CD147在腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移過程中的作用

何 拓，孫 靜，王婧伊，商佳歡，朱書萌

(西安醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)系，陜西 西安 710021)

CD147在腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移過程中的作用

何 拓，孫 靜，王婧伊，商佳歡，朱書萌

(西安醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)系，陜西 西安 710021)

CD147是廣泛存在于細(xì)胞膜表面的一種跨膜糖蛋白分子，屬于免疫球蛋白超家族的一員。正常情況下，CD147分子廣泛表達(dá)于身體各部分的組織，但其表達(dá)程度一般較低。經(jīng)過長期大量的臨床資料研究發(fā)現(xiàn)，在包括肝癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌等多種常見腫瘤當(dāng)中，CD147分子常常會被激活并重新表達(dá)。而且CD147通過多種機(jī)制可以促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，在腫瘤的惡性生物學(xué)行為中扮演了重要角色。本文主要綜述了CD147在肝細(xì)胞癌、乳腺癌及宮頸病變中的作用及其發(fā)生機(jī)制，并對CD147的應(yīng)用前景進(jìn)行了展望。

CD147；基質(zhì)金屬蛋白酶；肝細(xì)胞癌

CD147分子是隸屬于免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily，IgSF)的一種跨膜糖蛋白，其分子量為(43～66)×103kDa。在目前所發(fā)現(xiàn)的CD147分子中，以僅有單次跨膜的CD147最為常見，其由一個185個氨基酸殘基的N-末端胞外段、一個39個氨基酸殘基的C-末端胞內(nèi)段和一個24個氨基酸殘基的單次跨膜段所構(gòu)成。

CD147在多種腫瘤細(xì)胞表面有著廣泛表達(dá)，與肺癌、宮頸癌、乳腺癌、骨肉瘤[1]、膀胱癌[2]、白血病、結(jié)腸癌、腦膠質(zhì)瘤[3]、前列腺癌、胃癌、甲狀腺癌、垂體腺瘤、膽囊癌等多種癌癥的惡性行為(如侵襲和轉(zhuǎn)移)密切相關(guān)。CD147本質(zhì)是一種金屬鋅離子依賴的基質(zhì)蛋白酶的誘導(dǎo)因子，不僅可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞，而且可以誘導(dǎo)周圍的成纖維細(xì)胞上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix Metalloproteninases，MMPs)的分泌量使得上皮基底膜更容易被降解，從而使得腫瘤細(xì)胞得以突破基底膜的限制而轉(zhuǎn)移；同時，CD147還可在腫瘤細(xì)胞表面與MMPs形成CD147-MMPs復(fù)合體，從而將MMPs濃聚在腫瘤細(xì)胞周圍，這就使得局部腫瘤組織極大的加強(qiáng)了對基底膜的降解能力。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)有著促進(jìn)新生血管生長和增強(qiáng)血管通透性的雙重作用。研究表明，CD147可以通過PI3K-Akt的信號通路調(diào)節(jié)VEGF的產(chǎn)生且兩者具有正相關(guān)性[4-5]，而由基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的MMPs，可以將血管出芽增殖部位附近的基質(zhì)降解，這對血管的生長起著塑形作用，從而促進(jìn)管狀結(jié)構(gòu)的腫瘤血管生成；在其他方面，CD147還可通過影響細(xì)胞內(nèi)骨架聚集與解聚來參與腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動及偽足的形成[6]。CD147正是通過以上各方面的作用途徑在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中扮演了重要角色。

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是內(nèi)肽酶家族中一種對于金屬鋅離子具有高度依賴性的蛋白酶，人體中目前一共發(fā)現(xiàn)了28種MMPs，即MMP1～MMP28[7-9]，28種MMP可分為六大類：膠原酶、明膠酶、基質(zhì)降解素、基質(zhì)溶解素、furin活化的MMP、其他分泌型MMP。六種類型的MMP催化底物之間具有相對交叉特異性，其專一性并不強(qiáng)。在人體中，MMPs具有多種生物學(xué)作用。例如，在腫瘤學(xué)領(lǐng)域里最有意義的一點(diǎn)是MMPs可以降解幾乎所有的細(xì)胞外基質(zhì)、在MMPs釋放的內(nèi)源性抑制劑的參與下還可以表現(xiàn)為促進(jìn)[10]或抑制血管生成的作用[11]。在腫瘤組織當(dāng)中，MMPs可以由腫瘤組織本身以及其間質(zhì)中的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)生理和病理過程中具有如此重要功能的MMPs的表達(dá)與CD147的調(diào)控有著正相關(guān)關(guān)系。

1 CD147與肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌(hepatic celluler cancer，HCC)是原發(fā)性肝癌中最常見的病理類型，在惡性腫瘤中有著極高的發(fā)病率和致死率。中國是肝癌大國，每年的新發(fā)病例占據(jù)了全球接診患者的一半以上。在肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展中，CD147在HCC對機(jī)體的浸潤中扮演了重要角色，除具有上述在其他腫瘤中的誘導(dǎo)MMPs、VEGF導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制以外還具有如下的作用機(jī)制：

轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor beta，TGF-β)屬于炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)因子的一種，它由抑癌因子向促癌因子轉(zhuǎn)變的這一過程在肝炎發(fā)展成為肝硬化再發(fā)展為肝癌的進(jìn)展過程中起著關(guān)鍵作用[12]。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)指上皮到間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，它賦予細(xì)胞轉(zhuǎn)移和入侵的能力，包括干細(xì)胞特征、減少凋亡與衰老，和促進(jìn)免疫抑制，不僅在發(fā)育過程中起著關(guān)鍵的作用，而且還參與組織愈合、器官纖維化和癌癥發(fā)生等過程。EMT的完成依賴于TGF-β的誘導(dǎo)作用，TGF-β經(jīng)PI3K-GSK3 β-Snaill-Slug通路轉(zhuǎn)錄調(diào)控CD147的表達(dá)，從而將CD147作為中間媒介來參與到肝細(xì)胞的EMT進(jìn)程中去，EMT又可與TGF-β形成正反饋從而進(jìn)一步加速整個循環(huán)過程，這一過程在肝癌的發(fā)生階段有著舉足輕重的作用[13]。肝癌的進(jìn)展階段中一個重要的機(jī)制就是已經(jīng)高分化的癌細(xì)胞發(fā)生去分化，這一機(jī)制與諸如HNF4a這一類細(xì)胞分化相關(guān)的分子被抑制有關(guān)，TGF-β通路的激活可抑制這類細(xì)胞分化相關(guān)分子，而CD147則可通過p-catenin通路及MMPs分子激活TGF-β通路進(jìn)而發(fā)揮上述生物學(xué)效應(yīng)。

糖代謝異常改變在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中具有關(guān)鍵作用，腫瘤局部組織缺血缺氧導(dǎo)致有氧呼吸受到抑制而無氧呼吸受到加強(qiáng)，組織缺氧和酸中毒、間質(zhì)高壓形成，腫瘤組織的所處的代謝環(huán)境當(dāng)中有著豐富的生長因子及大量蛋白酶的存在，加之腫瘤代謝環(huán)境中的炎性反應(yīng)，三者共同構(gòu)成的特殊代謝微環(huán)境使得某些基因在正常環(huán)境和腫瘤代謝微環(huán)境中產(chǎn)生了差異性表達(dá)。這種環(huán)境中部分基因表達(dá)上調(diào)，還有些基因表達(dá)下調(diào)。腫瘤組織在這種特殊的代謝環(huán)境下的生物學(xué)表現(xiàn)，為自身的能量需求提供了保障，也使得自身的生長方式和速度發(fā)生相應(yīng)改變[14]，腫瘤組織還可能通過這種機(jī)制逃避宿主的免疫反應(yīng)[15]。p53蛋白是細(xì)胞能量代謝過程一個關(guān)鍵的調(diào)控因子，研究表明，肝癌細(xì)胞可因MCT1分子在細(xì)胞膜上過表達(dá)而加強(qiáng)乳酸分泌水平[16-19]，進(jìn)而使PI3K/Akt信號傳導(dǎo)路被激活直接調(diào)控通路下游MDM2分子的磷酸化水平，加速降解了p53蛋白[20-22]。最終增強(qiáng)癌細(xì)胞無氧呼吸功能的是p53下調(diào)所引起的GLUT1分子的高表達(dá)和PFK活性的增高[23]，同時肝癌細(xì)胞線粒體合成的減少及有氧呼吸活動的抑制與p53低表達(dá)所導(dǎo)致的p53R2、PGC-1α、TFAM等分子的表達(dá)水平上調(diào)這一過程密切相關(guān)，從而對肝癌細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生了明顯的促進(jìn)作用[24]。

轉(zhuǎn)移擴(kuò)散是肝癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為之一，而癌細(xì)胞的這種行為導(dǎo)致了很多臨床病例進(jìn)入難治階段。CD147的參與使癌細(xì)胞的細(xì)胞骨架、細(xì)胞粘附作用以及細(xì)胞分子調(diào)控的機(jī)制發(fā)生了很大變化[25]。例如，單個肝癌細(xì)胞可經(jīng)兩條不同的胞內(nèi)信號通路來分別介導(dǎo)癌細(xì)胞進(jìn)行阿米巴樣運(yùn)動和間充質(zhì)樣運(yùn)動，這兩種運(yùn)動形式在有必要時還可相互轉(zhuǎn)換[26-27]，CD147在兩種運(yùn)動形式的轉(zhuǎn)換中有重要作用。肝癌細(xì)胞上過表達(dá)的CD147在細(xì)胞骨架重排以及細(xì)胞運(yùn)動過程中通過FAK/Src信號通路促進(jìn)其間充質(zhì)樣運(yùn)動，這也已經(jīng)得到了進(jìn)一步研究的證實(shí)[28-30]，這些機(jī)制在肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移上有著重要意義。

2 CD147與乳腺癌

乳腺癌在女性惡性腫瘤當(dāng)中的發(fā)病率始終處在前列。研究證實(shí)，乳腺癌在其發(fā)生發(fā)展的過程中與CD147的表達(dá)聯(lián)系密切。從患者生存率的角度看，高表達(dá)CD147的病例組其生存率明顯低于低表達(dá)病例組[31]。這一結(jié)果主要是由于CD147對乳腺癌的侵襲與轉(zhuǎn)移有著明顯的促進(jìn)作用而造成的。CD147通過與其自身所誘導(dǎo)產(chǎn)生的MMPs形成復(fù)合物從而使得MMPs牢固的粘附在乳腺癌細(xì)胞表面，這一作用使得乳腺癌細(xì)胞周圍的基質(zhì)成分得以不斷的降解從而使其易于侵襲和轉(zhuǎn)移。Tang等[32]的研究表明，CD147在乳腺癌的轉(zhuǎn)移過程中也存在著誘導(dǎo)腫瘤血管生成的作用[33]。正是在這兩種機(jī)制的協(xié)同作用下使得乳腺癌的轉(zhuǎn)移得以更容易的進(jìn)行，這也是CD147影響乳腺癌患者預(yù)后的基礎(chǔ)。通過使用MMPs抑制劑，如巴馬司他等已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中取得了一定的成效[34-35]。聯(lián)合檢測CD147、MMPs也在判斷乳腺癌的預(yù)后方面有著重要應(yīng)用。

3 CD147與宮頸病變

宮頸病變分為宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌。宮頸上皮內(nèi)瘤變?nèi)绮患痈深A(yù)則有演變成為宮頸癌的可能，但是這一過程通?？砷L達(dá)5～10年。如果在宮頸上皮內(nèi)瘤變時及早進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)和治療，就可使宮頸癌成為可防可治的疾病。實(shí)驗(yàn)研究表明，CD147在宮頸癌細(xì)胞中高表達(dá)[36-37]，這表明CD147是宮頸癌發(fā)展中至關(guān)重要的一環(huán)。實(shí)驗(yàn)表明，敲除了CD147基因后的宮頸癌細(xì)胞表面CD147的表達(dá)水平明顯下調(diào)，此時癌細(xì)胞遷移受到了很大抑制作用[38]。CD147在宮頸癌中的表達(dá)程度要明顯高于它在宮頸上皮內(nèi)瘤變和正常宮頸組織中的表達(dá)程度，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的表達(dá)水平要高于其在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者中的表達(dá)水平，這一點(diǎn)可以說明CD147的表達(dá)水平隨著病情的發(fā)展而升高，這與Yu等[39]的研究成果相符。因此在臨床工作中，CD147的表達(dá)水平可作為宮頸病變的分子標(biāo)志物之一來指導(dǎo)宮頸病變的診斷和判斷其預(yù)后。

4 展望

人們對CD147在腫瘤疾病中的作用滿懷興趣，通過進(jìn)一步研究有望對目前臨床上一些相關(guān)疾病作出更準(zhǔn)確的診斷以及預(yù)后的判斷。由于腫瘤的發(fā)現(xiàn)時間對患者的預(yù)后和下一步的治療方案有著重要作用，因此我們?nèi)绻軐D147的表達(dá)程度和腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移程度之間的關(guān)系進(jìn)行相應(yīng)的研究，最終有望達(dá)到通過CD147以及其誘導(dǎo)因子的表達(dá)水平進(jìn)行聯(lián)合檢測來對腫瘤的各個渠道的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及早進(jìn)行相應(yīng)的評估，并在前驅(qū)階段就對腫瘤組織進(jìn)行精準(zhǔn)的強(qiáng)有力的干預(yù)，則有望改善患者的預(yù)后狀況。

目前對于CD147的研究是將主要精力放在了設(shè)計(jì)不同形式的抑制方法上，或是抑制CD147的表達(dá)，或是抑制CD147對MMPs的誘導(dǎo)活性。而這意味著一方面要對CD147的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，另一方面又不能影響其合成。因此，我們應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步明確CD147在這些過程中的作用機(jī)制以及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以便針對這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑設(shè)計(jì)出特異性更高的抑制劑來，而這將會是對CD147進(jìn)一步研究的新的挑戰(zhàn)。

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Role of CD147 in tumor invasion and metastasis.HE Tuo,SUN Jing,WANG Jing-yi,SHANG Jia-huan,ZHU

Shu-meng.Department of Medical Technology,Xi'an Medical University,Xi'an 710021,Shaanxi,CHINA

CD147 is a transmembrane glycoprotein found on the surface of cell membrane and belongs to the superfamily of immunoglobulin superfamily.Normally,CD147 molecules are ubiquitously expressed in tissues of all parts of the body,but their expression levels are generally low.A large amount of clinical data have showed that CD147 molecules are frequently activated and re-expressed in a variety of common tumors,including liver,lung,breast,colon,and bladder cancers.Moreover,CD147 can promote tumor invasion and metastasis through a variety of mechanisms,and play an important role in the malignant biological behavior of tumors.This review focuses on the role and mechanism of CD147 in hepatocellular carcinoma,breast cancer and cervical lesions,and gives a reasonable outlook for the application of CD147.

CD147;Matrix metalloproteinase;Hepatocellular carcinoma

R73-37

A

1003—6350（2017）19—3189—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.19.031

陜西省教育廳科學(xué)研究項(xiàng)目（編號：155K1627）；國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目(編號：201611840002)；陜西省衛(wèi)生計(jì)生委衛(wèi)生科研項(xiàng)目(編號：2014D20)

孫靜。E-mail：791620940@qq.com

2017-02-27)