中藥治療酒精性肝病的研究進(jìn)展

張優(yōu)琴，王智巍，卞 俊，胡衛(wèi)敏

·綜述與講座

中藥治療酒精性肝病的研究進(jìn)展

張優(yōu)琴，王智巍，卞 俊，胡衛(wèi)敏

中藥；酒精性肝??；實(shí)驗(yàn)研究

近年來，隨著我國國民生活水平提高，酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)的發(fā)生率也呈上升趨勢。ALD的病理發(fā)生過程，包括早期肝細(xì)胞的變性，中期的肝臟炎性改變和纖維組織增生，以及晚期肝硬變。ALD的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，至今仍未完全明了。既往研究認(rèn)為，ALD與機(jī)體的氧化應(yīng)激、谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗損、蛋氨酸代謝異常、營養(yǎng)不良以及腸道細(xì)菌內(nèi)毒素的產(chǎn)生等因素有關(guān)。近期的研究發(fā)現(xiàn)，特異細(xì)胞的信號(hào)通路、mRNA、細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子、炎癥介質(zhì)、先天性免疫、化學(xué)激動(dòng)劑以及干細(xì)胞等也可能參與了ALD的發(fā)病過程[1-2]。在ALD治療上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)除了戒酒和對癥處理，尚無更有效的治療方法。而與之相比，中醫(yī)藥的治療有其獨(dú)特的優(yōu)勢。目前，已發(fā)現(xiàn)具有抗ALD的單味中藥、臨床驗(yàn)方、自擬方等見諸文獻(xiàn)，品種達(dá)數(shù)十種之多[3]。本文收集了近5年有關(guān)中藥抗ALD作用的文獻(xiàn)資料，并歸納和總結(jié)了中藥對急性ALD、慢性ALD、酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver, AFL)和酒精性肝纖維化(alcoholic liver fibrosis, ALF)4種肝病的實(shí)驗(yàn)性治療效果及研究進(jìn)展。

1 中藥對急性酒精性肝病的治療作用

嚴(yán)重酗酒可發(fā)生急性ALD，肝功能指標(biāo)的變化主要表現(xiàn)為血清中谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase, GST)-A1、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartic transaminase，AST)水平升高以及肝組織中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、GSH、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase， GSH-Px)、過氧化氫酶 (catalase，CAT)含量降低，丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量增高。其中GST-A1和ALT變化被認(rèn)為是早期診斷急性肝損傷的最敏感指標(biāo)，并有“金標(biāo)準(zhǔn)”之稱[4]。急性ALD發(fā)生的肝細(xì)胞凋亡，與ALT、AST、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、MDA含量增高有關(guān)，并導(dǎo)致肝臟的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷[5]。近期，有關(guān)單味中藥或中藥復(fù)方抗急性ALD的研究報(bào)道比較多，研究主要集中在中藥的抗氧化、抗炎作用等機(jī)制上，以探尋對酒精肝的保護(hù)作用。

李清等[6]發(fā)現(xiàn)垂盆草提取物能降低急性ALD小鼠的ALT、AST活性和MDA含量，升高SOD的活性，認(rèn)為垂盆草對急性ALD有保護(hù)作用。烏藥是具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛消炎等作用的傳統(tǒng)常用中藥，陳偉明等[7]研究證實(shí)烏藥提取物對大鼠急性ALD有保護(hù)作用，其機(jī)理可能與肝的抗氧化能力增強(qiáng)有關(guān)。譚明明等[8]進(jìn)一步的研究表明，烏藥除具有抗氧化作用外，還發(fā)現(xiàn)可抑制肝細(xì)胞炎癥因子，如白細(xì)胞介素(Interleuκin，IL)-1β、核轉(zhuǎn)錄因子κappa B (nuclear transcription factor，NF-κB)、TNF-α的表達(dá)。最近，錢明雪等[9]比較了6種石斛多糖(霍山石斛、鐵皮石斛、流疏石斛、鼓槌石斛、金釵石斛和田莖石斛)對急性ALD的保護(hù)作用。發(fā)現(xiàn)這6種石斛多糖對ALD均有一定的保護(hù)作用，能抑制血清ACT、AST、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、總膽固醇(total cholestrol，TC)、甘油三酯(triglycerid，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，使肝組織中TC、TG、MDA升高，并提升血清LDL-C和肝SOD、CAT、GSH-Px、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(glutathione transferase，GR)、GST和GSH水平，上調(diào)肝組織ADH、ALDH活性，下調(diào)肝CYPIE1、TNF-α和IL-1的表達(dá)，減輕酒精肝的病理損傷。研究認(rèn)為，石斛多糖可能通過抑制肝組織氧化損傷和炎性損傷的途徑達(dá)到抗急性ALD的作用。此外，近期有許多報(bào)道證實(shí)，茶多酚[10]、豆角[11]、靈芝孢子粉[12]、山楂葉[13]、辛夷[14]、刺五加[15]、香菇多糖[16]和空心蓮子草[17]等單味中藥對實(shí)驗(yàn)性急性ALD均具有保護(hù)作用，其機(jī)制多與抗炎抗氧化作用有關(guān)。

近年來，有關(guān)中藥復(fù)方干預(yù)ALD的研究報(bào)道有增多趨勢，這些復(fù)方制劑具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗脂質(zhì)過氧化、減少肝組織促炎因子的產(chǎn)生等作用。阮連國等[18]發(fā)現(xiàn)中藥肝脾調(diào)補(bǔ)方(黨參、白芍、郁金、甘草、當(dāng)歸、茯苓、半夏、白術(shù)、柴胡、陳皮、雞內(nèi)金)對大鼠急性ALD有防治作用。肝脾調(diào)補(bǔ)方可明顯降低大鼠血清ALT、AST、TNF-a、IL-6水平；降低肝一氧化氮(nitric oxide，NO)的含量，提高SOD、GSH-Px活性。研究認(rèn)為，肝脾調(diào)補(bǔ)方能改善肝功能，其機(jī)制可能與減輕肝臟炎癥、抗脂質(zhì)過氧化有關(guān)。閆嘉茵等[19]給急性ALD小鼠服用九味肝泰膠囊(三七、姜黃、五味子、大黃、黃芩、郁金、蜈蚣、山藥和蒺藜)，發(fā)現(xiàn)九味肝泰膠囊能顯著降低小鼠肝臟指數(shù)，改善肝臟的脂肪變性；顯著降低血清ALT、AST、堿性磷酸酶(alkaline phosphates, ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、TC、TG和LDL-C等的含量，提升肝SOD、GSH-Px、GST活性；抑制肝組織中TNF-α和IL-1β的mRNA表達(dá)，降低TNF-α和IL-1β的含量。傅琪琳等[20]探索了中藥復(fù)方健脾活血方(白術(shù)、丹參、枳殼、白芍、葛根、澤瀉、五味子和姜黃)在ALD中的抗脂質(zhì)過氧化的作用及其機(jī)制,認(rèn)為健脾活血方可抑制促氧化物質(zhì)一氧化氮合成酶 (nitric oxide synthetase，NOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase， iNOS)、及血清Fe2+產(chǎn)生，增加抗氧化自由基清除酶SOD、GSH-Px活性。杜麗萍等[21]觀察了自擬方菊杞保肝膠囊(菊花、枸杞子、丹參、山楂、黃精、葛根)對大鼠急性ALD的防治作用，認(rèn)為菊杞保肝膠囊的保肝作用機(jī)理可能與降低血清中前列腺素E 2(prostaglandin E2，PGE2)、TNF-α、IL-6含量，下調(diào)肝組織環(huán)氧酶(cyclo-oxygen-ase,COX)-2的表達(dá)以及抗氧化應(yīng)激有關(guān)。毛中伏等[22]研究了解酒中藥復(fù)方肝易復(fù)(白茅根、枸杞子、山楂、五味子、甘草和陳皮)的抗酒精肝的效果。結(jié)果表明，肝易復(fù)能降低急性ALD小鼠血清中ALT、AST和MDA水平，上調(diào)SOD活性。中藥復(fù)方肝易復(fù)對小鼠急性ALD具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與增強(qiáng)肝臟抗氧化能力有關(guān)。

2 中藥對慢性酒精性肝病的治療作用

長期飲酒可導(dǎo)致肝臟的慢性損傷(細(xì)胞變性和凋亡)，也是發(fā)生酒精性脂肪肝和酒精性肝硬化的病理學(xué)基礎(chǔ)。在慢性肝損傷時(shí)，肝組織的細(xì)胞因子[如轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor, TGF)-β1]、炎癥介質(zhì)(如IL-1、IL-6、TNF-α)等含量增加，以及多種基因蛋白的過度表達(dá)等。慢性ALD也可由急性ALD轉(zhuǎn)化而形成，其肝組織中MDA水平的升高，以及代謝酶的活性變化(如AST和ALT升高，SOD含量降低等)等指標(biāo)仍有可能處于起伏波動(dòng)變化。研究證明，許多中藥及其復(fù)方制劑不僅對慢性ALD有很好的治療效果，而且可減輕肝組織的慢性纖維化。

由青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院從海洋三列凹頂藻中提取純化的海兔素，該院海兔素課題組對其進(jìn)行了系列抗ALD實(shí)驗(yàn)研究，證實(shí)海兔素可通過調(diào)節(jié)代謝酶活性蛋白表達(dá)、緩解氧化、改善線粒體功能、抑制細(xì)胞凋亡通路的激活，從而有效改善實(shí)驗(yàn)性ALD。豐暖等[23]觀察了海兔素對ALD大鼠肝組織Fas和Fasl的表達(dá)及血清TNF-α水平的影響。發(fā)現(xiàn)海兔素可明顯改善酒精所致的肝損傷，其機(jī)制可能通過減少肝組織Fas和Fasl的表達(dá)，降低血清TNF-α水平，從而抑制肝細(xì)胞的凋亡，對ALD起到了保護(hù)作用。戈娜等[24]則研究了海兔素對慢性ALD大鼠肝超微結(jié)構(gòu)及ALT、AST、NO和iNOS活性及表達(dá)的影響。結(jié)果提示，海兔素組iNOS活性和NO含量均降低。研究認(rèn)為，海兔素能通過抑制體內(nèi)iNOS活性，下調(diào)體內(nèi)iNOS蛋白表達(dá)，減少NO生成，從而達(dá)到保肝作用。傅泳等[25]在上述研究的基礎(chǔ)上，研究了海兔素對酒精性腸上皮細(xì)胞損傷的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，海兔素可減輕酒精對腸絨毛膜上皮的損傷程度，明顯降低脂肪酸結(jié)合蛋白2(fatty acid-binding protein 2，F(xiàn)ABP2)、TNF-α和TGF-β的含量，并顯著提升叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子O4(forkheadboxclass O4,FOXO4)的表達(dá)。作者認(rèn)為，海兔素對酒精誘導(dǎo)的大鼠腸上皮細(xì)胞屏障損傷具有一定保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與海兔素調(diào)節(jié)炎性相關(guān)蛋白表達(dá)，減少炎性因子分泌有關(guān)。

宋琪雯等[26]研究了冬凌草對慢性ALD模型大鼠炎性因子及肝功能的影響。結(jié)果提示，冬凌草治療組血清AST、ALT、GST、谷氨酸脫氫酶(glutamic dehydrogenase，GLDH)水平以及肝NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-8 的含量顯著低于模型對照組。作者認(rèn)為，冬凌草可減輕慢性酒精性肝損傷，緩解肝臟的炎癥反應(yīng)。韻海霞等[27-28]探討了藏藥帕珠丸對慢性ALD大鼠肝臟的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)帕珠丸可顯著提高ALD大鼠肝組織SOD、CAT活性，降低MDA含量；帕珠丸還可顯著降低肝組織IL-1、IL-6、TNF-α以及TGF-β1的含量，下調(diào)mRNA表達(dá)。研究認(rèn)為，帕珠丸能夠有效地清除自由基，提高肝組織抗氧化能力，其機(jī)理可能是通過降低炎癥細(xì)胞因子的水平來發(fā)揮保肝作用。最近，羅慧英等[29]經(jīng)體外試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)藏藥蕨麻可增加酒精損傷后肝細(xì)胞的存活率，減少凋亡，其機(jī)理可能與蕨麻增強(qiáng)抑凋亡基因Bcl-2表達(dá)，降低促凋亡基因Bax表達(dá)有關(guān)。高艷和李小花等[30-31]研究了苦參堿對慢性酒精性肝損傷大鼠血脂調(diào)節(jié)和抗氧化能力的影響，認(rèn)為苦參堿可通過調(diào)節(jié)血脂和提高機(jī)體抗氧化能力對慢性酒精性肝損傷起保護(hù)作用。李慶德等[32]最近觀察了中藥復(fù)方醒酒護(hù)肝口服液(枳椇子、葛花、草豆蔻、黨參和干姜)對慢性ALD的保護(hù)作用。研究結(jié)果表明，醒酒護(hù)肝口服液能加快乙醇代謝速率，同時(shí)降低肝損傷小鼠AST、ALT水平及肝損傷的病理評分值，這對于減輕酒精中毒后的肝臟負(fù)擔(dān)、減少肝臟損害、保護(hù)肝臟起重要作用。

3 中藥對酒精性脂肪肝的治療作用

AFL多由長期過量飲酒造成，是慢性ALD的一種表現(xiàn)，其血液學(xué)指標(biāo)主要有TG、TC、LST和ALT水平的變化，其中TG和TC值改變是形成脂肪肝的基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)性AFL的病理學(xué)檢查可見肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪樣變性以及肝細(xì)胞的凋亡等。研究發(fā)現(xiàn)，對慢性ALD具有保護(hù)作用的一些中藥和復(fù)方制劑，對脂肪肝也具有同樣的干預(yù)效果。

鞣花酸是一組天然多酚類化合物，具有酚類化合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，廣泛存在于自然界各種植物組織中。張巧紅等[33]采用高脂飲食加乙醇飲用的復(fù)合造模方法誘導(dǎo)大鼠AFL，觀察了鞣花酸對脂肪肝大鼠血清血脂、肝功能、血清瘦素(Leptin)、TNF-α和肝組織GSH、SOD、MDA等指標(biāo)的影響。發(fā)現(xiàn)，鞣花酸對AFL大鼠具有抗氧化、降低血脂、改善肝功能、降低TNF-α和Leptin水平的作用。董清清等[15]的研究提示，刺五加注射液可使AFL模型小鼠血清中的AST、ALT和TG含量及肝組織中的MDA水平明顯降低，肝組織脂肪變性明顯減輕。研究認(rèn)為，刺五加注射液可減輕酒精性肝脂肪變性，其機(jī)理可能與抑制氧化應(yīng)激有關(guān)。李素婷等[34]研究了山楂總黃酮對小鼠AFL的保護(hù)作用，觀察到山楂總黃酮具有抗脂質(zhì)過氧化作用，可降低肝臟脂肪變。Bharrhan等[36]給大鼠飲酒后出現(xiàn)明顯的內(nèi)毒素血癥和肝臟脂肪變性，同時(shí)伴有轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和TNF-α的高表達(dá)。給酒精組服用兒茶素后可顯著下調(diào)NF-κB和TNF-α表達(dá)。研究認(rèn)為，兒茶素可減輕酒精誘導(dǎo)的肝脂肪變。傅恭博等[36]觀察了白芥子對AFL小鼠的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)白芥子可使脂肪肝小鼠SOD、TNF-α升高，ALT、AST、MDA、Leptin降低，脂聯(lián)素(adiponeitin)顯著升高。認(rèn)為白芥子可降低酒精對肝細(xì)胞的損傷作用，預(yù)防肝臟酒精性脂肪變，可能是通過抗氧化、調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子分泌來實(shí)現(xiàn)。

陳東方等[37]研究了解酒口服液(葛根、銀杏葉、蘆根、陳皮和烏梅)對酒精肝的保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型對照組比較，肝GSH含量明顯升高，TG和MDA含量明顯降低，肝組織脂肪變性明顯減輕。研究提示，解酒口服液對ALD具有保護(hù)作用。李丹等[38]探討了復(fù)方總黃酮(葛花和枳椇子等提取)對AFL小鼠的治療作用，觀察了血清TC和TG，肝MDA、SOD、GSH-Px和ACT的含量,以及肝臟組織病理學(xué)檢查。結(jié)果，服用復(fù)方總黃酮組各種肝損傷指標(biāo)明顯減輕，肝脂肪變性顯著改善。研究認(rèn)為，酒精通過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)損傷肝臟，而復(fù)方總黃酮可以提高抗氧化酶水平抑制脂質(zhì)過氧化。

4 中藥對酒精性肝纖維化的治療作用

長期過量飲酒對肝臟的損害作用呈進(jìn)行性，最終可導(dǎo)致肝的慢性纖維化，進(jìn)一步發(fā)展可形成肝硬化，甚至癌變。研究表明，酒精可刺激肝臟的Κupffer細(xì)胞產(chǎn)生大量NF-κB，NF-κB再誘導(dǎo)Κupffer細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎癥因子，如TNF-α、IL-1等，從而引起肝細(xì)胞變性、炎癥、壞死，同時(shí)刺激肝細(xì)胞增生，抑制膠原酶活性，促進(jìn)肝纖維化的形成[39]。此外，細(xì)胞因子(如TGF-β)也是肝纖維化形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素，它可誘發(fā)和促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化[40]。血清中透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、層粘連蛋白(laminin，LN)和羥脯氨酸(hydroxyproline，Hyp)含量，以及肝組織Ⅲ型前膠原(precollagenⅢ，PCⅢ)、Ⅳ型膠原(collagenⅣ，CⅣ)水平的變化是反映肝纖維化程度比較公認(rèn)的指標(biāo)[41]。其中，HA可反映肝纖維產(chǎn)生的量，LN則反映肝纖維化的進(jìn)展程度。

最近，黃靜等[42]研究了水飛薊賓膠囊對ALF大鼠的保護(hù)作用及其機(jī)制。發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，水飛薊賓高、中、低劑量組大鼠血清HA、LN、Hyp、PCⅢ、CⅣ明顯降低；水飛薊賓高、中劑量組大鼠肝組織Wnt蛋白表達(dá)量顯著降低；水飛薊賓組肝組織膠原纖維面積明顯減少，肝纖維化程度明顯改善。作者認(rèn)為，水飛薊賓膠囊能明顯改善大鼠酒精性肝組織損傷，減輕肝纖維化。其作用機(jī)理有可能通過抑制Wnt/β-連鎖蛋白(β-catenin)信號(hào)通路降低HA、LN、Hyp、PCⅢ、CⅣ水平，促進(jìn)肝纖維化恢復(fù)，從而表現(xiàn)出對ALF模型大鼠有明顯的治療作用。孫曉倩等[41]通過高脂、酒精刺激造成大鼠肝纖維化模型，研究了柴胡醇提物對肝纖維化的保護(hù)作用。結(jié)果提示，柴胡醇提物可明顯降低肝纖維化大鼠血中HA、LN、IV-C、PCⅢ等指標(biāo)含量和肝臟指數(shù)，病理學(xué)檢查顯示肝纖維化程度顯著減輕。研究認(rèn)為，柴胡醇提物可以明顯改善大鼠肝纖維化程度，且呈現(xiàn)良好的量效關(guān)系。

5 結(jié)語

近年來廣大藥學(xué)工作者進(jìn)行了大量的有關(guān)中草藥抗ALD作用的篩選研究，從中挖掘出了許多作用于ALD不同病程階段(如急性或慢性)的單味中藥或復(fù)方制劑，并經(jīng)研究證實(shí)其對實(shí)驗(yàn)性ALD有明顯的干預(yù)和治療效果，并同時(shí)從藥物作用于ALD的理論機(jī)制上進(jìn)行了積極的探索，不斷有新的研究成果出現(xiàn)，但仍有一些新的問題需要進(jìn)一步深入探索和研究。如，通過實(shí)驗(yàn)研究，雖發(fā)掘出許多具有抗ALD作用的單味中藥或復(fù)方制劑，但發(fā)揮抗ALD作用的是哪類生理活性物質(zhì)(或成分)，對其藥理藥效作用的研究仍顯缺乏，有待進(jìn)一步深入研究。據(jù)了解，現(xiàn)經(jīng)臨床實(shí)踐證明對ALD具有確切療效的單味中藥或復(fù)方制劑的品種并不多，這就需要推進(jìn)對有較好抗ALD作用的一些中藥單體或復(fù)方制劑的藥理藥效及其作用機(jī)制更深入的研究，以期開發(fā)出更多有臨床效果的抗ALD制劑或產(chǎn)品。

[1] 何培元, 王明娟, 張聰, 等. BMP-7/Smad6信號(hào)通路在酒精性肝損傷大鼠模型中的調(diào)節(jié)作用[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 13(17): 1393-1396. DOI:10.3969/j.issn.1671-4695.2014.17.001.

[2] Gao B, Bataller R. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets[J]. Gastroenterology, 2011, 141(5): 1572-1585. DOI:10.1053/j.gastro.2011.09.002.

[3] 安國輝, 秦璇, 趙瑞占. 單味中藥防治酒精性肝損傷實(shí)驗(yàn)研究概況[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2014, 24(3): 189-192.

[4] 劉芳萍,馬欣趙常偉,等.急性酒精性肝損傷小鼠模型及早期診斷指標(biāo)GSTAl的研究[J].中國獸醫(yī)雜志,2015,51(7):86-88.

[5] 丁寧, 程勇前, 卿松, 等. 大鼠急性酒精性肝損傷肝細(xì)胞凋亡及其發(fā)病機(jī)制研究[J]. 廣西醫(yī)學(xué), 2013, 35(11): 1502-1504. DOI:10.11675/j.issn.0253-4304.2013.11.24.

[6] 李清, 劉姣, 曹秀蓮, 等. 垂盆草提取物對乙醇致小鼠肝損傷的保護(hù)作用研究[J]. 時(shí)珍國醫(yī)國藥, 2011, 22(1): 封3-封4. DOI:10.3969/j.issn.1008-0805.2011.01.131.

[7] 陳偉民, 王軍偉, 朱瑋華. 烏藥提取物對大鼠急性酒精性肝損傷預(yù)防作用的抗氧化機(jī)制研究[J]. 中國醫(yī)刊, 2013, 48(1): 99-100. DOI:10.3969/j.issn.1008-1070.2013.01.042.

[8] 譚明明, 張泓, 王軍偉. 烏藥對急性酒精性肝損傷的保護(hù)作用及機(jī)制初探[J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2015, 50(12): 1773-1775,1780.

[9] 錢明雪, 李勝立, 李凡, 等. 6種石斛多糖抗亞急性酒精性肝損傷作用的比較[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2015, 50(24): 2117-2123.

[10] 馮亮, 汪燕, 潘小玲. 茶多酚對酒精性肝損傷大鼠的抗炎抗氧化保護(hù)作用[J]. 中國藥業(yè), 2015, 24(22): 37-38,39.

[11] Souli A, Sebai H, Chehimi L, et al. Hepatoprotective effect of carob against acute ethanol-induced oxidative stress in rat[J]. Toxicol Ind Health, 2015, 31(9): 802-810. DOI:10.1177/0748233713475506.

[12] 楊麗麗, 鄧志欽, 黃維淵, 等. 靈芝孢子粉對抗亞急性酒精性肝損傷的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 時(shí)珍國醫(yī)國藥, 2013, 24(3): 513-514. DOI:10.3969/j.issn.1008-0805.2013.03.001.

[13] 李素婷, 王琳, 許倩, 等. 山楂葉總黃酮對急性酒精性肝損傷小鼠肝細(xì)胞凋亡及Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志, 2016, 36(14): 3375-3377. DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.011.

[14] 黃川鋒, 王海鑫, 康愛英, 等. 辛夷對急性酒精性肝損傷小鼠的肝保護(hù)作用及機(jī)制研究[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志, 2015, 31(7): 515-518. DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2015.07.009.

[15] 董清清, 李曉明, 儲(chǔ)菲, 等. 刺五加注射液對小鼠急性酒精性肝損傷的保護(hù)作用[J]. 蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2015, 40(4): 421-424. DOI:10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2015.04.001.

[16] 鐘萍, 孫延鵬, 李萍, 等. 香菇多糖對酒精性肝損傷小鼠自由基及TNF-α含量的影響[J]. 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 43(6): 401-404. DOI:10.3969/J.ISSN.1007-6611.2012.06.001.

[17] 閻納新, 武謙虎. 空心蓮子草醇提物對小鼠急性酒精性肝損傷的防護(hù)作用[J]. 中國藥業(yè), 2015, 24(14): 26-27,28.

[18] 阮連國, 張妍, 吳建紅, 等. 肝脾調(diào)補(bǔ)方對大鼠急性酒精性肝損傷的防護(hù)作用研究[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2014, 24(2): 104-105,108. DOI:10.3969/j.issn.1005-0264.2014.02.015.

[19] 閆嘉茵, 許海江, 張曉堅(jiān), 等. 九味肝泰膠囊對急性酒精性肝損傷小鼠的防護(hù)作用及其機(jī)制[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2015, 35(15): 1347-1351. DOI:10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2015.15.02.

[20] 傅琪琳, 胡義揚(yáng), 黃甫, 等. 健脾活血方抗酒精性肝損傷脂質(zhì)過氧化主效應(yīng)中藥分析[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2013, 19(13): 186-191.

[21] 杜麗萍, 康永, 郝旭亮, 等. 菊杞保肝膠囊對大鼠亞急性酒精性肝損傷的保護(hù)作用及其機(jī)理[J]. 中成藥, 2015, 37(6): 1325-1329. DOI:10.3969/j.issn.1001-1528.2015.06.037.

[22] 毛中伏, 談碩彥, 閆昌譽(yù), 等. 解酒中藥復(fù)方“肝易復(fù)”對小鼠急性酒精性肝損傷的保護(hù)作用[J]. 中藥新藥與臨床藥理, 2016, 27(5): 660-665.

[23] 豐暖, 梁惠, 戈娜, 等. 海兔素對酒精性肝損傷大鼠Fas/FasL及TNF-α表達(dá)的影響[J]. 中國海洋藥物, 2014, 33(2): 24-30.

[24] 戈娜, 梁惠, 劉穎, 等. 海兔素對慢性酒精性肝損傷大鼠肝超微結(jié)構(gòu)及NO和iNOS的影響[J]. 中國海洋藥物, 2014, 33(3): 63-68.

[25] 傅泳, 劉穎, 劉曼, 等. 海兔素對酒精誘導(dǎo)大鼠腸上皮細(xì)胞屏障損傷的保護(hù)作用[J]. 中國海洋藥物, 2016, 35(2): 65-71.

[26] 宋琪雯, 劉智, 孫為民, 等. 冬凌草對酒精性肝損傷模型大鼠炎性因子及肝功能的影響[J]. 中國生化藥物雜志, 2015, 35(10): 15-17,21.

[27] 韻海霞, 黃以哲, 穆志龍, 等. 藏藥帕珠丸對慢性酒精性肝損傷大鼠肝組織IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β1含量及TGF-β1 mRNA表達(dá)的影響[J]. 青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2014, 35(2): 119-122. DOI:10.13452/j.cnki.jqmc.2014.02.010.

[28] 韻海霞, 穆志龍, 俞科賢, 等. 帕珠丸對慢性酒精性肝損傷大鼠肝組織SOD、CAT活性及MDA含量的影響[J]. 青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2014, 35(1): 57-59. DOI:10.13452/j.cnki.jqmc.2014.01.012.

[29] 羅慧英, 曹茸茸, 黃亞紅. 藏藥蕨麻對原代培養(yǎng)小鼠肝細(xì)胞酒精損傷保護(hù)作用研究[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2016, 33(9): 1130-1133.

[30] 高艷, 鄭萍, 閆琳, 等. 苦參堿對大鼠慢性酒精性肝損傷的作用及初步機(jī)制研究[J]. 中國藥理學(xué)通報(bào), 2013, 29(7): 1012-1016. DOI:10.3969/j.issn.1001-1978.2013.07.028.

[31] 李小花, 程贛中, 周鳳華. 苦參堿對慢性酒精性肝損傷大鼠血脂及抗氧化能力的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志, 2016, 36(8): 1838-1839. DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.08.021.

[32] 李慶德, 鄭錦坤, 賴水招, 等. 醒酒護(hù)肝口服液對小鼠酒精性肝損傷的保護(hù)作用[J]. 中國藥業(yè), 2014, 23(3): 14-15.

[33] 張巧紅, 徐艷玲, 楊靖華. 鞣花酸對酒精性脂肪肝大鼠肝損傷的保護(hù)作用及對TNF-α、Leptin的影響[J]. 中成藥, 2016, 38(8): 1821-1824. DOI:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.08.033.

[34] 李素婷, 吳淑彥, 杜超, 等. 山楂葉總黃酮對酒精性肝損傷小鼠肝細(xì)胞凋亡的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志, 2015, 35(7): 1889-1891. DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2015.07.072.

[35] Bharrhan S, Koul A, Chopra K, et al. Catechin suppresses an array of signalling molecules and modulates alcohol-induced endotoxin mediated liver injury in a rat model[J]. PLoS ONE, 2011, 6(6): e20635. DOI:10.1371/journal.pone.0020635.

[36] 傅恭博, 董曉穎, 趙明. 白芥子對酒精性脂肪肝小鼠的保護(hù)作用[J]. 時(shí)珍國醫(yī)國藥, 2015, 26(4): 821-823.

[37] 陳東方, 李立, 王亞東, 等. 解酒口服液對乙醇致急性肝損傷的保護(hù)作用[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2011, 17(10): 199-201. DOI:10.3969/j.issn.1005-9903.2011.10.060.

[38] 李丹, 柯志強(qiáng), 楊潔, 等. 復(fù)方總黃酮對小鼠慢性酒精性肝病治療作用的研究[J]. 時(shí)珍國醫(yī)國藥, 2015, 26(6): 1330-1332.

[39] Khan AQ, Nafees S, Sultana S. Perillyl alcohol protects against ethanol induced acute liver injury in Wistar rats by inhibiting oxidative stress, NFκ-B activation and proinflammatory cytokine production[J]. Toxicology, 2011, 279(1-3): 108-114. DOI:10.1016/j.tox.2010.09.017.

[40] Boehme SA, Franz-Bacon K, DiTirro DN, et al. MAP3K19 is a novel regulator of TGF-β signaling that impacts bleomycin-induced lung injury and pulmonary fibrosis[J]. PLoS ONE, 2016, 11(5): e0154874. DOI:10.1371/journal.pone.0154874.

[41] 孫曉倩, 黃娜娜, 竇立雯, 等. 柴胡醇提物抗肝纖維化藥效及伴隨毒副作用研究[J]. 世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2016, 18(8): 1353-1361. DOI:10.11842/wst.2016.08.019.

[42] 黃靜, 龍子江, 李麗, 等. 水飛薊賓膠囊對酒精性肝纖維化大鼠的保護(hù)作用[J]. 中成藥, 2016, 38(2): 229-234. DOI:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.02.001.

(本文編輯：莫琳芳)

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10.3969/j.issn.1009-0754.2017.04.032

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