2型糖尿病與帕金森病關聯(lián)性的研究現(xiàn)狀及治療進展

張艷君，楊國帥，劉炫君

(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 ?？?570208)

2型糖尿病與帕金森病關聯(lián)性的研究現(xiàn)狀及治療進展

張艷君，楊國帥，劉炫君

(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 海口 570208)

帕金森病是一種常見于中老年人的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡，多巴胺的合成減少，乙酰膽堿的興奮作用相對增強，而2型糖尿病為胰島β細胞分泌胰島素不足或靶細胞對胰島素不敏感所致的代謝性疾病，通常認為兩者為獨立的疾病，但最近的一些研究表明兩者具有密切的聯(lián)系。此綜述旨在概述帕金森病與糖尿病的相關機制研究現(xiàn)狀，同時總結了帕金森病藥物治療新的進展。

帕金森??；2型糖尿病；研究現(xiàn)狀；機制

帕金森病(Parkinson's disease，PD)又被稱為震顫麻痹，是中老年人最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要臨床癥狀為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩以及姿勢步態(tài)異常。最新資料表明，該病平均年齡約55歲，多見于60歲以后，我國65歲以上人群總體患病率為1 700/10萬，嚴重影響了老年人的生活質(zhì)量水平。帕金森病其病理特點之一是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的缺失、多巴胺能神經(jīng)元區(qū)路易小體以及多腦區(qū)路易神經(jīng)突的出現(xiàn)。而糖尿病(diabetes mellitus，DM)則是以胰島素抵抗和胰島β細胞功能損害為特點，目前全球T2DM的發(fā)病率正迅猛增加。據(jù)估計，在2010年，全球范圍內(nèi)成人糖尿病患病率為6.4%，總共約有2.85億糖尿病患者。而至2030年，患病率預估達7.7%，其中90%是T2DM患者[1]。帕金森宿與糖尿病均好發(fā)于中老年，兩者發(fā)病均與遺傳和環(huán)境有關，發(fā)病率隨年齡增長而增高?，F(xiàn)就兩者之間的關聯(lián)性研究現(xiàn)況及治療進展進行綜述。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 分子生物學方面 帕金森疾病和糖尿病在老年性疾病中算是比較普遍的疾病了。很早之前有研究發(fā)現(xiàn)兩種疾病在分子生物學之間有一定的聯(lián)系，研究的比較多的分子生物學機制有線粒體以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙、炎癥、葡萄糖代謝的變化。而基因易感性在這兩種疾病之間的研究卻是少見。最近2年國外已有研究發(fā)現(xiàn)PD和DM之間基因方面的聯(lián)系。較早的是Scheele等[2]研究發(fā)現(xiàn)的PINIK在細胞中表達的高低，不僅與帕金森有關，而且在2型糖尿病患者的骨骼肌里也有改變，在2型糖尿病患者細胞中其表達是降低的。Gao等[3]研究發(fā)現(xiàn)，AKT編碼的蛋白激酶AKT的變化與PD和DM的發(fā)病風險呈現(xiàn)正相關。AKT編碼的蛋白激酶AKT能夠調(diào)節(jié)細胞存活和代謝，與此同時，AKT的寡核苷酸多態(tài)性也能增加帕金森病和糖尿病的共同發(fā)病風險。Jain等[4]研究發(fā)現(xiàn)帕金森患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)AKT7基因編碼的DJ-1抗氧化蛋白表達下降，其在2型糖尿病患者的胰島細胞內(nèi)表達也是下降的，但在非糖尿病患者中卻是增長的。另外，基因網(wǎng)絡的集成也證實了由478個基因組成的分子集群與帕金森和糖尿病的發(fā)病密切相關，這些發(fā)現(xiàn)均表明：與2型糖尿病相關的基因可以用來識別與帕金森有關的基因，反之亦然[5]。還有研究進一步揭示：在2型糖尿病和帕金森病患者中有7個基因表達顯著異常，其中絲氨酸/精氨酸相關核基質(zhì)蛋白4剪接因子在帕金森患者的血液和黑質(zhì)中表達異常，同時發(fā)現(xiàn)在這兩種疾病中均發(fā)生改變的還包括APP基因，通過實驗研究發(fā)現(xiàn)APP在兩種疾病中的表達水平均是上調(diào)的，糖尿病患者中APP水平升高是帕金森疾病發(fā)生的指示者，血液中APP的表達可用來識別糖尿病患者有發(fā)展為帕金森的風險[5]。

1.2 胰島素和PD的關系 胰島素是一種重要的神經(jīng)調(diào)質(zhì)，其與神經(jīng)退行性疾病聯(lián)系緊密，而且流行病學統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)約有60%以上的帕金森患者有糖耐量減低和胰島素抵抗[6]，Schernhammer等[7]進一步研究發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)致密部也存在胰島素受體，而且在PD患者中其表達水平是下降的，這些都說明胰島素和PD是具有一定相關性的。Zhou等[8]研究發(fā)現(xiàn)胰島素是通過胰島素受體的轉運快速透過血腦屏障繼而進入腦內(nèi)，胰島素信號通路下游有兩條通路分別是P13K/AKT/GSK-3 B和MAPK通路，這兩條通路不僅具有抗凋亡的作用，還具有神經(jīng)保護的功能：其相關機制是通過保護多巴胺神經(jīng)元，進而促進多巴胺神經(jīng)元的存活。而胰島素信號通路改變可以導致下游細胞的功能發(fā)生改變，在帕金森患者中會出現(xiàn)和糖尿病相似的代謝改變，出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應、炎性反應[9]。另外帕金森中胰島素信號通路表達下調(diào)可能與增長的miR-126有關[10]。除此之外，還有研究發(fā)現(xiàn)胰島素對酪氨酸羥化酶的表達及活性具有調(diào)節(jié)作用，而酪氨酸羥化酶是多巴胺合成的限速酶，胰島素水平的降低，使酪氨酸羥化酶的活性降低，進而影響多巴胺在PD患者的腦組織中的水平。通過對胰島素增敏藥-吡格列酮的研究發(fā)現(xiàn)，該藥物具有防止黑質(zhì)多巴胺能細胞功能喪失，改善嗅覺和運動功能的障礙，因此，這也進一步支持胰島素和PD之間緊密的關聯(lián)性[11]。

1.3 高血糖和PD的關系 葡萄糖幾乎是腦組織的唯一能量來源，能量代謝障礙是中樞系統(tǒng)疾病的重要特征之一，在高血糖的條件下，細胞可以發(fā)生一系列反應，現(xiàn)就高血糖和PD的關系進行闡述。高血糖可引起神經(jīng)系統(tǒng)的損害，主要機制有：氧化應激反應、蛋白質(zhì)的非酶糖化、多元醇通路激活、二酯酰甘油-蛋白激酶C(PKC)信號傳導途徑激活。彭磊等[12]研究發(fā)現(xiàn)，使SH-SY 5Y模型細胞長期處于高糖狀態(tài)下，細胞中的多巴胺儲量會下降，而丙酮醛濃度明顯升高，丙酮醛是糖酵解中一個重要的代謝產(chǎn)物，在高糖狀態(tài)下，細胞糖酵解代謝旺盛，丙酮醛的產(chǎn)量進一步增加[13]。丙酮醛是多功能團羰基化合(DMCs)，可交聯(lián)儲存多巴胺的囊泡，使囊泡中的多巴胺游離出來，又可與多巴胺反應使多巴胺含量下降[12]。丙酮醛與多巴胺反應生成1-乙?；?6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉(ADTIQ)，其化學結構與外源性神經(jīng)毒素MPTP非常相似，通常被認為是一種神經(jīng)毒素，可對腦細胞產(chǎn)生損害[14]。由此可見，高血糖可以通過影響腦細胞功能，損害神經(jīng)系統(tǒng)，加快PD發(fā)生的步伐。通過對高血糖與PD相關性的進一步研究，有助于闡明PD的發(fā)病機制，對指導其臨床診斷和防治有重要意義，而且為PD的治療帶來新的希望。

1.4 臨床表現(xiàn)方面 糖尿病對帕金森的臨床表現(xiàn)的影響可以從運動癥狀和非運動癥狀兩個方面闡述。

1.4.1 運動癥狀 合并糖尿病的帕金森患者可能有更嚴重的運動障礙，在一般老年人中，糖尿病與帕金森的表現(xiàn)是有所相關的，包括步態(tài)困難和僵硬。Kotagal等[15]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病導致帕金森患者運動功能障礙增加可能不是通過加重黑質(zhì)多巴胺去神經(jīng)支配而是加強黑質(zhì)以外的病理機制來完成的。

1.4.2 非運動癥狀 糖尿病影響帕金森病非運動癥狀的病理生理機制可能是與血液中胰島素長期過高導致血腦屏障上胰島素受體表達下調(diào)，進入腦內(nèi)胰島素的量下降有關[16]。有研究表明：糖尿病可以使帕金森患者非運動癥狀數(shù)目增加，而合并糖尿病的帕金森患者在嗜睡、抑郁、性功能、知覺與幻覺、胃腸道癥狀上比無糖尿病的患者發(fā)生率明顯增高[17]。

2 藥物治療進展

2.1 預防用藥 Wahlqvist等[16]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病是帕金森病的一個危險因素，糖尿病患者發(fā)生帕金森病的概率是非糖尿病的2倍，在口服降糖藥物的治療下其概率是1.3倍，然而并非所有的降糖藥物都會降低帕金森的發(fā)病風險。對于磺脲類藥物治療后，PD發(fā)生的風險率是1.57。而口服二甲雙胍和注射胰島素結合使用PD發(fā)生的風險率是0.78，若不和胰島素相結合，單獨口服二甲雙胍發(fā)生的風險率就是0.88。而首先使用二甲雙胍然后聯(lián)合運用磺脲類藥物，帕金森的發(fā)生風險率只有0.4，因此即使在糖尿病確診1～4年且帕金森發(fā)病的可能性很小的情況下，二甲雙胍聯(lián)合磺脲類的藥物使用仍應保持。

2.2 治療用藥 關于帕金森的治療指南，不同的國家不盡相同，目前我國的用藥原則為以達到有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量為目標。治療應遵循一般原則，但也須強調(diào)個體化特點，盡量避免或減少藥物的副作用和并發(fā)癥。目前臨床上常用的治療用藥有六大類，其分別是抗膽堿能藥、金剛烷胺、復方左旋多巴、DR激動劑、MAO-B抑制劑、兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑，然而這些藥物主要是用于改善運動方面的癥狀，對于非運動癥狀沒有太明顯的效果。有研究表明，對于非運動癥狀的治療，血管緊張素及其受體(Ang IV/AT4)、肝細胞生長因子(HGF)相關的藥物有一定的作用。Wright等[18]研究發(fā)現(xiàn)PD患者腦脊液中HGF水平和同年齡的正常人相比是升高的，HGF已經(jīng)被證明是一個治療用藥對于神經(jīng)退行性疾病，其對于神經(jīng)元的存活也有重要的作用。蒲麗君等[19]研究發(fā)現(xiàn)RAS(腎素血管緊張素系統(tǒng))能夠調(diào)節(jié)腦血流量和保護腦細胞，其在帕金森的發(fā)病機制中扮演著一定的角色，血管緊張素IV(Ang IV)是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)C末端的六肽片段。Ang IV具有獨特的生物活性，其受體為AT4受體，是一種胰島素調(diào)節(jié)的氨基肽酶(IRAP)，廣泛分布于哺乳動物的腎上腺、腎、心臟、血管、腦、肺、脊髓、子宮、直腸、膀胱等臟器。筆者查閱相關文獻發(fā)現(xiàn)AT4受體拮抗劑可以減少發(fā)生PD的風險，此外還有一些和胰島素有關的藥物在治療PD方面也呈現(xiàn)出一定的療效。目前比較熱門的藥物研究有兩類。第一類有機會發(fā)展成治療PD的抗糖尿病藥物是胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，GLP是一種短肽，它由30個氨基酸組成，是由胰高血糖素原基因表達而來，與胰島素信號有關。它具有維持血糖穩(wěn)定的作用，其機制是促進葡萄糖誘導的胰島素分泌[20]。有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元也有表達，起初對于GLP-1受體的研究目的僅僅是用來治療糖尿病，后來通過深入的研究探索發(fā)現(xiàn)GLP-1，GLP-1受體激動劑在動物的帕金森模型中展現(xiàn)出了神經(jīng)保護的作用[21]。還有研究表明，通過運用基因治療的方法提供神經(jīng)營養(yǎng)因子對于帕金森患者的治療，該研究是通過在一個嚙齒動物的帕金森模型中，通過注射因子GLP-1后發(fā)現(xiàn)該因子對多巴胺神經(jīng)元具有保護作用，能夠保護多巴胺神經(jīng)元免受損害[22]。目前已知的較有潛力的藥物是艾塞那肽，它是一種人工合成的GLP-1受體激動劑，有研究表明該藥物可以增加神經(jīng)元的活性，增強認知功能以及突觸的可塑性[23]。在PD動物模型中,艾塞那肽作用下其行為障礙和生化指標得到明顯改善[24]。Aviles-Olmos等[25]研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽能夠明顯改善PD患者的運動癥狀。第二類對治療PD可能有效的是胰島素增敏劑過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動劑。PPAR激動劑有三類，分別是PPARα、PPARγ和PPARδ，每一類激動劑都有著不同的配體親和力和組織分布[9]。有研究表明，PPAR激動劑能改善大腦線粒體功能障礙以及神經(jīng)胰島素信號通路[26]，在嚙齒類動物研究模型中發(fā)現(xiàn)PPAR激動劑有神經(jīng)保護的作用[27]。目前該激動劑目前正在進行臨床試驗研究中，希望該激動劑將來可用于治療帕金森病。

3 總結

本文就糖尿病和帕金森病的分子生物學和臨床特征之間的相關性研究進行了闡述，糖尿病可以使PD的發(fā)病風險大大增加，并且加快PD患者的病情進展。目前在治療PD方面取得一些進展，然而，患者的預后依然不容樂觀，單純地延緩病情的加劇，而生活質(zhì)量方面未能得到進一步改善，為此需要尋找新的機制及開啟新的治療模式，與此同時，我們也發(fā)現(xiàn)在治療方面這二者也表現(xiàn)出了極大的相關性，但是此方面的研究尚不完善，我們應著眼于此，為PD的治療開辟新的路徑。

[1]Shaw JE,Sicree RA,Zimmet PZ.Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030[J].Diabetes Res Clin Pract,2010,87(1):4-14.

[2]Scheele C,Nielsen AR,Walden TB,et al.Altered regulation of the PINK1 locus:a link between type 2 diabetes and neurodegeneration?[J].FASEB J,2016,21(13):3653-3665.

[3]Gao X,Chen H,Schwarzschild MA,et al.Use of ibuprofen and risk of Parkinson disease[J].Neurology,2011,76(10):863-869.

[4]Jain D,Jain R,Eberhard D,et al.Age-and diet-dependent requirement of DJ-1for glucose homeostasis in mice with implications for human type 2 diabetes[J].J Mol Cell Biol,2012,4(4):221-230.

[5]Santiago JA,Potashkin JA.Integrative network analysis unveils convergent molecular pathways in Parkinson's disease and diabetes[J].PLoS One,2013,8(12):e83940.

[6]Kim JS,Kim YI,Song C,et al.Association of vitamin D receptor gene polymorphism and Parkinson's disease in Koreans[J].J Korean Med Sci,2005,20(3):495-498.

[7]Schernhammer E,Hansen J,Rugbjerg K,et al.Diabetes and the risk of developing Parkinson's disease in denmark[J].Diabetes Care,2011,34(5):1102-1108.

[8]Zhou W,Bercury K,Cummiskey J,et al.Phenylbutyrate up-regulates the DJ-1 protein and protects neurons in cell culture and in animal models of Parkinson disease[J].J Biol Chem,2011,286(17):14941-14951.

[9]劉長勤,Jake Hoekstr,熊康平,等.神經(jīng)退行性疾病與2型糖尿病[J/CD].轉化醫(yī)學研究(電子版),2014,4(2):8-23.

[10]Kim W,Lee Y,McKenna ND,et al.miR-126 contributes to Parkinson's disease by dysregulating the insulin-like growth factor/phosphoinositide 3-kinase signaling[J].Neurobiol Aging,2014,35(7):1712-1721.

[11]Schintu N,Frau L,Ibba M,et al.PPAR-gamma-mediated neuroprotection in a chronic mouse model of Parkinson’s disease[J].Eur J Neurosci,2009,29(5):954-963.

[12]彭磊,謝冰潔.長期高糖導致SH-SY5Y細胞內(nèi)多巴胺儲量減少[J].生命科學儀器,2012,10(4):28-31.

[13]宋德偉,胡高飛,周筠,等.糖尿病大鼠紋狀體、海馬區(qū)帕金森病相關蛋白的蛋白質(zhì)組學初步研究[J].化學通報,2008,71(6):430-434.

[14]Song DW,Xin N,Xie BJ,et al.Formation of a salsolinol-like compound,the neurotoxin,1-acetyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,in a cellular model of hyperglycemia and a rat model of diabetes[J].Int J Mol Med,2014,33(3):736-742.

[15]Kotagal V,Albin RL,Müller ML,et al.Diabetes is associated with postural instability and gait difficulty in Parkinson disease[J].Parkinsonism Relat Disord,2013,19(5):522-526.

[16]Wahlqvist ML,Lee MS,Hsu CC,et al.Metformin-inclusive sulfonylurea therapy reduces the risk of Parkinson's diseaseoccurring with Type 2 diabetes in a Taiwanese population cohort[J].Parkinsonism Relat Disord,2012,18(6):753-758.

[17]劉琛.帕金森病患者合并糖尿病的非運動癥狀特征分析[D].山東大學碩士學位論文,2014:1-49.

[18]Wright JW,Kawas LH,Harding JW.The development of small molecule angiotensin IV analogs to treat Alzheimer's and Parkinson's diseases[J].Prog Neurobiol,2015,125:26-46.

[19]蒲麗君,黃頌敏.血管緊張素IV-AT4受體系統(tǒng)研究進展[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志,2006,26(2):283-287.

[20]Lin Y,Krogh-Andersen K,Pelletier J,et al.Oral delivery of pentameric glucagon-like peptide-1 by recombinant lactobacillus in Diabetic rats[J].PLoS One,2016,11(9):e0162733.

[21]Li L,Liu K,Zhao J,et al.Neuroprotective role of[Val(8)]GLP-1-Glu-PAL in an in vitro model of Parkinson's disease[J].Neural Regen Res,2016,11(2):326-331.

[22]Lu-Nguyen NB,Broadstock M,Yá?ez-Mu?oz RJ.Efficient expression of Igf-1 from lentiviral vectors protects in vitro but does not mediate behavioral recovery of a parkinsonian lesion in rats[J].Hum Gene Ther,2015,26(11):719-733.

[23]Tramutola A,Arena A,Cini C,et al.Modulation of GLP 1 signaling as a novel therapeutic approach in the treatment of Alzheimer s disease pathology[J].Expert Rev Neurother,2017,17(1):59-75.

[24]Rampersaud N,Harkavyi A,Giordano G,et al.Exendin-4 reverses biochemical and behavioral deficits in a pre-motor rodent model of Parkinson's disease with combined noradrenergic and serotonergic lesions[J].Neuropeptides,2012,46(5):183-193.

[25]Aviles-Olmos I,Dickson J,Kefalopoulou Z,et al.Exenatide and the treatment of patients with Parkinson's disease[J].J Clin Invest,2013,123(6):2730-2736.

[26]Pipatpiboon N,Pratchayasakul W,Chattipakorn N,et al.PPARγ agonist improves neuronal insulin receptor function in hippocampus and brain mitochondria function in rats with insulin resistance induced by long term high-fat diets[J].Endocrinology,2012,153(1):329-338.

[27]Martin HL,Mounsey RB,Sathe K,et al.A peroxisome proliferator-activated receptor-δ agonist provides neuroprotection in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine model of Parkinson's disease[J].Neuroscience,2013,240:191-203.

Current research and treatment progress of relationship between diabetes mellitus type 2 and Parkinson's

disease.ZHANG Yan-jun,YANG Guo-shuai,LIU Xuan-jun.Department of Neurology,Affiliated Haikou Hospital of Xiangya School of Medicine,Central South University,Haikou 570208,Hainan,CHINA

Parkinson's disease is a common chronic neurodegenerative disease of central nervous system in middle-aged and elderly people.The main pathological changes are degeneration and death of dopaminergic neurons in substantia nigra,decrease synthesis of dopamine,and relatively enhance the excitatory effects of acetylcholine.The type 2 diabetes is a metabolic disease due to the lack of insulin secretion in islet beta cells or the insensitivity of target cells to insulin.It is commonly thought that they are independent diseases,but recent studies have shown that they are closely related.The purpose of this review is to outline the current research of the mechanism of Parkinson's disease and diabetes,and summarize the new progress in the drug treatment for Parkinson's disease.

Parkinson's disease;Type 2 diabetes mellitus;Research status;Mechanism

R587.1

A

1003—6350（2017）19—3202—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.19.035

楊國帥。E-mail：843229240@qq.com

2016-12-20)