粉防己堿防治肝纖維化的作用機制研究

倪瑤 呂文良 李娟梅 張婷婷

·綜述·

粉防己堿防治肝纖維化的作用機制研究

倪瑤 呂文良 李娟梅 張婷婷

防己最早記載于《神農本草經》，并被列為下品。李時珍的《本草綱目》中記載，防己具有祛風止痛、利水消腫的作用。臨床發(fā)現(xiàn)，中藥飲片粉防己中的有效成分粉防己堿對肝纖維化的治療有著良好的療效，主要從抑制肝星狀細胞的活性、抑制儲脂細胞增殖、調節(jié)細胞周期、抑制細胞外基質的合成、抑制膠原合成及減少脂質過氧化損傷等方面達到治療的目的。本文通過對粉防己堿及其配伍用藥等治療肝纖維化的機制進行綜述，以期為進一步開發(fā)研究提供借鑒。

防己； 粉防己堿； 肝纖維化； 綜述

肝纖維化是指由各種致病因子導致肝內結締組織異常增生，肝內彌漫性細胞外基質過度沉淀的病理過程。肝纖維化是慢性肝炎發(fā)展為肝硬化的必經環(huán)節(jié)，但通過有效地治療可使肝纖維化的程度明顯減輕甚至逆轉肝纖維化。中醫(yī)認為肝纖維化屬于“脅痛”“黃疸”“積聚”等范疇，肝血瘀阻是其病理基礎，正氣不足和濕熱疫毒侵襲是其兩個主要病因。毒、瘀、痰、虛的病理因素相互影響滋生，形成復雜的病理發(fā)展過程[1]。研究表明，近年臨床用藥治療肝纖維化中，使用最多的為補虛類藥物，其次為活血類藥物。所以在遵循中醫(yī)辨證論治的基礎上，在使用這兩大類藥物為基礎的同時，加入一些已經被證實有抗肝纖維化作用的中藥，則能更有效地防治肝纖維化這一病癥。

肝纖維化多以濕熱疫毒貫穿始終[2]，臨床表現(xiàn)也多見濕熱之象。中藥防己，作為祛濕藥的代表藥之一，已被證實在抗纖維化中具有重要的作用。防己在《本草綱目》中記載：“中風濕，不語拘攣，口目斜，瀉血中濕熱?！薄侗窘洝分杏涊d：“風寒溫虐，熱氣諸癇，除邪，利大小便?！狈鄯兰海置麧h防己，為防己科植物粉防己StephaniatetrandraS. Moore的干燥根，味辛、苦，性寒，歸膀胱、肺經，具有祛風止痛，利水消腫的功效[3]，主要用于風濕痹痛，水腫腳氣，小便不利，濕疹瘡毒?，F(xiàn)代藥理表明，粉防己具有抗菌、消炎、抗過敏、抗肝纖維化等作用[4]。

粉防己中的化學成分比較復雜，主要含有生物堿、雙黃酮類、糖類、揮發(fā)油等，現(xiàn)代藥理學實驗表明生物堿類成分為其主要藥效成分。粉防己生物堿類成分為多種異喹啉生物堿，其中含量較高的有防己諾林堿、粉防己堿、二甲基粉防己堿、輪環(huán)藤酚堿以及小檗胺等，而防己諾林堿和粉防己堿為其主要活性成分[5]。本文將粉防己堿(tetrandrine,Tes)(又稱漢防己甲素分子式：C38H42N2O6)防治肝纖維化的既往研究綜述如下。

1 Tet單體抗肝纖維化研究

Tet有著廣泛的藥理作用，其被證實具有抗風濕、降壓、抗氧化、抗癌、抗菌、解熱、鎮(zhèn)痛、松弛肌肉等多種作用[6-7]，抗纖維化是其重要的藥理作用[8]。

1.1 對細胞的作用研究

1.1.1 對肝星狀細胞(hepatic stellate cell，HSC)活化作用的研究 HSC的活化是導致肝纖維化的重要原因。Tet抑制體外培養(yǎng)大鼠HSC活性可通過轉化生長因子-β信號來完成[9]。觀察低濃度Tet對培養(yǎng)的大鼠HSC活化和轉化生長因子-β1(TGF-β1)促活化作用的影響，并探討該作用與TGF-β1受體后信號通路的關系時，發(fā)現(xiàn)低濃度Tet不僅能抑制HSC的活化，還能同時抑制TGF-β1的促活化作用，該作用與上調Smad 7的表達并抑制TGF-β1的促活化作用有關[10]。低濃度Tet顯著抑制TGF-β1對靜止期的HSC的促活化作用，同時抑制活化HSC的維持作用，誘導培養(yǎng)活化的HSC活化逆轉，其作用機制在不同活化狀態(tài)的HSC中存在差異[11]。吳曉寧[12]報道Tet可通過阻斷細胞膜電壓依賴性鈣通道，抑制鈣離子內流，從而抑制HSC收縮，降低肝內阻力使門脈壓力降低，從而達到抗肝纖維化的目的。

1.1.2 對儲脂細胞影響的研究 Tet可使纖維化肝臟中的儲脂細胞減少，可抑制儲脂細胞的增殖及轉化。由于Tet可使纖維化肝臟中的膠原纖維、網狀纖維的平均面積、儲脂細胞、枯否氏細胞及其粗面內質網的平均面積減少，從而推測其抗肝纖維化作用可能與其對儲脂細胞、枯否氏細胞的影響有關[13]。王要軍等[14]探討Tet防治肝纖維化的機理，用CCl4誘導SD大鼠肝纖維化，觀察不同實驗組在不同階段肝組織中結蛋白細胞及Ⅳ型膠原的變化，用電鏡觀察儲脂細胞的形態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)Tet能有效地治療肝纖維化，其機理在于抑制儲脂細胞的增殖及轉化，減少Ⅳ型膠原在肝組織中的沉積。

1.1.3 對細胞周期影響的研究 在靜止期HSC中，Tet通過抑制CyclinD1、上調p21WAF1/CiP1和維持過氧化物酶體增生物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated peceptor，PPARγ)表達使HSC出現(xiàn)G0/G1期停滯和S期向G2/M期轉換加速。趙宏賢等[15]探討Tet對HSC增殖的調控機制時，發(fā)現(xiàn)Tet通過抑制細胞周期素CyclinD1、增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)表達，使細胞周期停滯于G0/G1期，從而發(fā)揮抑制大鼠HSC增殖的作用。陳源文等[16]觀察Tet對大鼠靜止期HSC細胞周期的影響及機制，發(fā)現(xiàn)Tet使G0/G1期和G2/M期細胞增多，S期細胞數(shù)顯著減少，抑制TGF-β1介導的G0/G1期細胞含量下調和S期細胞含量升高，上調p21WAF1/CiP1mRNA表達，抑制CyclinD1，從而維持PPARγ蛋白在一定水平。

1.2 對細胞外基質、膠原蛋白、抗氧化作用的研究

1.2.1 對細胞外基質合成的抑制作用研究 Tet可保護肝細胞，抑制細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的合成，具有防治實驗性肝纖維化和肝硬化的作用[17]。不同劑量的Tet對CCl4肝纖維化大鼠治療后證實，小劑量Tet通過降低單胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)和N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosidase，NAG)活性，從而抑制ECM的合成[18]。用Tet治療CCl4誘導的大鼠肝纖維化，治療組血清谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、MAO均明顯低于中毒組，ALT在治療14周后與正常組無差別，MAO在實驗各期與正常組無明顯差異。而膽堿酯酶(cholinesterase，CHE)治療8周后明顯高于中毒組，12周后與正常組無明顯差異。結果提示，Tet對肝細胞有保護作用，可以抑制ECM的合成，這可能是防治肝纖維化的機理之一[19]。

1.2.2 對膠原蛋白影響的研究 Tet可使Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、肝臟總膠原合成減少，使Ⅳ型膠原沉積和結蛋白陽性細胞數(shù)減少。王志榮等[20]探討Tet對肝纖維化大鼠肝組織基因片段c-fos及c-jun mRNA表達的影響，發(fā)現(xiàn)Tet能有效地在轉錄及其上游水平抑制肝臟膠原合成，從而達到抗肝纖維化的效果。孫自勤等[21]用CCl4造成大鼠肝纖維化模型，用Tet進行抗肝纖維化治療觀察結果顯示，Tet對血清Ⅲ型前膠原與透明質酸、肝內炎癥、肝膠原沉積、儲脂細胞增殖與轉化等有明顯抑制作用，抗肝纖維化作用明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的藥物秋水仙堿，比如Tet可抑制儲脂細胞的增殖與轉化，抑制肝膠原沉積，使膠原沉積和結蛋白陽性細胞數(shù)減少[22]。臨床研究顯示[23]，肝硬化患者口服Tet 150 mg/d，靜脈色氨酸耐量試驗在3個月后明顯改善；血清Ⅲ型前膠原肽含量也在治療18個月后明顯下降，提示Tet對肝硬化患者具有改善肝功能和抗肝纖維化的作用。朱華斌等[24]探討Tet抗血吸蟲病肝纖維化的作用，發(fā)現(xiàn)Tet可降低血吸蟲病小鼠肝內Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的含量，從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用。何玉先等[25]發(fā)現(xiàn)Tet能抑制CCl4所誘導的大鼠肝纖維化膠原蛋白合成的增加，并且可使肝臟總膠原、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原均顯著減少。Tet可通過對鈣離子的拮抗作用，抑制膠原酶的活性，減輕肝細胞內線粒體鈣超載程度，阻斷細胞膜電壓依賴性鈣通道，抑制鈣離子內流，起到抗肝纖維化的作用。研究表明，胞漿內的Ca2+可通過與其受體蛋白——鈣調蛋白結合形成復合體，激活環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)二磷酸酶，降低細胞內cAMP的水平，從而抑制細胞內膠原基因的表達，同時抑制膠原酶的活性。

1.2.3 抗氧化作用研究 研究表明，氧自由基可以通過觸發(fā)脂質過氧化反應導致肝細胞損傷，進而導致肝纖維化。而抗氧化劑則具有清除氧自由基的作用，從而保護肝細胞。所以，提高抗氧化劑含量、同時減輕氧自由基對肝細胞的破壞，是保護肝細胞、防治肝纖維化的重要途徑。實驗發(fā)現(xiàn)[26]，Tet有降低肝組織、血清脂質過氧化物含量的作用，并且有減輕肝細胞變性、壞死和膠原纖維增生的作用。研究Tet對大鼠肝保護及抗氧化作用時，發(fā)現(xiàn)Tet對大鼠的肝損傷有明顯的減輕作用，對過氧化氫酶(catalase，CAT)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)、谷胱甘肽S移換酶(glutathione S-transferase，GST)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)等抗氧化指標有明顯的改善作用，可有效清除超氧化物離子形成的自由基，可見，Tet對大鼠肝保護和抗氧化作用顯著，對肝纖維化也具有改善作用[27]。研究探討Tet對膽汁性肝纖維化的保護作用及其保護機理[28]，發(fā)現(xiàn)Tet對膽汁性肝纖維化有明顯的保護作用，其保護機理可能與其鈣拮抗和抗脂質過氧化損傷作用有關，可明顯減輕肝細胞內線粒體鈣超載程度，同時能提高白蛋白(albumin，ALB)、SOD水平，減少肝組織內丙二醛和血清透明質酸(hyaluronic acid，HA)含量，對膽汁性肝纖維化有明顯的肝細胞保護作用。

1.3 其他研究

進一步研究提示，Tet除直接抑制細胞增殖、降低膠原合成外，還可通過抑制血小板衍生生長因子的促細胞增殖效應起到間接的抗纖維化作用[29]。王曉峰等[30]觀察Tet對脂多糖刺激的大鼠HSC增殖及瘦素表達的影響，并觀察Ⅰ型膠原表達的變化，發(fā)現(xiàn)Tet可能通過抑制HSC增殖和抑制瘦素的分泌發(fā)揮抗纖維化作用。樸東明[31]觀察Tet的抗肝纖維化作用，發(fā)現(xiàn)Tet有較好的抗肝細胞脂肪變性及抗肝纖維化的作用。吳國棟等[32]發(fā)現(xiàn)Tet能減少膠原在肝臟內沉積，免疫熒光半定量分析提示Tet能使肝內Ⅰ型膠原含量顯著減少，還在電鏡觀察下發(fā)現(xiàn)Tet組大鼠肝內有些纖維母細胞胞漿中出現(xiàn)髓鞘樣結構及自噬體，說明Tet具有阻抑肝纖維化的作用，其作用機制可能與纖維母細胞的致細胞病變作用有關。邊城等[33]發(fā)現(xiàn)，Tet可能通過鈣拮抗作用升高血管內皮細胞的Ca2+濃度，激活內皮型NOS，保護肝細胞，促進抗肝纖維化的一氧化氮(nitric oxide，NO)合成和釋放，提示增加一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)活性，促進NO合成和釋放是Tet抗肝纖維化作用機制之一。張欣[34]研究Tet對牛血清白蛋白致大鼠肝纖維化的治療作用，結果顯示，治療后的Tet高劑量組大鼠血清學指標層黏連蛋白(laminin，LN)、血清HA、III型前膠原及IV型膠原水平均顯著優(yōu)于模型組；病理學結果顯示，Tet能顯著減輕大鼠的肝細胞水腫、變性和壞死情況。金泉[35]研究發(fā)現(xiàn)，高劑量Tet基于活化NF-κB和磷酸化TAK1/JNK/ERK誘導HSC凋亡，從而逆轉肝纖維化；低劑量Tet抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)刺激HSC的NF-κB核轉移和TAK1/JNK磷酸化，從而抑制HSC活化，可能經細胞凋亡非依賴途徑。

2 Tet與他藥配伍抗肝纖維化研究

陳錫美等[36]探討聯(lián)合應用Tet與甘草酸抗肝纖維化的分子生物學機制，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用Tet與甘草酸能夠更有效地在轉錄及其上游水平抑制肝臟膠原合成，防治肝纖維化。

尤大鈺等[37]在研究維生素E和Tet聯(lián)用防治大鼠肝纖維化的效應時發(fā)現(xiàn)Tet與維生素E聯(lián)用可降低谷草轉氨酶(aspartate transaminase，AST)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、HA、LN，減輕肝損傷和抑制肝纖維化形成，較維生素E、Tet單獨應用為強。結論顯示Tet、維生素E兩者聯(lián)合應用能有效地保護肝組織細胞，防治肝纖維化的形成。

姬成偉[38]用CCl4誘發(fā)大鼠肝纖維化，采用生物化學、放射免疫學、病理學、免疫組織化學技術檢測相關指標，研究Tet及川芎嗪聯(lián)用對大鼠肝纖維化的阻抑作用。結果發(fā)現(xiàn)Tet與川芎嗪聯(lián)用后，對于實驗研究中所涉及各項指標均優(yōu)于單獨用藥組，實驗說明Tet與川芎嗪聯(lián)用時阻抑肝纖維化的作用明顯優(yōu)于單獨用藥。從結果來看，兩藥在聯(lián)用時抗纖維化方面相互無影響，且各自獨立發(fā)揮出作用。

3 漢防己復方制劑抗肝纖維化研究

復方漢防己是由漢防己、丹參、半枝蓮、虎杖、黃芪等藥物組成，具有活血化瘀、清熱利濕、益氣養(yǎng)血的功效，該藥具有抗肝纖維化的作用，有抑制炎癥、保護肝細胞、抗損傷等的作用。

研究復方漢防己抗肝纖維化的療效并探討其機制，觀察它對HA、肝組織纖維化及儲脂細胞的影響，結果發(fā)現(xiàn)復方漢防己治療組肝纖維化評分明顯低于生理鹽水對照組，血清HA及結蛋白陽性細胞數(shù)明顯減少，抑制了儲脂細胞的增殖，有良好的抗纖維化作用[39]。馮玉佳等[40]觀察并比較復方漢防己和干擾素γ對肝星狀細胞中轉甲狀腺素蛋白( transthyretin，TTR)、間-α胰蛋白酶抑制因子重鏈H1(inter-α inhibitor H1，ITIH1)、α-2抗纖溶酶(serpin peptidase inhibitor clade F member 2，SERPINF2)的表達影響，發(fā)現(xiàn)復方漢防己可以抑制HSC增殖，上調TTR、ITIH1、SERPINF2蛋白及mRNA的表達，可能是該藥抗肝纖維化的機制之一。

權源等[41]觀察中藥復方漢防己沖劑對肝硬化門靜脈血流量及食管靜脈曲張(esophageal varices，EV)的影響，發(fā)現(xiàn)復方漢防己沖劑不僅有抗肝纖維化的作用，并有降低門靜脈血流量、門脈高壓及減輕EV的作用。權啟鎮(zhèn)等[42]觀察復方漢防己沖劑對286例患有急、慢性肝炎和肝硬化患者消炎、降酶及抗肝纖維化的療效以及不良反應，發(fā)現(xiàn)治療后患者臨床癥狀93.8%消失，ALT(96.8%)、標準碳酸氫根(sodium bicarbonate，SB)(98.4%)降至正常，ALB(66.8%)升高并接近正常，血清HA及Ⅲ型前膠原肽(procollagen-Ⅲ-peptide，PⅢP)含量明顯降低，肝纖維程度明顯減輕，證明復方漢防己沖劑對急、慢性肝炎早期肝硬化有很好消炎、降酶、抗肝纖維化及預防肝硬化發(fā)生、發(fā)展的作用。權源等[41]觀察研究82例肝硬化門脈高壓并食管胃底靜脈曲張出血或非出血者，并進行對照試驗，實驗組口服復方漢防己沖劑6個月，對照組口服肝太樂6個月后，患者外周血管(peripheral vessel，PV)血管直徑、血流度速、血流量、EV等均有顯著改善，治療效果優(yōu)于西藥。權華等[43]應用復方漢防己沖劑治療58例乙型肝炎肝硬化患者3個月，與對照組28例治療后的肝、腎功能、血清HA、PⅢP、HBV DNA和肝組織病理學檢查情況進行比較，發(fā)現(xiàn)復方漢防己沖劑治療乙型肝炎肝硬化患者有很好的消炎降酶和抗肝纖維化作用。王要軍等[44]觀察復方漢防己對培養(yǎng)的成纖維細胞表達細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)、白細胞介素6受體CD126的影響，探討其抗肝纖維化機制，結果提示復方漢防己能抑制人成纖維細胞ICAM-1、CD126的表達，可能因為抑制肝臟炎癥從而防治肝纖維化。同時研究發(fā)現(xiàn)，復方漢防己能降低人胚肺成纖維細胞(human fetal lung fibroblast，HLF)層黏蛋白含量，增加死亡因子表達率，表明復方漢防己抗肝纖維化機制與抑制HLF的增殖、增加HLF凋亡、減少ECM的合成有關[45]。

4 結語與展望

Tet對肝纖維化的防治作用已為眾多的實驗和臨床證實，有望被開發(fā)研制為不同制劑，而廣泛應用于臨床，成為抗肝纖維化的新藥之一。無論是動物實驗還是臨床實驗，都證實Tet對肝纖維化具有良好的療效，主要從抑制HSC的活性、調節(jié)細胞周期、抑制儲脂細胞增殖及抑制細胞外基質的合成、抑制膠原合成、減少脂質過氧化損傷等方面達到治療的目的。對Tet的既往研究雖多，但近年來臨床對Tet的關注度卻越來越少，即使Tet對肝纖維化的防治作用效果良好，卻沒有發(fā)揮出其重要的臨床價值。本文主要探討Tet對肝纖維化的可能作用機制，可為新藥的開發(fā)以及臨床的用藥提供新的指導，并為臨床應用提供更為豐富堅實的理論基礎。雖然臨床上報道的Tet的聯(lián)合用藥及復方漢防己制劑的效果一般優(yōu)于Tet的單獨使用，但是其研究報告明顯不及Tet對肝纖維化的研究豐富，甚至缺乏粉防己抗肝纖維化的研究報道。所以今后可多探討粉防己、復方漢防己制劑及Tet聯(lián)合用藥的抗肝纖維化機制，明確用藥的合理劑量，明確在中醫(yī)辨證論治指導下粉防己、復方制劑及Tet聯(lián)合用藥中的必要性和重要性。

總之，肝纖維化的發(fā)生機制十分復雜，深入對肝纖維化病因病機、治療方法的研究對提高中醫(yī)藥抗肝纖維化的療效是很有必要的。應進一步加強對中藥有效成分的選擇、分離和提取，結合中醫(yī)基礎理論與臨床特點，從基因水平和細胞因子的變化來闡明中藥的作用機制。相信從細胞和分子水平來開展前瞻性的臨床和實驗研究，并加強藥理、藥效的研究，必將開發(fā)出更多理想的、高效的、低毒的、能廣泛用于臨床的抗肝纖維化中藥，取得中醫(yī)藥抗肝纖維化治療的突破性進展。

[1] 劉鳴昊，薛博瑜. 近 5 年來肝纖維化中醫(yī)證治用藥規(guī)律的文獻研究[J]. 中國實驗方劑學雜志，2011，17(18): 279-282.

[2] 雷黃偉，雷杰，張少紅，等. 從 “濕熱疫毒” 角度淺談肝纖維化的病因病機[J]. 光明中醫(yī)，2015，30(2): 256-258.

[3] 高學敏. 中藥學[M]. 7版. 北京: 中國中醫(yī)藥出版社，2005: 502.

[4] 范列英，孔憲濤，高春芳. 漢防己甲素對大鼠肝細胞，貯脂細胞DNA及膠原合成的影響[J]. 中華消化雜志，1994，14(5): 281-283.

[5] 康廷國. 中藥鑒定學[M]. 北京: 中國中醫(yī)藥出版社，2003: 105-107.

[6] 胡世林. 防己的本草考證[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床，2009，24(5): 286-288.

[7] Chen J，Liu J，Wang T，et al. The relaxation mechanisms of tetrandrine on the rabbit corpus cavernosum tissue in vitro[J]. Natural product research，2009，23(2): 112-121.

[8] Li D G，Lu H M，Chen Y W. Progress in studies of tetrandrine against hepatofibrosis[J]. World journal of gastroenterology，1998，4(5): 377-379.

[9] Chen Y W，Wu J X，Li D G，et al. Tetrandrine inhibits activation of rat hepatic stellate cells in vitro via transforming growth factor-beta signaling[J]. World journal of gastroenterology，2005，11(19): 2922-2926.

[10] 陳源文，李定國，吳建新，等. 粉防己堿上調Smad7表達抑制大鼠肝星狀細胞活化[J]. 中國藥理學通報，2005，21(5): 563-567.

[11] 陳源文，陳穎偉，吳建新，等. 粉防己堿對肝星狀細胞轉化生長因子-β1反應性影響[J]. 胃腸病學和肝病學雜志，2008，17(10): 794-797.

[12] 吳曉寧. 漢防己甲素、心得安及二者聯(lián)合應用降低大鼠門脈高壓的作用[D]. 太原: 山西醫(yī)科大學，2006.

[13] 王伯祥，張赤志，聶廣. 肝膽病中西醫(yī)診療學[M]. 北京: 中國中醫(yī)藥出版社，2000：571-574.

[14] 王要軍，孫自勤，權啟鎮(zhèn)，等. 漢防己甲素對實驗性大鼠肝纖維化Ⅳ型膠原及儲脂細胞的影響[J]. 新消化病學雜志，1994，2(2): 78-79.

[15] 趙宏賢，陳霞，郭勇，等. 粉防己堿對大鼠肝星狀細胞增殖及細胞周期素D1,增殖細胞核抗原表達的調控[J]. 時珍國醫(yī)國藥，2008，19(1): 108-110.

[16] 陳源文，徐雷鳴，董國芳，等. 粉防己堿對大鼠靜止期肝星狀細胞細胞周期的影響[J]. 胃腸病學和肝病學雜志，2009，18(9): 800-803.

[17] 陳穎偉，衛(wèi)新革，展玉濤，等. 大黃與粉防己堿抗實驗性肝纖維化的對照研究[J]. 中華消化雜志，2003，23(8): 476-479.

[18] 李定國，劉玉蘭，陸漢明，等. 漢防己甲素對肝纖維化大鼠線粒體的影響[J]. 中華消化雜志，1994，14(6): 339-342.

[19] 王要軍，孫自勤，權啟鎮(zhèn)，等. 漢防己甲素對肝細胞的保護作用[J]. 實用醫(yī)藥雜志，1995，(4): 215-216.

[20] 王志榮，陳錫美，李定國，等. 粉防己堿抑制肝纖維化大鼠肝組織c-fos和c-jun mRNA表達[J]. 上海醫(yī)學，2003，26(5): 332-334.

[21] 孫自勤，王要軍，權啟鎮(zhèn)，等. 漢防己甲素與秋水仙堿抗肝纖維化作用的比較[J]. 中國藥理學通報，1996，21(4): 345-347.

[22] 王要軍，權啟鎮(zhèn)，孫自勤，等. 復方漢防己治療實驗性肝纖維化的機制探討[J]. 中國中西醫(yī)結合脾胃雜志，2000，8(3): 151-152.

[23] 李定國，夏維新，陸漢明，等. 血清Ⅲ型前膠原肽在鈣通道阻滯劑治療肝纖維化中的意義[J]. 中華內科雜志，1990，29(8): 453-456.

[24] 朱華斌，賀永文. 漢防己甲素抗血吸蟲病小鼠肝纖維化實驗研究[J]. 中國寄生蟲病防治雜志，2005，18(2): 134-135.

[25] 何玉先，徐克沂，張啟云，等. 漢防己甲素對大鼠實驗性肝纖維化膠原蛋白合成的抑制作用[J]. 中國中藥雜志，1996，21(3): 177-179.

[26] 王要軍，孫自勤，權啟鎮(zhèn)，等. 漢防己甲素對脂質過氧化肝損傷的保護作用[J]. 中國冶金工業(yè)醫(yī)學雜志，1996，13(5): 259-261.

[27] 蔡常軍. 漢防己甲素對大鼠肝保護和抗氧化作用的實驗研究[J]. 抗感染藥學，2014，11(4): 305-308.

[28] 張永剛，遲彥邦，楊彤瀚. 粉防己堿對膽汁性肝纖維化保護作用的實驗研究[J]. 中華肝膽外科雜志，1999，5(5): 317-320.

[29] 田宇彬，劉思良，李定國，等. 漢防己甲素對血小板衍生生長因子促細胞增殖效應的阻斷作用[J]. 中華醫(yī)學雜志，1997，77(1): 50-53.

[30] 王曉峰，董培紅，陳威，等. 漢防己甲素對脂多糖刺激的大鼠肝星狀細胞增殖的影響[J]. 現(xiàn)代實用醫(yī)學，2006，18(7): 452-454.

[31] 樸東明. 漢防己甲素抗肝纖維化的形態(tài)計量學研究[J]. 延邊大學醫(yī)學學報，2000，23(1): 27-29.

[32] 吳國棟，羅端德. 漢防已甲素阻抑大鼠肝纖維化的實驗研究[J]. 中西醫(yī)結合肝病雜志，2002，12(4): 228-230.

[33] 邊城，龐統(tǒng)英，戴素美，等. 漢防己甲素抗肝纖維化作用研究[J]. 山東醫(yī)藥，2004，44(34): 24-25.

[34] 張欣. 漢防己堿對牛血清白蛋白致大鼠肝纖維化的治療作用[J]. 中國肝臟病雜志 (電子版)，2016，8(2): 29-33.

[35] 金泉. 基于TAK1-MAPK及NF-κB信號通路粉防己堿干預肝纖維化及隱丹參酮改善暴發(fā)性肝衰竭作用機制研究[D]. 延吉：延邊大學，2015.

[36] 陳錫美，王志榮，李定國，等. 聯(lián)合應用粉防己堿與甘草酸抗肝纖維化分子生物學機制研究[J]. 同濟大學學報: 醫(yī)學版，2002，23(2): 82-85.

[37] 尤大鈺，姜藻，展玉濤. 維生素E和漢防己甲素防治肝纖維化的實驗研究[J]. 南京鐵道醫(yī)學院學報，1997，16(4): 234-236.

[38] 姬成偉. 漢防己甲素及川芎嗪聯(lián)用阻抑大鼠肝纖維化作用[D]. 太原：山西醫(yī)科大學，2002.

[39] 王要軍，權啟鎮(zhèn)，孫自勤，等. 復方漢防己治療實驗性肝纖維化的機制探討[J]. 中國中西醫(yī)結合脾胃雜志，2000，8(3): 151-152.

[40] 馮玉佳，王要軍，張福成，等. 復方漢防己對肝星狀細胞的增殖和TTR，ITIH1，SERPINF2表達的影響[J]. 中國中藥雜志，2013，38(19): 3338-3342.

[41] 權源，權啟鎮(zhèn)，江學良，等. 復方漢防己沖劑對肝硬化門靜脈血流量的影響[J]. 實用醫(yī)藥雜志，2007，24(4): 396-397.

[42] 權啟鎮(zhèn)，權華，權源，等. 復方漢防己沖劑對慢性肝病的療效[J]. 實用醫(yī)藥雜志，2006，23(12): 1423-1425.

[43] 權華，權啟鎮(zhèn)，權源，等. 復方漢防己沖劑治療乙型肝炎肝硬化的療效觀察[J]. 實用肝臟病雜志，2010，13(4): 284-285.

[44] 王要軍，孫自勤，權啟鎮(zhèn)，等. 復方漢防己對人成纖維細胞ICAM-1及CD126表達的影響[J]. 中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2000，3(2): 180-181.

[45] 王要軍，權啟鎮(zhèn)，孫自勤，等. 復方漢防己對人成纖維細胞增殖和凋亡及層粘蛋白合成的影響[J]. 德國醫(yī)學，2000，17(1): 27-29.

(本文編輯： 董歷華)

Researchprogressonthemechanismoftetrandrineinpreventingandtreatingliverfibrosis

NIYao，LVWenliang，LIJuanmei，etal.

DepartmentofInfection，Guang’anmenHospital，ChinaAcademyofChinesemedicalSciences，Beijing100053，China

Correspondingauthor：LVWenliang，E-mail：lvwenliang@sohu.com

Stephaniae tetrandrae radix was first recorded in the “Shen Nong’s Materia Medica”，and it was classified as inferior. “Compendium of Materia Medica” wrote by Li Shizhen recorded that stephaniae tetrandrae radix had the function of expelling wind and alleviating pain, promoting diuresis and detumescence. The clinical findings, tetrandrine from stephaniae tetrandrae radix has a good effect on the treatment of hepatic fibrosis. Stephaniae tetrandrae radix achieves the purpose of treatment mainly from the inhibition of hepatic stellate cell activity, inhibition of the proliferation of fat-storing cells, regulation of cell cycle, inhibition of extracellular matrix synthesis, inhibition of collagen synthesis and reduction of lipid peroxidation injury. This article reviews the mechanism of tetrandrine and its compatibility in the treatment of hepatic fibrosis, so as to provide reference for further research and development.

Stephaniae tetrandrae radix； Tetrandrine； Liver fibrosis； Summarize

北京市自然科學基金面上項目(7172187)

100053 北京，中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院感染疾病科[倪瑤(碩士研究生)、呂文良、李娟梅]，南區(qū)發(fā)熱門診(張婷婷)

倪瑤(1993- )，女，2016級在讀碩士研究生。研究方向：中醫(yī)內科，慢性肝病。E-mail：295947463@qq.com

呂文良(1966- )，博士，主任醫(yī)師，博士生導師。研究方向：中醫(yī)內科，慢性肝病。E-mail：lvwenliang@sohu.com

R284

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.08.038

2016-12-05)