重組人腦利鈉肽對(duì)慢性心力衰竭患者心功能及心室重構(gòu)的影響

梁菲菲，冀美佳，武俊華

(張家口市第一醫(yī)院老年病科，河北 張家口 075000)

重組人腦利鈉肽對(duì)慢性心力衰竭患者心功能及心室重構(gòu)的影響

梁菲菲，冀美佳，武俊華

(張家口市第一醫(yī)院老年病科，河北 張家口 075000)

目的探討重組人腦利鈉肽(rhBNP)對(duì)慢性心力衰竭(CHF)患者心功能及心室重構(gòu)的影響。方法選取2012年5月至2015年7月我院老年病科收治的CHF患者95例，按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組(n=47)與觀察組(n= 48)。對(duì)照組給予常規(guī)藥物治療，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用rhBNP靜脈注射治療，均治療3 d。比較兩組患者的臨床療效，采用超聲心電圖檢測(cè)并比較兩組患者治療前后的心功能、心室重構(gòu)指標(biāo)，采用放射性免疫分析法檢測(cè)并比較治療前后兩組患者的相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平；治療后隨訪6個(gè)月，記錄隨訪過程中主要不良心臟事件(MACE)的發(fā)生情況。結(jié)果治療后觀察組患者的臨床有效率為89.58%，明顯高于對(duì)照組的72.34%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療48 h后血漿N末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)、腎素(R)、血管緊張素(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、內(nèi)皮素(ET-1)及抗利尿激素(ADH)水平均下降，且除ALD、ADH外，觀察組其他指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或0.01)；治療后6個(gè)月，觀察組左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)為(56.27±3.12)mm，左室收縮末期內(nèi)徑(LVEDs)為(38.75±3.81)mm，均較治療前顯著下降(P＜0.05或0.01)，觀察組患者的射血分?jǐn)?shù)(LVEF)為(38.38± 4.05)%，內(nèi)徑縮短率(FS)為(25.57±4.11)%，室間隔厚度(IVST)為(10.22±0.61)mm，左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)為(129.61± 12.13)g/m2，均較治療前顯著升高，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；對(duì)照組治療后以上各項(xiàng)指標(biāo)較治療前也均有明顯變化(P＜0.05)，且治療后6個(gè)月觀察組LVEDd、LVEDs顯著低于對(duì)照組，而觀察組LVEF、FS、IVST及LVMI顯著高于對(duì)照組，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；隨訪期間，觀察組MACE發(fā)生率為18.75%，明顯低于對(duì)照組的40.43%，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)論rhBNP可抑制CHF患者心室重構(gòu)，改善患者心功能，明顯提高臨床療效并減少M(fèi)ACE的發(fā)生，改善患者預(yù)后。

重組人腦利鈉肽；慢性心衰；心功能；心室重構(gòu)；主要不良心臟事件

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟病進(jìn)展后期由長期心室負(fù)荷過重而引發(fā)的心肌損傷所致的臨床綜合征。其在心內(nèi)科和老年科疾病中的發(fā)病率、死亡率逐漸增高，且預(yù)后較差，是中老年患者致死致殘的關(guān)鍵原因[1]。CHF患者心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，心臟嚴(yán)重缺血，大量心肌細(xì)胞壞死，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、心室構(gòu)型改變，并誘發(fā)急性血流動(dòng)力學(xué)障礙[2]。腦利鈉肽(BNP)作為內(nèi)源性活性因子，可拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)/交感神經(jīng)系統(tǒng)等過度激活，減少心臟毒性，延緩心室重塑進(jìn)程，進(jìn)而改善心功能，其水平升高與心臟病的發(fā)展及心臟重構(gòu)密切相關(guān)[3]。重組人腦利鈉肽(rhBNP)與內(nèi)源性BNP具有相同的生物學(xué)活性及作用機(jī)制。本研究通過外源性注射rhBNP治療CHF，對(duì)延緩患者心室重構(gòu)及改善心功能等方面效果滿意，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年5月至2015年7月在我院老年病科住院治療的CHF患者95例，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《慢性心力衰竭診斷治療指南》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。將患者按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組(47例)與觀察組(48例)。對(duì)照組患者中男性24例，女性23例；年齡35～72歲，平均(61.91± 8.63)歲；心功能Killip分級(jí)：Ⅲ級(jí)21例，Ⅳ級(jí)26例。觀察組患者中男性24例，女性24例；年齡33～74歲，平均(62.04±7.92)歲；心功能Killip分級(jí)：Ⅲ級(jí)23例，Ⅳ級(jí)25例。兩組患者的性別、年齡、心功能Killip分級(jí)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)；心功能Killip分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)者；心力衰竭病史≥6個(gè)月；超聲心動(dòng)圖提示左室射血分?jǐn)?shù)＜45%；左室舒張末期內(nèi)徑≥60 mm等。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞75歲者；伴有嚴(yán)重瓣膜性心臟病，心源性休克、血容量不足或任何其他臨床情況禁忌給予血管擴(kuò)張劑者；合并重度肺動(dòng)脈高壓、心肌肥厚者；對(duì)rhBNP過敏者等。所有納入患者及家屬均知情同意。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者采用常規(guī)藥物治療，包括洋地黃、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β-受體阻滯劑、利尿劑等。保證休息，限制鈉的攝入量。觀察組患者則在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予rhBNP負(fù)荷劑量1.5μg/kg靜脈注射，維持劑量0.007 5μg/(kg·min)，靜脈滴注3 d。治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者心率，治療后定期隨訪，每月隨訪1次，隨訪期6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 (1)治療后2周統(tǒng)計(jì)兩組臨床療效；(2)治療前及治療后48 h采集患者靜脈血，采用放射性免疫分析法檢測(cè)患者血漿N末端血漿腦利鈉肽前體(NT-proBNP)、腎素(R)、血管緊張素(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、內(nèi)皮素(ET-1)及抗利尿激素(ADH)水平；(3)治療前及治療后6個(gè)月分別進(jìn)行超聲心電圖檢查，檢測(cè)患者左室舒張/收縮末期內(nèi)徑(LVEDd/LVEDs)、左室內(nèi)徑縮短率(FS)及室間隔厚度(IVST)等指標(biāo)，計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)等；(4)記錄隨訪期間主要不良心臟事件(MACE)的發(fā)生情況。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療后2周依據(jù)患者心功能分級(jí)水平改善程度對(duì)兩組進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。顯效：患者心功能Killip分級(jí)提高2級(jí)或升至Ⅰ級(jí)；有效：患者心功能Killip分級(jí)提高1級(jí)；無效：患者心功能Killip分級(jí)提高＜1級(jí)或降低；惡化：心功能降低≥1級(jí)，甚至死亡?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 治療后2周，對(duì)照組顯效22例，有效12例，無效8例，惡化5例。觀察組顯效32例，有效11例，無效4例，惡化1例。對(duì)照組總有效率為72.34%(34/47)，明顯低于觀察組的89.58%(43/48)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 兩組患者的心功能及心室重構(gòu)指標(biāo)比較 治療前兩組患者的心功能及心室重構(gòu)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后6個(gè)月，兩組患者的LVEDd、LVEDs均下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01或P＜0.05)；而兩組患者的LVEF、FS、IVST及LVMI均升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表1。

2.3 兩組患者治療前后的神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平比較 治療前兩組各神經(jīng)內(nèi)分泌水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療48 h后，NT-proBNP、R、AngⅡ、ALD、ET-1及ADH等激素水平均下降，且除ALD及ADH外，觀察組其他指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(P＜0.05或0.01)，見表2。

2.4 兩組患者隨訪期間MACE發(fā)生率比較 與對(duì)照組比較，觀察組患者的MACE發(fā)生率顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.368，P＜0.01)，見表3。

表1 兩組患者的心功能及心室重構(gòu)指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者的心功能及心室重構(gòu)指標(biāo)比較(±s)

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.01。

組別對(duì)照組(n=47)觀察組(n=48)時(shí)間治療前治療后6個(gè)月t值P值治療前治療后6個(gè)月t值P值LVEDd(mm) 66.42±5.41 62.47±3.07 4.353 0.037 66.81±5.47 56.27±3.12a11.596 0.028 LVEDs(mm) 45.83±4.81 41.32±3.72 5.085 0.000 45.86±5.02 38.75±3.81a7.816 0.000 LVEF(%) 30.42±4.33 33.35±4.74 3.129 0.002 30.28±4.46 38.38±4.05a9.315 0.000 FS(%) 17.93±4.02 20.25±4.51 2.633 0.010 18.67±3.83 25.57±4.11a8.509 0.000 IVST(mm) 9.81±0.73 12.21±0.58 17.647 0.000 9.82±0.73 10.22±0.61a2.913 0.000 LVMI[(g/m2)] 125.11±11.52 144.73±12.34 7.968 0.000 121.80±12.07 129.61±12.13a3.162 0.002

表2 兩組患者治療前后的神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平比較(±s，ng/L)

表2 兩組患者治療前后的神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平比較(±s，ng/L)

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.01，bP＜0.05。

組別對(duì)照組(n=47) R觀察組(n=48)時(shí)間治療前治療后48 h t值P值治療前治療后48 h t值P值NT-proBNP 842.79±174.33 511.38±114.81 10.885 0.000 827.29±172.86 334.83±117.64a27.160 0.000 9.34±3.23 8.32±2.35 1.905 0.060 9.37±2.77 7.43±2.01b3.927 0.000 AngⅡ229.71±94.72 175.39±47.25 3.518 0.043 234.44±93.41 153.45±51.75b5.255 0.031 ALD 117.45±37.44 98.37±36.33 2.507 0.014 110.89±46.75 92.42±34.19 2.209 0.030 ET-1 195.67±35.54 156.79±34.76 5.362 0.000 192.58±32.44 135.28±31.85a8.732 0.000 ADH 0.87±0.24 0.67±0.29 3.643 0.000 0.87±0.22 0.65±0.21 5.012 0.000

表3 兩組患者隨訪期間MACE發(fā)生率比較(例)

3 討論

CHF屬于各種心血管疾病的終末階段，也是導(dǎo)致心肌重構(gòu)的常見病因。心室重構(gòu)是各種慢性血管性疾病的核心病理改變，主要表現(xiàn)為心肌肥厚、心肌細(xì)胞壞死及組織纖維化等[5]，導(dǎo)致患者心功能惡化。BNP是一種多肽類激素，主要由心室分泌，是心功能紊亂時(shí)最敏感的特異性指標(biāo)之一；rhBNP是通過基因重組技術(shù)合成，與內(nèi)源性BNP具有相同的結(jié)構(gòu)及生物活性。兩者均可擴(kuò)張血管，改善CHF患者血流動(dòng)力學(xué)；抑制RASS活性，利鈉排尿并延緩CHF患者心臟增生及重塑[6]；還可增強(qiáng)心肌抗缺血缺氧能力，降低心臟負(fù)荷，快速緩解CHF患者呼吸困難程度及全身癥狀。本研究中，觀察組靜脈注射rhBNP治療CHF患者的有效率高達(dá)89.58%，與唐學(xué)弘[7]報(bào)道相似。

臨床上CHF患者心室重構(gòu)主要通過超聲心動(dòng)圖或其他影像學(xué)指標(biāo)間接評(píng)價(jià)。LVEDd、FS是反映機(jī)體左室舒縮功能的主要指標(biāo)，患者舒張功能障礙時(shí)表現(xiàn)為LVEDd升高或FS下降；LVEF是LVEDs與LVEDd的比值，心臟收縮能力越強(qiáng)，LVEF越大；LVMI是反映左室重構(gòu)較為理想的指標(biāo)。本研究中治療后6個(gè)月，兩組LVEDd、LVEDs較治療前下降，LVEF、FS、IVST及LVMI較治療前升高，且觀察組變化更為明顯。提示rhBNP可改善患者心臟收縮功能，延緩心室重構(gòu)，減輕患者心臟損傷，與韓鵬等[8]報(bào)道一致。

CHF患者心室重構(gòu)還表現(xiàn)為一定程度的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)紊亂。NT-proBNP是BNP激素分裂后無活性的N片段，其體外穩(wěn)定性比較高，與BNP具有相同的檢測(cè)意義[9]。研究證實(shí)rhBNP可拮抗RAAS系統(tǒng)活化，抑制系統(tǒng)中R、AngⅡ、ALD、ET-1及ADH等相關(guān)激素的表達(dá)[10]。本研究中治療48 h后兩組NT-proBNP、R、AngⅡ、ALD、ET-1及ADH等激素水平均較治療前下降，且除ALD及ADH外，觀察組其他指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組。提示rhBNP通過補(bǔ)充內(nèi)源性BNP拮抗RAAS系統(tǒng)，抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減少縮血管活性肽的產(chǎn)生，防止心臟重構(gòu)，與王永紅等[11]研究結(jié)果相似。出院后隨訪結(jié)果顯示，觀察組心絞痛、復(fù)發(fā)及死亡等MACE發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，表明rhBNP可顯著改善CHF患者的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量，與徐峰等[12]報(bào)道相似。

綜上所述，rhBNP可補(bǔ)充CHF患者內(nèi)源性BNP不足，拮抗RAAS系統(tǒng)活化，減緩并抑制CHF患者心室重構(gòu)，改善心室舒縮功能，提高患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量，療效顯著，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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Effects of recombinant human brain natriuretic peptide on the cardiac function and ventricular remodeling in patients with chronic heart failure.

LIANG Fei-fei,JI Mei-jia,WU Jun-hua.Department of Geriatrics,the First Hospital of Zhangjiakou,Zhangjiakou 075000,Hebei,CHINA

ObjectiveTo explore the effects of recombinant human brain natriuretic peptide(rhBNP)on the cardiac function and ventricular remodeling in patients with chronic heart failure(CHF).MethodsA total of 95 CHF patients,who admitted to Department of Geriatrics of our hospital from May 2012 to July 2015,were selected and randomly divided into the control group(n=47)and the observation group(n=48)according to random number table.The control group was treated with conventional drugs,and the observation group was treated with intravenous rhBNP on the basis of the control group.The two groups were treated for 3 d.The clinical efficacy of the two groups was compared. The indicators of cardiac function and ventricular remodeling of the two groups before and after treatment were measured and compared by ultrasonic cardiogram.The levels of related neuroendocrine hormone of the two groups before and after treatment were detected and compared by radioactive immune analysis.The two groups were followed up for 6 months,and the occurrence of major adverse cardiac events(MACE)was recorded during following up.ResultsAfter the treatment,the clinical efficacy of the observation group was 89.58%,which was higher than 72.34%of the control group(P＜0.05).The levels of N-terminal pro-brain nitric peptide(NT-proBNP),renin(R),angiotensinⅡ(AngⅡ),aldosterone(ALD),endothelin-1(ET-1)and antidiuretic hormone(ADH)in 48 hours after the treatment were decreased,in addition to ALD and ADH,other indicators of the observation group were significantly lower than those of the control group(P＜0.05 or 0.01).The left ventricular end diastolic diameter(LVEDd)and left ventricular end systolic diameter (LVEDs)of the observation group after treated for 6 months were respectively(56.27±3.12)mm and(38.75±3.81)mm, which were significantly lower than before treatment(P＜0.05 or 0.01).The left ventricular ejection fraction(LVEF), fractional shortening(FS),interventricular septum thickness(IVST)and left ventricular mass index(LVMI)after treated for 6 months in the observation group were respectively(38.38±4.05)%,(25.57±4.11)%,(10.22±0.61)mm and(129.61± 12.13)g/m2,which were significantly higher than those before treatment(P＜0.01).In the control group,all the above indexes were significantly changed after the treatment(P＜0.05).After treatment for 6 months,the LVEDd and LVEDs of the observation group were significantly lower than those of the control group,while the LVEF,FS,IVST and LVMI of the observation group were significantly higher than those of the control group(P＜0.01).During follow-up,the occur-rence rate of MACE in observation group was 18.75%,which was significantly lower than 40.43%in control group(P＜0.01).ConclusionrhBNP can inhibit ventricular remodeling,improve the prognosis and cardiac function of CHF patients,significantly increase the clinical efficacy and reduce the occurrence of MACE.

Recombinant human brain natriuretic peptide(rhBNP);Chronic heart failure(CHF);Cardiac function;Ventricular remodeling;Major adverse cardiac events(MACE)

R541.6

A

1003—6350（2017）01—0020—04

2016-06-23)

河北省張家口市科學(xué)技術(shù)和地震局2015年度市級(jí)科技計(jì)劃自籌經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目(編號(hào)：1521031D)

武俊華。E-mail：wjh0411@126.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.01.006