維生素D水平與2型糖尿病及大血管并發(fā)癥的研究進(jìn)展

李艷 王曉蕾

·綜述與講座·

維生素D水平與2型糖尿病及大血管并發(fā)癥的研究進(jìn)展

李艷 王曉蕾

糖尿病(DM)的各種并發(fā)癥尤其是大血管病變(MVC)是導(dǎo)致DM患者殘疾、死亡的主要原因之一。VD(又稱鈣化醇)為一種類固醇激素，也是一種脂溶性維生素，是人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)，不僅調(diào)節(jié)鈣磷代謝，還參與糖尿病、代謝綜合征、冠心病、高血壓、外周血管病等疾病的發(fā)生發(fā)展。近年研究表明，2型糖尿病患者普遍存在維生素缺乏，與DM患者M(jìn)VC的發(fā)生關(guān)系密切。綜合相關(guān)文獻(xiàn)顯示，維生素D對胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫及體液免疫，是維持正常胰島素分泌和糖耐量所必需的物質(zhì)；能抑制各種炎性因子的分泌，緩解炎性反應(yīng)，減少動脈內(nèi)皮損傷，降低心血管疾病尤其是大動脈粥樣硬化的發(fā)生。補(bǔ)充維生素D對2型糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有防治作用。

2型糖尿病；并發(fā)癥；大血管病變；維生素D

糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者合并大血管病變(macro-vascular complications,MVC)已成為DM患者致殘、致死的主要原因之一[1]。VD(又稱鈣化醇)為一種類固醇激素，也是一種脂溶性維生素，是人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)，從食物中攝取，經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)化為膽鈣化醇、麥角鈣化醇[2]。在人皮下脂肪組織含有維生素D3 原(7-脫氧膽固醇)，經(jīng)陽光紫外線照射后轉(zhuǎn)化為VD2和VD3，VD3再經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為25(OH)VD3[25-hydroxyvitamin D3，25(OH)VD3]，之后在腎臟中羥化成為活性維生素D3[3]。活性VD通過干細(xì)胞內(nèi)特異性VD受體(VDR)結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[4]。因在血中25-(OH)VD3半衰期長，含量較高，故臨床通過測定血中25-(OH)VD3含量來推測VD的情況，25-(OH)VD3濃度應(yīng)為70～80 nmol/L[5]。臨床和流行病學(xué)表明，VD是DM的保護(hù)因素，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)易發(fā)生VD缺乏[6]。現(xiàn)將從下VD水平與T2DM患者M(jìn)VC并發(fā)癥關(guān)系研究進(jìn)展綜述如下。

1 VD與T2DM關(guān)系

研究表明，VD與T2DM的發(fā)生及并發(fā)癥呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，VD在胰島β細(xì)胞、胰島素敏感度、胰島素抵抗(IR)及胰島細(xì)胞凋亡等方面均有作用，其對胰島具有保護(hù)作用，且為維持正常糖耐量和胰島素分泌所需的物質(zhì)基礎(chǔ)[7]。

1.1 VD與胰島β細(xì)胞 因VD葡萄糖受到刺激而引起胰島素反應(yīng)，但基礎(chǔ)胰島素不受影響，VD通過活化1，25-(OH)2VD3作用于胰島β細(xì)胞VDR發(fā)揮效應(yīng)[8]。Maestro等[9,10]證明了1，25(OH)2VD3對人胰島素受體基因有轉(zhuǎn)錄激活作用，胰島素受體基因增強(qiáng)中存在VD反應(yīng)成分。VDR存在于胰島β細(xì)胞，VD可以通過調(diào)節(jié)胰腺組織中VD依賴的鈣結(jié)合蛋白(DBP)及β細(xì)胞內(nèi)的VDR促進(jìn)分泌胰島素和β細(xì)胞合成[11]。VD激活是通過β細(xì)胞內(nèi)1-α-羥化酶作用實(shí)現(xiàn)，其間接效應(yīng)是通過β細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞外鈣內(nèi)流、鈣濃度，胰島素分泌為鈣依賴的過程，故β細(xì)胞的分泌功能受到鈣內(nèi)流改變的影響[12]。

1.2 VD與胰島素抵抗(IR) VD缺乏使胰島素受體表達(dá)受到刺激，抑制胰島素分泌VD，增加胰島素對葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，在胰島素敏感的組織中由VDR介導(dǎo)這一過程[13]，鈣為胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)介質(zhì)，在主要胰島素靶組織(脂肪組織、骨骼肌等)中鈣濃度減少會使受損胰島素信號傳導(dǎo)降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4 的作用，導(dǎo)致外周IR[12]。25-(OH)VD3水平與胰島素敏感性相關(guān)，VD缺乏的個(gè)體IR和T2DM危險(xiǎn)增高，總體脂含量與甲狀旁腺激素(PTH)、25-(OH)VD3有極強(qiáng)相關(guān)性，且在校正PTH后，仍與25-(OH)VD3相關(guān)[14]。骨骼肌有VDR存在，過氧化酶增殖物活化受體(PPAR)- 可調(diào)節(jié)脂肪酸代謝(主要為脂肪組織、骨骼肌)，VD直接激活PPAR-發(fā)揮抗脂肪形成作用，減少外周組織IR而調(diào)節(jié)IR，從而改善IR[15]。

1.3 VD與胰島素分泌 Norman等[16]實(shí)驗(yàn)研究表明，VD缺乏可以抑制胰島素分泌。VD為生理?xiàng)l件下葡萄糖刺激胰島素分泌以及維持正常糖耐量的必需物質(zhì)，胰島β細(xì)胞存在活化的1，25-(OH)2VD3特異受體，胰島素分泌為鈣依賴的過程，非選擇性Ca2+通道由1，25-(OH)2VD3直接激活，使細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度上升，影響β細(xì)胞分泌功能，而激活胰島細(xì)胞分泌胰島素[17]。VD影響胰島β細(xì)胞的功能,通過對鈣的作用調(diào)節(jié)胰島素敏感性[18],作用于葡萄糖刺激胰島素分泌，也可促進(jìn)胰島素受體表達(dá)，提高胰島素對葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力，調(diào)節(jié)細(xì)胞外Ca2+濃度，Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而維持Ca2+動態(tài)平衡[19,20]。

1.4 VD與胰島素細(xì)胞凋亡 胰腺中存在胰島β細(xì)胞上有1，25-(OH)2VD3受體和VD路徑效應(yīng)器部分，VD依賴鈣結(jié)合蛋白為VD路徑效應(yīng)器部分存在形式，鈣結(jié)合蛋白可使胰島β細(xì)胞免受細(xì)胞因子損傷，避免胰島細(xì)胞凋亡[21]。

1.5 VD與與免疫反應(yīng) VD對免疫功能的有益作用，特別是在自身免疫性疾病。T2DM發(fā)病率與自身免疫呈負(fù)相關(guān)，通過控制細(xì)胞免疫、Th1/Th2細(xì)胞調(diào)節(jié)體內(nèi)體液動態(tài)平衡，因?yàn)門h1細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)，故使胰島β細(xì)胞自身免疫性受到損傷，因?yàn)門h2細(xì)胞促進(jìn)體液免疫，故抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，而1，25-(OH)2VD3可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡及細(xì)胞免疫發(fā)揮作用[22]。Th1細(xì)胞因子胰島免疫過程或始動炎性反應(yīng)的級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)一氧化氮合酶生成的氧自由基和一氧化氮過量，使胰島細(xì)胞內(nèi)脫氧核糖核酸功能和結(jié)構(gòu)破壞。VD抑制一氧化氮合酶活性，減少一氧化氮生產(chǎn)，從而保護(hù)胰島細(xì)胞[23]。VD可使細(xì)胞因子誘導(dǎo)的自身反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡及胰島β細(xì)胞凋亡受到抑制[24]。VD是T細(xì)胞作用生理調(diào)節(jié)劑，可使免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞恢復(fù)活性和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)受到抑制[25]。

2 VD與T2DM患者M(jìn)VC

活性VD是維持正常胰島素分泌和糖耐量所必需的物質(zhì)，對胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用，可降低血管疾病發(fā)生，減少動脈內(nèi)皮損傷，緩解炎性反應(yīng)[26,27]。1，25-(OH)2VD3可下調(diào)T2DM患者單核細(xì)胞中腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素IL-1(IL-1)、IL-8、IL-6表達(dá)，動脈壁慢性炎性反應(yīng)加速，證明了1，25-(OH)2VD3可調(diào)節(jié)患者單核細(xì)胞炎性反應(yīng)，抑制分泌炎性因子[28]。VDR廣泛分布于心肌細(xì)胞、內(nèi)皮及血管平滑肌等多種組織，25(OH)D3缺乏會影響粥樣硬化斑塊內(nèi)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞作用，而加速動脈壁慢性炎性反應(yīng)[29]。當(dāng)VD濃度由25 nmol/L增加到75 nmol/L時(shí)，可增加胰島素敏感度50%，空腹血糖受損患者服用鈣和VD可預(yù)防空腹血糖增多，且3年內(nèi)減緩IR發(fā)展[30]。張耿等[31]將176例T2DM根據(jù)有無大血管病變(macro-vascular complications,MVC)分為單純T2DM組108例，T2DM合并MVC組68例，檢測常規(guī)生化指標(biāo)、血清25(OH)D3水平；分析T2DM患者發(fā)生MVC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果表明T2DM合并MVC組病程、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、年齡、吸煙率及超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)高于單純T2DM組(P<0.05)，25(OH)D3水平低于單純T2DM組(P<0.05)；多因素Logistic分析顯示，DM患者25(OH)D3為保護(hù)性因素，年齡、LDL-C、病程、吸煙史為MVC的危險(xiǎn)因素；T2DM患者血25(OH)D3水平與DM病程、年齡呈負(fù)相關(guān)。說明MVC發(fā)生與血清25(OH)D3水平呈負(fù)相關(guān)，25(OH)D3水平降低是增加T2DM合并MVC的風(fēng)險(xiǎn)。羅娜等[32]將189例T2DM患者根據(jù)有無MVC分為T2DM合并MVC組85例,單純T2DM組104例，正常對照組100例。3組常規(guī)生化指標(biāo)、血清25(OH)D3水平檢測，根據(jù)25(OH)D3水平由高到低按三分位法分為25(OH)D3高、中、低3組,比較3組動脈硬化的發(fā)生情況。T2DM合并MVC組、單純T2DM組血清25(OH)D3水平均低于正常對照組(P<0.05)；T2DM合并MVC組血清25(OH)D3水平低于單純T2DM組 (P<0.05);根據(jù)血清25(OH)D3水平由高到低進(jìn)行分組的3組患者的大動脈粥樣硬化的患病率分別為:14.29%、25.40%和48.73%,25(OH)D3中、高水平組患者大動脈粥樣硬化患病率低于25(OH)D3低水平組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。說明MVC發(fā)生與血清25(OH)D3水平呈負(fù)相關(guān)，血清25(OH)D3水平升高可能降低T2DM合并MVC的風(fēng)險(xiǎn)。戴福仁等[33]將400例T2DM患者根據(jù)有無MVC分為T2DM合并MVC組184例,單純T2DM組216例，正常對照組100例(同期來本院體檢的100例健康者)。收集3組臨床資料,血清25(OH)D3水平、常規(guī)生化指標(biāo)檢測;根據(jù)25(OH)D3水平,將DM患者分為不伴維生素D缺乏組和伴維生素D缺乏組,對2組MVC發(fā)生情況進(jìn)行對照觀察。T2DM合并MVC組、單純T2DM組DM血清25(OH)D3濃度、病程、年齡組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 單純T2DM組血清25(OH)D3水平高于T2DM合并MVC組 (P<0.05); 健康對照組血清25(OH)D3水平高于單純T2DM組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 不伴有維生素D缺乏糖尿病組MVC發(fā)生率低于伴維生素D缺乏T2DM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 年齡、25(OH)D3、DM病程、吸煙史進(jìn)入回歸方程，結(jié)果顯示年齡、DM病程、吸煙史為T2DM合并MVC的危險(xiǎn)因素,血維生素D為保護(hù)性因素;T2DM病程、年齡與血25(OH)D3水平呈負(fù)相關(guān)。說明T2DM合并MVC發(fā)生與血清25(OH)D3水平呈明顯負(fù)相關(guān),血清25(OH)D3水平升高可能降低T2DM合并MVC的風(fēng)險(xiǎn)。陳露文[34]將100例T2DM患者根據(jù)有無MVC分為T2DM合并MVC組53例,單純T2DM組47例，檢測2組血清25(OH)D3水平。T2DM組血清25(OH)D3水平高于T2DM合并MVC組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組年齡、吸煙史、T2DM病程比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);將T2DM病程、年齡、吸煙史進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示T2DM病程、年齡、吸煙史為MVC的危險(xiǎn)因素,25(OH)D3為MVC的保護(hù)因素(P<0.05);T2DM患者血清25(OH)D3水平與T2DM病程、年齡呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。說明血清25(OH)D3水平是T2DM患者M(jìn)VC的保護(hù)性因素。

3 VDR與T2DM患者M(jìn)VC

Ortlepp等[35]發(fā)現(xiàn)VDRB等位基因與T2DM發(fā)病有密切相關(guān)性，VDR等位基因中BsmI多態(tài)性與體外基因轉(zhuǎn)錄改變相關(guān)，與體內(nèi)腸道鈣吸收減少及降鈣素、甲狀旁腺激素升高具有相關(guān)性，使脂肪細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高而脂肪增加，需要分泌胰島素更多。VDR促進(jìn)胰島素分泌，隨著胰腺細(xì)胞內(nèi)VDR改變而胰島素分泌改變，故胰島細(xì)胞、脂肪細(xì)胞疊加效應(yīng)致T2DMIR更高[36]。

VD是維持正常胰島素分泌和糖耐量所必需的物質(zhì)，對胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用，具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝、降低心血管疾病發(fā)生、促進(jìn)鈣磷吸收、減少動脈內(nèi)皮損傷、緩解炎性反應(yīng)的作用，還具有內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)、生殖、神經(jīng)、外胚層組織生產(chǎn)等功能[37]。VD缺乏與T2DM發(fā)病機(jī)制有關(guān)。1，25(OH)2VD3在T2DM發(fā)病過程中起著重要作用，因此T2DM及其并發(fā)癥的預(yù)防及治療研究VD對糖代謝的影響及胰島素敏感性具有重要臨床意義。補(bǔ)充VD可預(yù)防T2DM發(fā)生，T2DM進(jìn)程延緩，減少心血管疾病發(fā)生危險(xiǎn)系數(shù)，尤其對T2DM高危人群作用明顯。VD作用機(jī)制主要與改善周圍組織胰島β細(xì)胞功能、胰島素敏感性，減輕全身性炎性反應(yīng)有關(guān)，其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。

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066400 河北省盧龍縣醫(yī)院內(nèi)三科(李艷);秦皇島軍工醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(王曉蕾)

R 587.1

A

1002-7386(2017)07-1072-04

2016-10-20)