帕金森的中藥治療與機(jī)制研究

薛 云 脫厚珍

（北京友誼醫(yī)院·100050）

1　帕金森病的研究概況

帕金森?。≒arkinson Disease，PD），又稱震顫麻痹（Paralysis agitans），是一種常見于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，在60歲以上的人群中發(fā)病率約1%，由于目前老齡化的加劇，帕金森發(fā)病人數(shù)逐年增加［1］。該病以運(yùn)動癥狀為主要特征，如靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和姿勢平衡障礙；還伴隨非運(yùn)動癥狀，如認(rèn)知障礙、嗅覺減退、睡眠障礙、不寧腿綜合征及自主神經(jīng)功能障礙(便秘、多汗)等［2］。

目前臨床以藥物治療為主，復(fù)方左旋多巴至今仍是最基本、最有效的藥物。但其長期服用，會引起異動癥及精神癥狀，藥效也會下降。傳統(tǒng)中藥治療在帕金森的治療中已有許多研究，但中藥組分復(fù)雜，在對藥物的研究中明確各組分的作用機(jī)制，確定有效成分，將其提純，并應(yīng)用于臨床，或許是帕金森疾病藥物治療研究的新方向。目前的研究多采用帕金森模型小鼠進(jìn)行探究，而新興的細(xì)胞分析技術(shù)可將中藥中化學(xué)分子作為探針，從而客觀的觀察細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，這或許會發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)［3］。

2　中藥分類及機(jī)制

2.1　白芍

白芍為毛茛科植物芍藥的干燥根，是一味應(yīng)用范圍較廣的傳統(tǒng)中藥，白芍成分包括芍藥苷、沒食水酰基芍藥苷及苯甲?；炙庈?，以往藥理研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷具有免疫調(diào)節(jié)、降低血壓、改善睡眠等作用，同時(shí)，芍藥苷可通過抑制PC12細(xì)胞凋亡及抗氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮其對多巴胺神經(jīng)元的保護(hù)作用［4］。鄭梅竹等［5］人通過喂食MPTP帕金森病小鼠不同劑量的白芍提取物發(fā)現(xiàn)，高劑量白芍提取物（3.00g/Kg）小鼠血清MDA較對照組明顯減少，腦內(nèi)SOD及GSH-Px活性較對照組明顯提高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；癥狀上，高劑量白芍提取物小組小鼠自主活動增加，肢體運(yùn)動協(xié)調(diào)能力得到改善，但是具體哪種成分發(fā)揮最大作用，有待于繼續(xù)研究。在帕金森的治療中，白芍組成許多藥方，如：帕病2號方、養(yǎng)肝方熄風(fēng)中藥及加味止顫湯等。范宇鵬等［6］發(fā)現(xiàn)帕病2號方與美多巴合用可改善患者精神及行為和情緒狀況、日常活動能力以及運(yùn)動功能，也可改善非運(yùn)動癥狀。王恩龍等［7］通過比較單純口服美多巴組及服用美多巴和養(yǎng)肝方熄風(fēng)中藥組的臨床癥狀改善情況，發(fā)現(xiàn)美多巴中藥組可明顯改善帕金森癥狀，提高帕金森患者生存質(zhì)量。加味止顫湯不僅對帕金森患者的震顫、肢體僵硬、便秘等有明顯改善作用，程爽等［8］發(fā)現(xiàn)其對帕金森患者睡眠障礙亦有改善作用。由上可見，白芍可用于帕金森的治療，但對其具體成分的藥物提成仍需進(jìn)一步研究。

2.3　紅景天

紅景天活性成分包括紅景天苷、紅景天甙及苷元酪醇等。謝卉等［9］將紅景天苷應(yīng)用于帕金森小鼠模型，模型組TH(酪氨酸羥化酶)陽性神經(jīng)元數(shù)目明顯低于對照組及紅景天苷干預(yù)組。其可促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的生成，同時(shí)紅景天苷還可抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的活化，降低腦組織一氧化氮合成，從而達(dá)到其抗氧化損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。紅景天苷還對睡眠障礙有一定的治療作用。張宇紅、陳生弟、李江林等［10］通過對帕金森病小鼠腹腔注射紅景天甙發(fā)現(xiàn)干預(yù)組腦紋狀體膜蛋白DAT表達(dá)顯著增加，該蛋白有利于多巴胺的再吸收利用，從而推斷出紅景天甙可能能夠促進(jìn)神經(jīng)元中突觸囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)運(yùn)子在膜上的表達(dá)。張宇紅、陳生弟、李江林等［11］還發(fā)現(xiàn)紅景天甙能夠增加黑質(zhì)酪氨酸氫化酶（TH）蛋白的表達(dá)、減少黑質(zhì)DA能神經(jīng)元損失及增加紋狀體內(nèi)源性膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子蛋白的分泌；可以看到紅景天苷及紅景天甙對帕金森均有一定的療效。

2.3　黃芪

黃芪甲苷和黃芪多糖均為其活性成分，以往研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷具有抗炎、抗心肌損傷等作用，謝麗霞、劉宏樂、夏志紅等［12］發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可通過降低帕金森小鼠紋狀體DA及代謝產(chǎn)物HVA的含量，發(fā)揮其PD保護(hù)作用，增加帕金森小鼠自主活動，同時(shí)對PC12細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，黃芪甲苷處理組PC12細(xì)胞的成活率顯著提高，且有一定的濃度依賴關(guān)系；張治國［13］發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可通過抑制Bax/Bcl-2比值的升高，繼而提高PD小鼠中多巴胺神經(jīng)元的數(shù)目，發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。陳璐及周群［14］通過研究黃芪多糖對帕金森大鼠模型的黑質(zhì)病理及酪氨酸羥化酶含量的變化，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖處理組小鼠黑質(zhì)bFGF蛋白表達(dá)較PD組小鼠減少，酪氨酸羥化酶含量顯著升高，從而提示黃芪多糖可能通過免疫調(diào)節(jié)作用治療帕金森病模型小鼠。

2.4　甘草

陳浩等［15］應(yīng)用甘草黃酮處理帕金森病小鼠，發(fā)現(xiàn)甘草黃酮處理組小鼠黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元數(shù)量及腹側(cè)中腦TH蛋白含量及行為學(xué)表現(xiàn)均較對照組有所改善。但具體機(jī)制尚不明確。

2.5　鉤藤

鉤藤提取物包括鉤藤堿和異鉤藤堿,鄭梅竹等［16］發(fā)現(xiàn),將鉤藤提取物用于MPTP帕金森小鼠，相對于模型組，鉤藤堿小鼠的自主活動次數(shù)及協(xié)調(diào)能力均有較大提高,且血清MDA(丙二醛)含量下降，提示鉤藤提取物可能通過抑制氧化應(yīng)激來發(fā)揮對多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用。

2.6　龜板

龜板滋陰補(bǔ)腎。李伊為等［17］通過測定龜板治療小鼠與對照帕金森小鼠紋狀體中的DA含量，發(fā)現(xiàn)龜板有部分恢復(fù)DA合成及代謝的作用，此作用可能與龜板能夠促進(jìn)神經(jīng)干分化為DA能神經(jīng)元有關(guān)，也可能通過增加骨形成蛋白-4含量，從而挽救了變性DA能神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)與功能。

2.7　天麻

天麻素為天麻的一種活性成分,王維揚(yáng)等［18］通過觀察不同小組帕金森小鼠的旋轉(zhuǎn)行為和用免疫組織化學(xué)法檢測VTA區(qū)TH陽性神經(jīng)元表達(dá)量的不同,發(fā)現(xiàn)天麻素能夠改善小鼠旋轉(zhuǎn)行為，并能提高TH陽性神經(jīng)元含量，對TH陽性神經(jīng)元具有保護(hù)作用，并且發(fā)現(xiàn)天麻素和左旋多巴合用能夠使作用增強(qiáng)。天麻組成中藥藥方天麻鉤藤飲，張永全等［19］通過比較天麻鉤藤飲合用美多巴及單用美多巴治療帕金森的臨床療效，發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲何用美多巴治療可明顯提高療效，并降低副作用 。也有研究發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲能夠保護(hù)多巴胺神經(jīng)元，并不是僅僅通過降低α-synuclein的含量發(fā)揮作用的［20］。

2.8　當(dāng)歸

當(dāng)歸的主要活性成分為阿魏酸鈉及當(dāng)歸多糖。盛陽等［21］通過檢測6-OHDA處理不同小組PC12細(xì)胞培養(yǎng)液后PC12細(xì)胞的成活率，發(fā)現(xiàn)高濃度當(dāng)歸注射液可能通過特定信號通路增加SIRT1表達(dá),促進(jìn)PC12細(xì)胞成活。(濃度為1000mg/L時(shí)作用最顯著)。但涉及到具體是當(dāng)歸的哪種成分發(fā)揮作用,仍有待繼續(xù)研究。

2.9　銀杏葉

銀杏葉功能較多，如抗氧化、清除自由基、保護(hù)線粒體等,其主要活性成分為銀杏黃酮及銀杏內(nèi)酯。徐穎臻等［22］發(fā)現(xiàn)應(yīng)用銀杏葉提取物后,實(shí)驗(yàn)組大鼠的黑質(zhì)酪氨酸羥化酶陽性細(xì)胞數(shù)明顯升高，丙二醛明顯降低，黑質(zhì)區(qū)谷胱甘肽過氧化物酶水平明顯升高。證明銀杏葉提取物能抑制腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量減少，對帕金森病大鼠多巴胺能神經(jīng)元具有保護(hù)作用。

2.10　人參

人參的活性成分包括人參總皂苷、原人參二醇型皂苷等。人參總皂苷有助于神經(jīng)干細(xì)胞分化為多巴胺能神經(jīng)元；原人參二醇型皂苷可抑制細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，清除自由基，從而減少自由基對多巴胺能神經(jīng)元的損傷，從而發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用［23］。

2.11　地黃

地黃中醫(yī)藥常用的一種滋陰中藥,可用于治療帕金森病及阿爾茨海默病等。梓醇是地黃的一種組分，將它用于擬帕金森病小鼠，發(fā)現(xiàn)其可通過上調(diào)紋狀體內(nèi)DA及其主要代謝產(chǎn)物(DOPAC和HVA)的含量、增加酪氨酸羥化酶陽性細(xì)胞數(shù)及膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子含量發(fā)揮DA神經(jīng)元的保護(hù)作用，改善帕金森小鼠行為學(xué)成績［24］。其參與組成的中藥方如：地黃益智方聯(lián)合多奈哌齊已證實(shí)能夠改善帕金森病人中晚期癡呆表現(xiàn)［25］。

2.12　桑葚果

桑葚果富含抗氧化物質(zhì)，如花青素。研究表明，桑葚對多巴胺神經(jīng)元具有保護(hù)作用［26］。

2.13　丹參、黨參 、枸杞子、葛根

丹參酮是丹參的一種活性成分,具有抑制鈣離子內(nèi)流作用,從而調(diào)節(jié)腦組織系統(tǒng)的神經(jīng)穩(wěn)定性。人參皂甙是黨參的活性成分,能夠通過增加大鼠腦內(nèi) M-膽堿能受體的密度和乙酰膽堿含量而改善帕金森患者震顫麻痹等臨床癥狀。枸杞多糖是枸杞子的活性成分，研究發(fā)現(xiàn)，它對PD小鼠的行為障礙及學(xué)習(xí)記憶能力有良好的促進(jìn)作用［27］。

3　結(jié)論

中藥治療可改善帕金森病運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀，其療效值得肯定。將藥物有效單一成分進(jìn)行提純或?qū)⑼ㄟ^相同機(jī)制發(fā)揮作用的藥物成分進(jìn)行混合，以及不同機(jī)制的藥物成分混合，或許是帕金森藥物研究的途徑，帕金森動物模型為研究中藥各成分的作用機(jī)制提供了良好的平臺，中藥用于臨床帕金森疾病的治療仍需進(jìn)一步的探索。

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