腫瘤局部脈沖電刺激對(duì)心電活動(dòng)的影響

徐嘉+張曉剛

【摘要】 目的：探討腫瘤局部脈沖電刺激對(duì)心電活動(dòng)的影響及對(duì)癌性疼痛的緩解作用，尋找腫瘤患者經(jīng)皮電刺激止痛的安全閾值。方法：選取自愿接受腫瘤局部脈沖電刺激治療的實(shí)體瘤疼痛患者52例，觀察心電圖改變及疼痛緩解程度。結(jié)果：（1）脈沖電刺激電壓在45 V時(shí)，發(fā)生偶發(fā)室上性期前收縮患者增加2例，且與脈沖電刺激相關(guān)性不能排除；脈沖電刺激電壓在50 V時(shí)，偶發(fā)室上性期前收縮患者增加3例，偶發(fā)室性期前收縮患者增加2例，且與脈沖電刺激相關(guān)性不能排除；脈沖電刺激電壓在45、50 V時(shí)，發(fā)現(xiàn)4例患者出現(xiàn)不同于正常形態(tài)的qRs波群，初步認(rèn)為和脈沖電刺激相關(guān)，稱為脈沖電刺激誘發(fā)的融合波。（2）不同脈沖電刺激時(shí)間心律失常情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（3）脈沖電刺激前后心率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（4）脈沖電壓在35 V時(shí)，不同刺激頻率間心律失常情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（5）在脈沖電刺激下，腫瘤疼痛可在一定程度上緩解；35 V電壓時(shí)，疼痛緩解顯效率與其他電壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；第4～8天疼痛緩解情況好于第1天，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（6）電壓≤50 V，脈沖電刺激未致局部皮膚出現(xiàn)損害。結(jié)論：電壓不超過40 V，頻率1～3 Hz，腫瘤局部脈沖電刺激對(duì)心電活動(dòng)無確切影響；刺激電壓35 V，刺激時(shí)間4 d以上，止痛效果顯著。

【關(guān)鍵詞】 腫瘤； 脈沖電刺激； 心電活動(dòng)

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.3.002 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）03-0004-05

【Abstract】 Objective：To investigate the effects of local tumor electric-impulse stimulation on electrocardia action and its effects on the relief of cancer pain.To search for the safe threshold of tumor patients through the transcetaneous electrical stimulation.Method：52 patients with solid tumor pain were selected to accept electric-impulse stimulation treatment.The changes in electrocardiogram and pain were observed.Result：（1）When 45 V voltage was selected for an experimental stimulation，occasional supraventricular extrasystoles were found in 2 new patients，but relationships with electric-impulse stimulation could not be ruled out.When 50 V voltage was selected for an experimental stimulation，occasional supraventricular extrasystoles were found in 3 new patients.Occasional ventricular extrasystoles were found in 2 new patients，the relationships with electric-impulse stimulation also could not be ruled out.When 45 V，50 V voltage were selected for an experimental stimulation，waves being different shapes from normal qRs waves were produced in 4 patients，they were preliminary consideration related with electric-impulse stimulation，they were called the fusion waves generated by the electric-impulse stimulation.（2）The differences in the occurrence of arrhythmia among different time of electric-impulse stimulation were not statistically significant（P>0.05）.（3）The difference in the heart rate between before and after electric-impulse stimulation was not statistically significant（P>0.05）.（4）At the voltage of 35 V，The differences in the occurrence of arrhythmia among different stimulus frequency were not statistically significant（P>0.05）.（5）Cancer pain could be alleviated to some extent by electric-impulse stimulation.At the voltage of 35 V，the analgesic effects were the best，compared with the other voltage，the differences were statistically significant（P<0.05）.The pain relief situations at the fourth to eighth day were better than the first day，the differences were statistically significant（P<0.05）.（6）When the voltage was lower or equal to 50 V，

the local skin was not damaged.Conclusion：When the voltage is less than or equal to 40 V at 1-3 Hz of frequencies，local tumor electric-impulse stimulation has no obvious impact on electrocardia action.At the stimulant voltage equal to 35 V and the stimulant times more than 4 days，the pain relief effect is remarkable.

【Key words】 Tumor； Electric-impulse stimulation； Electrocardia action

first-authors address：The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China

中國2015年有4 292 000例癌癥新發(fā)病例[1]。正在進(jìn)行治療的1/3癌癥患者，新近診斷的1/4癌癥患者和3/4晚期癌癥患者合并疼痛[2-4]。他們的存活時(shí)間可能數(shù)月到數(shù)年，如不能得到恰當(dāng)有效的止痛，勢(shì)必使患者長期遭受癌痛的折磨，并對(duì)他們的精神、心理、睡眠、社交及整體生活質(zhì)量造成極大影響。常規(guī)止痛療法從非甾體類到強(qiáng)阿片類，從單一用藥到聯(lián)合用藥，從痛覺神經(jīng)干離斷到腫瘤非根治性切除，不僅副作用大、有創(chuàng)，而且給患者帶來了極大的次生傷害。

電刺激療法在1961年由Liberson等發(fā)明。1962年被正式定名為功能性電療法（Functional Electrical Stimulation，F(xiàn)ES）。那時(shí)用低頻電刺激使無神經(jīng)支配的肌肉收縮，替代或矯正器官和肢體失去的部分功能。隨著對(duì)電刺激療法認(rèn)識(shí)的不斷深入，目前FES已廣泛應(yīng)用于臨床各個(gè)領(lǐng)域。如用于調(diào)整呼吸，救治呼吸中樞麻痹的膈神經(jīng)刺激器；調(diào)整胃腸功能、控制膀胱功能的植入電極，用于病竇綜合征和心律失常的心臟起搏器等。在心肌相對(duì)不應(yīng)期進(jìn)行電刺激，可增強(qiáng)心肌收縮力，緩解心衰癥狀。精神科采用電休克療法治療重度抑郁癥、躁狂急性發(fā)作、精神分裂癥等疾病，并取得滿意效果。

在腫瘤方面，電刺激療法的應(yīng)用是目前熱門的研究領(lǐng)域。寧周雨等[5]研究提示不可逆電穿孔能夠明顯增加肝臟移植瘤組織凋亡。劉穎等[6]研究提示不可逆性電穿孔使山羊肝臟消融區(qū)域內(nèi)組織被完全消融。張琳等[7]研究證實(shí)電化學(xué)治療兔肝VX2腫瘤模型2周內(nèi)殘余腫瘤細(xì)胞的增殖活性明顯降低，凋亡指數(shù)明顯增加，縫隙連接細(xì)胞間通訊功能明顯改善，侵襲能力明顯降低。電刺激對(duì)動(dòng)物實(shí)體腫瘤組織具有明確的破壞作用，但對(duì)人類腫瘤的應(yīng)用，相關(guān)研究報(bào)道較少。

當(dāng)刺激臨近心肌時(shí)，1 V的電壓亦會(huì)対心肌的電生理活動(dòng)產(chǎn)生顯著影響，起搏器的原理便是如此。離心臟較遠(yuǎn)，特別是腫瘤患者，他們一般情況差、內(nèi)環(huán)境存在不同程度紊亂，對(duì)電壓、頻率、刺激時(shí)間耐受性與正常人相比存在顯著差異。既保證腫瘤治療效果，又保證治療安全顯得尤為重要。探索腫瘤患者電刺激對(duì)心電活動(dòng)的影響具有極大的實(shí)際意義。在止痛方面，目前研究最多的是經(jīng)穴位電刺激止痛[8-11]。在腫瘤的體表投影位置進(jìn)行直接的電刺激止痛研究甚少，其有效性和安全性需進(jìn)一步證實(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年3月-2015年11月實(shí)體瘤部位疼痛住院患者52例，其中竇性心律35例，竇性心律伴偶發(fā)房性期前收縮3例，竇性心律伴偶發(fā)室性期前收縮2例，竇性心動(dòng)過速

3例，竇性心動(dòng)過速伴偶發(fā)房性期前收縮1例，竇性心動(dòng)過速伴右束支傳導(dǎo)阻滯2例，竇性心律伴偶發(fā)房性期前收縮、左束支傳導(dǎo)阻滯、ST-T改變1例，竇性心律伴右束支傳導(dǎo)阻滯

1例，竇性心律伴左前分支阻滯1例，竇性心律伴ST-T改變3例。女23例，男29例，結(jié)腸癌17例，肝癌25例，卵巢癌6例，骨肉瘤4例。年齡12～93歲，平均（59.7±19.1）歲，體重29～78 kg，平均（55.4±9.7）kg。確診腫瘤時(shí)間1～15個(gè)月，平均（6.7±3.8）個(gè)月。彩超檢查實(shí)體腫瘤直徑1.5～5.2 cm，平均（3.1±1.4）cm。實(shí)體腫瘤距離心尖直線距離11.5～59.1 cm，平均（27.1±10.5）cm。其中7例合并2型糖尿病，5例合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，12例合并慢性乙型肝炎。

1.2 設(shè)備

成都泰盟科技生產(chǎn)的BL-420F生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)儀，心電監(jiān)護(hù)儀，心電圖機(jī)。

1.3 操作方法

1.3.1 刺激部位選擇 取平臥位，生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)儀輸出電極的正負(fù)極分別緊密接觸于腫瘤垂直體表投影的兩側(cè)皮膚。

1.3.2 刺激基本參數(shù) 選擇方波，波寬：10 ms。脈沖電刺激每次持續(xù)時(shí)間為60 min，每日刺激1次。

1.3.3 刺激頻率耐受選擇 基本參數(shù)：波寬10 ms、電壓35 V。刺激頻率1、2、3 Hz。由1 Hz開始刺激，10 min/次，心電圖無變化，患者無不適后逐漸增加頻率至3 Hz，如心電圖有變化或患者有不適減1 Hz。選擇頻率耐受標(biāo)準(zhǔn)是心電圖無變化患者無不適的最大頻率。選擇頻率耐受完畢后開始脈沖電刺激實(shí)驗(yàn)，每60分鐘為1次實(shí)驗(yàn)。

1.3.4 刺激電壓耐受選擇 基本參數(shù)：波寬10 ms，頻率1 Hz。選擇電壓5、10、15、20、25、30、35、40、45、50 V。由5 V開始，每次電刺激時(shí)間為10 min，心電圖無變化，患者無不適癥狀后逐漸增加電壓。心電圖有變化或患者有不適則降低電壓。選擇電壓耐受標(biāo)準(zhǔn)是心電圖無變化及患者無不適的最大電壓。選擇電壓耐受完畢后開始脈沖電刺激實(shí)驗(yàn)，每60分鐘為1次實(shí)驗(yàn)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心電圖 每次實(shí)驗(yàn)心電監(jiān)護(hù)150 min，以隨機(jī)攝像方式保存心電圖。監(jiān)護(hù)儀電極安放位置：RL，右鎖骨中線劍突水平處；RA，胸骨右緣鎖骨中線第一肋間；LL，左鎖骨中線劍突水平處；LA，胸骨左緣鎖骨中線第一肋間；C，胸骨左緣第四肋間。監(jiān)護(hù)儀電壓定標(biāo)5 mm近似于2 mV，掃描速率為200 mm/s，監(jiān)護(hù)儀持續(xù)監(jiān)測(cè)Ⅱ?qū)?lián)心電圖信號(hào)。每天記錄1次標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖，所有心電圖資料均由心電圖室高級(jí)職稱醫(yī)師分析。具體指標(biāo)如下，輕度心律失常：如竇速、竇不齊、室性期前收縮、室上性期前收縮等。刺激心律：脈沖電刺激產(chǎn)生的qRs波。惡性心律失常：如竇性停搏、室性逸搏、室速、室顫等。

1.4.2 不適癥狀 任何新的不適癥狀和體征。

1.4.3 疼痛緩解標(biāo)準(zhǔn) 疼痛等級(jí)以無痛、輕度、中度、重度表示[12]。脈沖電刺激實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，通過問診由患者主觀感覺獲得。無效（NR）：刺激前后疼痛無變化。輕度緩解（MR）：與刺激前相比疼痛程度稍減弱，仍有顯著疼痛感，影響睡眠。明顯緩解（PR）：與刺激前相比疼痛程度顯著減弱，生活正常，基本不影響睡眠。完全緩解（CR）：無痛。

1.4.4 局部組織學(xué)變化 通過肉眼，觀察實(shí)驗(yàn)刺激后局部皮膚損傷，包括潮紅、皮疹、水腫、燒焦等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

全部數(shù)據(jù)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脈沖電刺激誘發(fā)心律失常與電壓的關(guān)系

電壓≤40 V，心律失常例數(shù)未見增加；電壓45 V，發(fā)生偶發(fā)室上性期前收縮患者增加2例，且與脈沖電場相關(guān)性不能排除；電壓50 V，發(fā)生偶發(fā)室性期前收縮患者增加2例，偶發(fā)室上性期前收縮患者增加3例，且與脈沖電刺激相關(guān)性不能排除；電壓45、50 V，4例患者偶發(fā)出現(xiàn)不同于正常形態(tài)的qRs波，初步認(rèn)為是脈沖電刺激引起，稱脈沖電刺激誘發(fā)的融合波（圖1）；但與刺激前心律失常情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在20、25、30、35、40 V電壓時(shí)，心律失常例數(shù)減少，但與刺激前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。電壓≤50 V，17例原有心律失常未見加重，見表1。

2.2 不同刺激時(shí)間和心律失常的關(guān)系

標(biāo)定刺激參數(shù)：波寬10 ms、電壓35 V。在脈沖電刺激第1天，3例發(fā)生期前收縮，1例為室性期前收縮，2例為房性期前收縮，第2天后再未觀察到期前收縮。在脈沖電刺激第1天、第4天，1例偶發(fā)可疑脈沖電刺激誘發(fā)的融合波（圖2），之后未再出現(xiàn)。不同時(shí)間心律失常情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 不同刺激頻率與心律失常發(fā)生的關(guān)系

標(biāo)定刺激參數(shù)：波寬10 ms、電壓35 V。1例在脈沖電刺激頻率3 Hz時(shí)偶發(fā)刺激心律，1、2 Hz均未見心律失常增加及出現(xiàn)刺激心律，不同刺激頻率間心律失常情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4 脈沖電刺激致心率變化

刺激前平均心率（88.6±15.2）次/min，刺激后平均心率（89.7±15.9）次/min，刺激前后心率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.5 脈沖電刺激與疼痛耐受的關(guān)系

2.5.1 疼痛耐受程度與不同電壓的關(guān)系 脈沖電刺激腫瘤局部，患者主觀感受能使疼痛緩解。35 V電刺激疼痛緩解（MR+PR+CR）40例（76.92%），其中顯效（PR+CR）12例（23.07%），顯效率與其他電壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.5.2 疼痛耐受程度與不同時(shí)間的關(guān)系 第3天疼痛緩解9例，其中顯效2例，與第1天比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；第4天疼痛緩解21例，與第1天比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；第5天疼痛緩解26例和顯效7例，與第1天比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；第8天疼痛緩解最高，39例（75.00%），見表5。

2.6 刺激電壓≤50 V局部皮膚的改變

脈沖電刺激電壓≤50 V，局部皮膚未見紅腫、皸裂、燒焦等組織學(xué)損害。

3 討論

3.1 電壓≤40 V，頻率1～3 Hz，腫瘤局部脈沖電刺激對(duì)心電活動(dòng)無確切影響

脈沖刺激電壓≤40 V時(shí)，全部患者無新發(fā)心律失常，這與陳德厚等[13]的研究結(jié)論相似。電壓逐漸加大，開始出現(xiàn)室上性及室性期前收縮，并發(fā)現(xiàn)脈沖電刺激產(chǎn)生融合波，未見室性心動(dòng)過速、室顫、室性逸搏、竇停等惡性心律失常及死亡患者。可見隨著電場增加，心律失常呈增加趨勢(shì)。這也證實(shí)了蔣清安等[14]的研究，在電場≤3.0 V/cm的條件下，對(duì)心電活動(dòng)的干擾尚在安全范圍，但逐漸增高電場，發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增加，兩者呈正相關(guān)。李迪俊等[15]的研究發(fā)現(xiàn)在S1～S2間期中加發(fā)閾下條件單個(gè)刺激和串刺激，可使心房相對(duì)不應(yīng)期延長，心室相對(duì)及有效不應(yīng)期延長，抑制心房及心室起搏節(jié)律。本次研究中，20、25、30、35、40 V電壓時(shí)心律失常例數(shù)減少，可能亦與其抑制心肌興奮性有關(guān)。

脈沖電刺激第1天輕度心律失常增加3例，均為偶發(fā)期前收縮，之后未再增加，與刺激前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），考慮與患者情緒緊張及癌痛不適本身有關(guān)。何國祥等[16-17]研究發(fā)現(xiàn)低壓電場促進(jìn)兔MI缺血模型心肌毛細(xì)血管新生，縮小實(shí)驗(yàn)性兔MI面積，降低心肌纖維化程度，改善左心室功能，對(duì)梗死心肌起到保護(hù)作用。第6天、第7天、第8天可見輕度心律失常例數(shù)減少，亦可能與其改善心肌供血相關(guān)，但與刺激前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究中未出現(xiàn)惡性心律失常及死亡患者。說明低壓脈沖電刺激本身比較安全，不會(huì)隨著刺激時(shí)間延長發(fā)生心律失常增加，脈沖電刺激時(shí)間與心律失常發(fā)生無確切關(guān)系。

Arneric等[18]及Del Bo等[19]的研究提示，電刺激小腦頂核可使兒茶酚胺、加壓素等縮血管活性物質(zhì)減少，乙酰膽堿生成增多，促使交感神經(jīng)活性降低、迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)，從而使自主神經(jīng)功能失調(diào)得到有效改善。張巧英等[20]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)該方法還可顯著減少室性早搏、室上性早搏、短陣室上性心動(dòng)過速。王藝明等[21]電刺激大鼠島葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下中樞時(shí)，發(fā)現(xiàn)大鼠心率增快。心臟受雙重植物神經(jīng)支配，心率的快慢除了與心臟自律性有關(guān)，還與自主神經(jīng)功能密切相關(guān)。人體皮膚分布大量的交感和副交感神經(jīng)末梢，電刺激皮膚末梢亦可影響植物神經(jīng)功能，出現(xiàn)心率的改變，但本研究在刺激參數(shù)35 V、1 Hz時(shí)，未發(fā)現(xiàn)心率明顯改變，可能與刺激電壓過低有關(guān)。

電壓35 V，脈沖電刺激頻率1～3 Hz，未發(fā)現(xiàn)心律失常例數(shù)明顯增加。李永林等[22]對(duì)小鼠采取不同頻率電刺激也發(fā)現(xiàn)在10 V刺激電壓時(shí)，0～1000 Hz頻率不能誘發(fā)心律失常。但邱杰等[23]對(duì)豬的頻率耐受研究發(fā)現(xiàn)電壓35 V、頻率2 Hz的脈沖電刺激是安全的，電壓超過35 V或頻率超過2 Hz的脈沖電刺激豬肝區(qū)均可誘發(fā)心律失常，但非惡性心律失常。上述研究說明心律失常的發(fā)生由刺激電壓的大小和頻率的高低共同影響。在電壓足夠低時(shí)，頻率不能夠單純誘發(fā)心律失常，只有當(dāng)電壓足夠高時(shí)，適當(dāng)?shù)念l率才會(huì)誘發(fā)心律失常。

3.2 低壓低頻局部脈沖電刺激對(duì)癌性疼痛有緩解作用

陳良良等[24]的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮神經(jīng)電刺激（Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation，TENS）治療可明顯提高荷瘤鼠的痛閾。丁翔等[25]的研究提示高頻經(jīng)皮神經(jīng)電刺激可一定程度緩解膝骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛癥狀。李娜等[26]的研究發(fā)現(xiàn)低頻電刺激對(duì)慢痛有明顯抑制作用，高頻電刺激對(duì)快痛和慢痛均有抑制作用。該研究也證實(shí)，電刺激確實(shí)能使癌痛緩解，35 V電壓止痛效果最好，一旦刺激電壓大于個(gè)體的耐受電壓，副反應(yīng)會(huì)明顯增高。刺激時(shí)間需4 d以上效果顯著，刺激時(shí)間長較刺激時(shí)間短效果好。

雖然電刺激能使疼痛緩解已被證實(shí)，但是作用機(jī)制不十分清楚?？赡艿臋C(jī)制有低頻率的脈沖電刺激促進(jìn)脊髓和腦的高級(jí)中樞釋放內(nèi)源性阿片類物質(zhì)內(nèi)啡肽和腦啡肽，該類物質(zhì)的止痛作用已經(jīng)明確，陳良良等[24]用納洛酮將其阻斷后，發(fā)現(xiàn)荷瘤鼠的痛閾呈下降趨勢(shì)；神經(jīng)降壓素的疼痛調(diào)節(jié)作用，謝俊霞等[27]電刺激大鼠下丘腦弓狀核發(fā)現(xiàn)促進(jìn)神經(jīng)降壓素的釋放，產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛效應(yīng)；感覺神經(jīng)傳導(dǎo)途中遇刺激脈沖電信號(hào)，使軸突后膜發(fā)生超極化及超極化反跳現(xiàn)象，從神經(jīng)分子水平上延遲或阻斷疼痛信號(hào)傳導(dǎo)及惡性循環(huán)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

綜上所述，腫瘤局部適宜脈沖電刺激對(duì)心電活動(dòng)無確切影響。電壓≤50 V脈沖電刺激局部皮膚未見紅腫、皸裂、燒焦等組織學(xué)損害。該項(xiàng)治療可有效減輕患者痛苦，具有無創(chuàng)、方便、安全、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，適合推廣普及。

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（收稿日期：2016-09-27）