，絕大部分（90%～95%）HPV（+）OPSCCs為HPV-16型感染[13]。另外，HPV（+）OPSCCs發(fā)病率存在明顯地域差異。研究[7,14-15]顯示，美國(guó)、加拿大等國(guó)家HPV（+）OPSCCs發(fā)病率最高（60%），其次是大洋洲、歐洲及亞洲（36%～45%）。然而國(guó)內(nèi)關(guān)于該方面研究結(jié)果報(bào)道較少，且缺少大樣本的統(tǒng)計(jì)研究。Cao等[16]在2000年利用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）技術(shù)對(duì)40例HNSCCs樣本進(jìn)行HPV感染率檢測(cè)，得到其陽(yáng)性率為72.5%，且主要為HPV-16、18兩種類(lèi)型；帕提曼等[17]同年對(duì)73例HNSCCs樣本進(jìn)行HPV檢測(cè)，得到其陽(yáng)性率為74%；張潔莉[18]用實(shí)時(shí)熒光定量PCR和原位雜交方法同時(shí)測(cè)定78例頭頸鱗癌腫瘤組織中人乳頭狀瘤病毒HPV-16/HPV-18 DNA，得出HPV感染發(fā)生率分別為62.8%和47.4%，其中口咽部腫瘤HPV陽(yáng)性率最高（70%）?？傮w來(lái)說(shuō)，發(fā)達(dá)國(guó)家HPV（+）HNSCCs患病率明顯高于發(fā)展中國(guó)家，而發(fā)展中國(guó)家也呈逐漸上升趨勢(shì)。

美國(guó)最近的一項(xiàng)全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查顯示，HPV感染高發(fā)于30～34歲和60～64歲兩個(gè)年齡階段[3]，并且與HPV（-）OPSCCs相比，HPV（+）OPSCCs發(fā)病年齡更早，提前了4～10年[12]。HPV（+）OPSCCs患病率在性別上也存在差異，男性約為女性的3倍[3]。

3 HPV在HNSCCs中的致癌機(jī)制

HPV致癌能力主要依賴(lài)兩種重要的致癌蛋白E6和E7，作為腫瘤細(xì)胞性DNA復(fù)制的新成員，HPV致癌蛋白E6/E7的表達(dá)對(duì)病毒細(xì)胞生存周期至關(guān)重要。Akagi等[19]利用全組基因測(cè)序技術(shù)（whole-genome sequencing，WGS）對(duì)10例HPV（+）/HPV（-）標(biāo)本的DNA/RNA進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)HPV成分可直接參與腫瘤細(xì)胞基因結(jié)構(gòu)性變異過(guò)程，包括部分?jǐn)U增、基因重排、缺失和（或）基因易位，以上基因改變通常破壞鄰近致癌基因的結(jié)構(gòu)和表達(dá)，同時(shí)也誘導(dǎo)E6/E7蛋白的擴(kuò)增與表達(dá)。一方面，E7蛋白結(jié)合并降解pRb，誘導(dǎo)有絲分裂信號(hào)的傳遞導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）增加，引起pRB/E2F復(fù)合體中的E2F（一種細(xì)胞分化基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子）釋放，進(jìn)而激活有絲分裂期相關(guān)基因組，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不斷增殖；另一方面，E7引起pRb失活，導(dǎo)致p16（CDK抑制劑）失去調(diào)節(jié)而過(guò)度表達(dá)。因此，學(xué)者[1,5,11,20]認(rèn)為p16的過(guò)度表達(dá)可作為檢測(cè)HPV感染的生物學(xué)標(biāo)記之一。另外，Ragin等[20]猜測(cè)HPV（+）HNSCCs中缺乏11q13擴(kuò)增現(xiàn)象可能是因?yàn)镠PV E7作用于pRb的這一過(guò)程使得細(xì)胞增殖對(duì)CCND1（cyclin D1，使CDK4/6磷酸化，并且降低RB1蛋白活性，趨使細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)向有絲分裂階段轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致細(xì)胞周期失去控制而無(wú)限增殖）的依賴(lài)性減少。學(xué)者[11]研究發(fā)現(xiàn)，HPV E7還可以與p21（由p53誘導(dǎo)的CDK抑制因子）相結(jié)合，使其失去活性，驅(qū)使細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期。E6蛋白協(xié)同泛素連接酶形成E6相關(guān)性蛋白（E6-associated protein，E6AP），使p53泛素化，導(dǎo)致其編碼的蛋白體酶變性[5,11]。研究[21]發(fā)現(xiàn)，E6可以調(diào)節(jié)β-catenin的位置轉(zhuǎn)換（從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中），而β-catenin與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，這為解釋HPV（+）OPSCCs淋巴轉(zhuǎn)移率較高提供了新的依據(jù)。Moody等[10]研究發(fā)現(xiàn)，除E6/E7蛋白外，HPV還存在著其他致癌途徑，如端粒酶、DNA損傷相關(guān)因子通路、細(xì)胞中心體復(fù)制相關(guān)分子及信號(hào)蛋白等。

HPV（+）HNSCCs的分子病理與大部分HPV（-）HNSCCs有顯著的不同。研究[5,11,20]發(fā)現(xiàn)，HPV（-）HNSCCs中常見(jiàn)11q13擴(kuò)增、TP53變異以及CDKN2A/p16變異（或啟動(dòng)子甲基化），其中，CDKN2A/p16通過(guò)RB1去磷酸化及基因突變，導(dǎo)致HNSCCs中p16表達(dá)缺乏；而HPV（+）HNSCCs中可觀察到大量野生型TP53及p16的過(guò)度表達(dá)，卻罕見(jiàn)11q13擴(kuò)增現(xiàn)象。

4 HPV的檢測(cè)及診斷方法

隨著人們對(duì)HPV（+）HNSCCs研究的不斷深入，其檢測(cè)方法無(wú)論在靈敏性還是特異性上都不斷提高。HPV（+）HNSCCs在病理、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后等方面與HPV（-）HNSCCs有明顯差異，因此HPV檢測(cè)在HNSCCs治療中的重要性愈來(lái)愈受到人們的重視。最近的一項(xiàng)關(guān)于北美地區(qū)的研究[22]報(bào)道，約有68%的頭頸外科醫(yī)生要求檢測(cè)OPSCCs中HPV感染狀況，并且32%醫(yī)生已經(jīng)對(duì)OSCCs日常HPV感染狀態(tài)進(jìn)行了檢測(cè)。

HPV的檢測(cè)方法主要包括：1）PCR檢測(cè)HPV DNA/RNA；2）原位雜交檢測(cè)HPV DNA/RNA；3）免疫組織化學(xué)染色p16。以上檢測(cè)方法各有所長(zhǎng)，同時(shí)在靈敏性和特異性方面又參差不齊，需要根據(jù)具體情況及研究目的進(jìn)行正確選擇[5,22-25]。

美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)推薦：1）對(duì)于完全或大部分非角化的腫瘤，免疫組織化學(xué)檢測(cè)p16呈高度、散在表達(dá)（如70%的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中存在p16表達(dá)）時(shí)，足以確定HPV陽(yáng)性，無(wú)需再檢測(cè)HPV DNA；2）若p16為陰性或集中區(qū)域的陽(yáng)性表達(dá)，則需要檢測(cè)HPV DNA；3）對(duì)于角化的腫瘤，p16存在高度、散在表達(dá)時(shí)，需要進(jìn)行HPV DNA檢測(cè)試驗(yàn)確定結(jié)果；4）角化腫瘤中p16呈陰性或集中區(qū)域的陽(yáng)性表達(dá)則可明確診斷為HPV陰性，無(wú)需再檢測(cè)HPV DVA[26]。

學(xué)者[22]利用HNSCCs患者口腔沖洗液中的生物標(biāo)記物對(duì)HPV感染情況進(jìn)行了檢測(cè)，該方法是基于對(duì)HPV感染位置特異性的發(fā)現(xiàn)，即大部分HPV感染位于扁桃體及舌根部位。因該方法具有非創(chuàng)性及較高性?xún)r(jià)比，并且可以檢測(cè)腫瘤早期狀態(tài)及監(jiān)測(cè)其進(jìn)展，吸引了眾多注意力，然而尚需要更多實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)其臨床實(shí)用性與可靠性[1,24]。

5 HPV相關(guān)性HNSCCs/OPSCCs的臨床表現(xiàn)及診療

與HPV（-）HNSCCs相比，HPV（+）HNSCCs患者的整體生存率提高，局部控制效果好，預(yù)后改善明顯，術(shù)后復(fù)發(fā)率也明顯降低[1,11,23,25]。學(xué)者[4,11]認(rèn)為，HPV感染狀態(tài)可作為預(yù)測(cè)術(shù)后局部控制效果、疾病個(gè)體生存率以及整體生存率的強(qiáng)有力的指標(biāo)。學(xué)者[27]認(rèn)為，HPV感染狀態(tài)可作為OPSCCs患者生存情況的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。最近研究[28-30]證實(shí)，腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）具有干細(xì)胞樣特性，在腫瘤致癌、生長(zhǎng)、侵襲等過(guò)程中有著重要的作用，并且耐受臨床上的放化療治療，因而可以解釋癌癥患者預(yù)后較差。Rietbergen等[31]研究發(fā)現(xiàn)，CSCs富集標(biāo)志物CD44在HPV（+）HNSCCs中的表達(dá)水平較HPV（-）HNSCCs低，該研究結(jié)果可解釋HPV（+）HNSCCs患者預(yù)后較好的現(xiàn)象。

目前HPV（+）HNSCCs與其他頭頸部腫瘤的治療方法無(wú)明顯差別，然而基于HPV相關(guān)性腫瘤在致病機(jī)制、臨床、治療以及預(yù)后等方面的特點(diǎn)，未來(lái)有可能將HPV感染作為治療的參考因素之一。HPV（+）OPSCCs的治療方法包括經(jīng)咽自動(dòng)化手術(shù)（transoral robotic surgery，TORS）、低密度化療和（或）放療、免疫治療及探索預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的標(biāo)志物等[32]。

Herrero等[33]對(duì)7 400例年輕女性注射HPV疫苗后口腔病毒感染的情況進(jìn)行研究，結(jié)果表明疫苗有效率達(dá)93%，并且效果可持續(xù)4年之久。然而，HPV疫苗用于預(yù)防OPSCCs尚未得到廣泛認(rèn)可，盡管如此，高危型HPV疫苗的發(fā)現(xiàn)仍然給未來(lái)控制OPSCCs的發(fā)生和發(fā)展帶來(lái)了極大的前景[26]。

6 展望

HPV（尤其是高危型HPV）是HNSCCs的病因之一，其致病機(jī)制逐漸清晰，同時(shí)HPV在其相關(guān)腫瘤的治療及預(yù)后中的作用也愈加被人們所認(rèn)識(shí)。PCR檢測(cè)HPV DNA結(jié)合p16免疫組織化學(xué)熒光可作為準(zhǔn)確判斷HPV感染情況的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法[3,23,25]，然而最終要達(dá)到的目的是檢測(cè)到HPV的同時(shí)能夠辨別其是否參與了腫瘤的致癌過(guò)程[1]，所以未來(lái)仍然需要完善檢測(cè)方法，并且明確HPV DNA中參與癌變過(guò)程的標(biāo)志物，以及HPV感染與煙酒消耗等因素在HNSCCs中的協(xié)同相關(guān)性等。

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（本文編輯 李彩）

Role of human papillomavirus in head and neck squamous cell carcinomas

Cui Guangxue1, Gao Xiaolei2, Liang Xinhua2. (1. Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, Affiliated Hospital of Chifeng University, Chifeng 024000, China; 2. State Key Laboratory of Oral Diseases, National Clinical Research Center for Oral Diseases, Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Human papillomavirus (HPV) is a major causative agent of cervical cancers. Over the past several decades, increasing number of studies established strong association of HPV with a subset of head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs). In the present study, we reviewed evidence, including epidemiology, carcinogens, diagnosis, treatment, and prognosis, showing that HPV-positive HNSCCs exhibit a variety of distinct characteristics for understanding tumor biology and improving cancer treatment.

human papillomavirus; head and neck squamous cell carcinomas; carcinogene

R 739.8

A

10.7518/hxkq.2017.02.015

Supported by: The National Natural Science Foundation of China (81361120399). Correspondence: Liang Xinhua, E-mail: lxh88866@scu.edu.cn.

2016-05-15；

2016-08-10

國(guó)家自然科學(xué)基金（81361120399）

崔廣學(xué)，主任醫(yī)師，碩士，E-mail：cuiguangxuegood@ 163.com

梁新華，教授，博士，E-mail：lxh88866@scu.edu.cn