血管“追兇”

李雅娟

尋找“動(dòng)脈粥樣硬化-神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)路”，是一次在無(wú)路之處找路的“奧德賽”。

一場(chǎng)發(fā)生于動(dòng)脈血管的變故，有時(shí)可能攪動(dòng)世界風(fēng)云：美國(guó)總統(tǒng)富蘭克林·羅斯福中風(fēng)倒地，沒(méi)能親見(jiàn)二戰(zhàn)勝利日;丘吉爾第二次中風(fēng)后，不得不辭去首相職位。

相比于世界風(fēng)云和名人軼事，科學(xué)家更關(guān)注這些病人體內(nèi)究竟發(fā)生了什么。但經(jīng)過(guò)200年的研究，大家仍對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的成因莫衷一是。

人們?cè)缫阎?，?dòng)脈粥樣硬化是中風(fēng)、冠心病等心腦血管疾病的罪魁，而動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物是一種特殊的斑塊。

4月27日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》在線刊發(fā)了德國(guó)慕尼黑大學(xué)哈貝尼希特團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)系統(tǒng)也能與動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊產(chǎn)生聯(lián)系。有人稱之為“大腦與動(dòng)脈粥樣硬化的對(duì)話”。5月中旬，該論文的共同第一作者、貴州中醫(yī)藥大學(xué)副教授彭立到慕尼黑大學(xué)開始為期半年的訪學(xué)，希望繼續(xù)研究清楚這條通路上發(fā)生的故事。

體內(nèi)的“火山”

你可以想象一根久經(jīng)日曬的塑料水管，里面堆積了不少黃色水垢。水管本已脆弱不堪，而里面的水流依然強(qiáng)勁地沖擊管壁。流體力學(xué)知識(shí)告訴我們，在狹窄處，水流的沖擊力會(huì)變大。這根老化的水管不知什么時(shí)候就會(huì)斷裂。

在人體的動(dòng)脈血管中，發(fā)生著類似的故事。

當(dāng)細(xì)胞外脂質(zhì)顆粒、泡沫細(xì)胞和碎片沉積在動(dòng)脈血管的內(nèi)壁上，就會(huì)形成斑塊。這時(shí)人的動(dòng)脈就像沉積了水垢的水管一樣，逐漸變得狹窄。比水管更糟糕的是，在斑塊附著的部位，動(dòng)脈血管會(huì)變硬、變脆。真是雪上加霜。

斑塊形成后，就成了這一段血管的“火山”。如果斑塊愈合或比較穩(wěn)定，就意味著“火山”進(jìn)入了“休眠期”。如果斑塊不穩(wěn)定，這里就像一座活火山，保不齊何時(shí)爆發(fā)——血管破裂、血栓形成，患者口歪眼斜，半身不遂，甚至威脅生命。

這時(shí)在血管里，斑塊附近看起來(lái)像黃色的、黏糊糊的粥，因此中國(guó)人也稱之為“粥樣硬化”。

動(dòng)脈粥樣硬化，這種貫穿4000年人類歷史的古老疾病，在現(xiàn)代社會(huì)越發(fā)活躍。如果粥樣硬化影響到給心臟供血的動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈疾病就發(fā)生了;如果遭殃的是給腦部供血的動(dòng)脈，人就中風(fēng)了。這些血管里的“水垢”，每年在全球奪走上千萬(wàn)人的生命。

在某種意義上，這的確是一款非?，F(xiàn)代的疾病：食物充裕帶來(lái)的普遍肥胖、誘人的高脂高糖飲食、無(wú)處不在的競(jìng)爭(zhēng)壓力……

自從1904年，德國(guó)萊比錫的病理學(xué)家馬查特（Marchand）首次提出“動(dòng)脈粥樣硬化”一詞以來(lái)，200多年來(lái)，這種病變折磨著一代又一代科學(xué)家。

人們?cè)缇妥⒁獾剑诎邏K隔壁，常常會(huì)聚集起一堆“吃瓜群眾”——斑塊出現(xiàn)在動(dòng)脈血管壁內(nèi)膜，而在這段血管的外膜上，有大量免疫細(xì)胞聚集（術(shù)語(yǔ)稱為“免疫細(xì)胞浸潤(rùn)”）。而免疫細(xì)胞聚集之處，意味著存在炎癥反應(yīng)。

1999年，美國(guó)科學(xué)家呂賽爾·羅斯在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊文提出，動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病。這種觀點(diǎn)主導(dǎo)了此后20余年的動(dòng)脈粥樣硬化研究——這些年來(lái)，人們一直以為，動(dòng)脈粥樣硬化是免疫系統(tǒng)和心腦血管系統(tǒng)的“二人轉(zhuǎn)”，但沒(méi)想到，這是神經(jīng)系統(tǒng)躲在幕后的“三方會(huì)談”。

“三方會(huì)談”

這篇題為《神經(jīng)-免疫-心血管互作控制動(dòng)脈粥樣硬化》的論文于今年4月底刊發(fā)于《自然》雜志。文中提出，有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的動(dòng)脈血管外膜和大腦之間會(huì)交換神經(jīng)信號(hào)，切斷這一信號(hào)，會(huì)改善動(dòng)脈粥樣硬化的程度。

過(guò)去誰(shuí)能想到，神經(jīng)系統(tǒng)居然會(huì)跟斑塊“對(duì)話”？

在動(dòng)脈粥樣硬化的研究中，人們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的忽視顯得理所當(dāng)然：這一疾病的癥結(jié)在于斑塊，而斑塊上并無(wú)神經(jīng)分布。

在本文中，德國(guó)慕尼黑大學(xué)的哈貝尼希特團(tuán)隊(duì)提出，免疫系統(tǒng)通過(guò)在動(dòng)脈外膜形成白細(xì)胞（免疫細(xì)胞的一種）浸潤(rùn)，從而對(duì)斑塊作出應(yīng)答。而動(dòng)脈外膜又是神經(jīng)系統(tǒng)“操控”外周組織的主要通道。

既然這二者都通過(guò)動(dòng)脈外膜發(fā)揮作用，那么它們之間會(huì)不會(huì)發(fā)生聯(lián)系呢？

大約在2009年，哈貝尼希特團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈外膜上存在淋巴細(xì)胞聚集現(xiàn)象（后稱為“動(dòng)脈第三級(jí)淋巴器官”，簡(jiǎn)稱“ATLO”）。淋巴器官又稱為免疫器官，一級(jí)淋巴器官包括胸腺、骨髓等源源不斷制造淋巴細(xì)胞的器官，是免疫系統(tǒng)的“大后方”;二級(jí)淋巴器官包括淋巴結(jié)、咽扁桃體以及遍布全身的淋巴組織，這是人體免疫系統(tǒng)的前線作戰(zhàn)部隊(duì)。

團(tuán)隊(duì)成員莫漢塔博士發(fā)現(xiàn)，在第三級(jí)淋巴器官里還存在神經(jīng)軸突增生現(xiàn)象。神經(jīng)軸突是神經(jīng)元的突起，負(fù)責(zé)傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)。比如冷、熱、痛、癢、酸、甜等種種感覺(jué)，就通過(guò)一個(gè)個(gè)神經(jīng)元的軸突傳導(dǎo)。至于神經(jīng)軸突增生意味著什么，莫漢塔還不清楚。

基于莫漢塔博士的發(fā)現(xiàn)，哈貝尼希特提出了“動(dòng)脈粥樣硬化-神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)路”的假說(shuō)。但要驗(yàn)證這個(gè)想法，首先需要做大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

貴州中醫(yī)藥大學(xué)副教授彭立是本文的共同第一作者，他認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化形成的第三級(jí)淋巴器官可能存在神經(jīng)環(huán)路支配，值得進(jìn)一步用實(shí)驗(yàn)去證實(shí)。擺在彭立面前的任務(wù)是，通過(guò)給小鼠注射一種嗜神經(jīng)逆向跨突觸示蹤病毒，尋找大腦和動(dòng)脈之間的神經(jīng)通路。這種病毒專門在神經(jīng)系統(tǒng)繁殖，常用于追蹤神經(jīng)環(huán)路。

十二年磨一劍

尋找“動(dòng)脈粥樣硬化-神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)路”，是一次在無(wú)路之處找路的“奧德賽”。

實(shí)驗(yàn)是把小鼠麻醉后解剖，露出腹主動(dòng)脈，在體視顯微鏡下用微型注射器把示蹤病毒注入小鼠的動(dòng)脈外膜。注射完成后，分離出完整的大腦、脊髓，尋找病毒感染的部位，再通過(guò)感染細(xì)胞的類型來(lái)判斷通路。

日復(fù)一日的實(shí)驗(yàn)中，哈貝尼希特假說(shuō)的輪廓逐漸清晰。

他們又通過(guò)手術(shù)或化學(xué)藥物，阻斷病變動(dòng)脈和大腦之間的交感神經(jīng)。其后，小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性增加。這意味著，阻斷“動(dòng)脈-大腦神經(jīng)環(huán)路”，就能減輕動(dòng)脈粥樣硬化。他們還通過(guò)基因組學(xué)研究，“揪出”了可能發(fā)揮作用的基因。

今年4月底論文最終刊發(fā)時(shí)，距離哈貝尼希特最初提出假說(shuō)，已經(jīng)過(guò)去了12年。

這項(xiàng)研究刊發(fā)后，醫(yī)學(xué)和科技媒體不吝贊美之詞，認(rèn)為這項(xiàng)基礎(chǔ)研究將開創(chuàng)動(dòng)脈粥樣硬化治療的新思路。但對(duì)于從實(shí)驗(yàn)室研究到實(shí)際應(yīng)用，研究者們依然很謹(jǐn)慎。現(xiàn)在還有很多問(wèn)題有待探究：比如，大腦如何知道動(dòng)脈血管里在發(fā)生什么？

這可能要耗費(fèi)另一個(gè)10年。

摘編自《中國(guó)青年報(bào)》2022年5月30日