早發(fā)型及晚發(fā)型新生兒敗血癥臨床高危因素對比

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（收稿日期：2016-11-01） （本文編輯：程旭然）

【摘要】 目的：研究新生兒早發(fā)型敗血癥和晚發(fā)型敗血癥臨床特點的異同，為早期診斷和治療新生兒敗血癥提供依據(jù)。方法：回顧性分析2015年1月-2016年6月本院診斷新生兒敗血癥的153例患兒臨床資料，對搜集的臨床危險因素進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：早發(fā)型敗血癥占新生兒敗血癥總發(fā)病人數(shù)的38.56%，晚發(fā)型敗血癥占61.44%。與晚發(fā)型敗血癥相比，早發(fā)型敗血癥中早產(chǎn)和低出生體重兒比例更低，OR分別為0.481、0.478；母親胎膜早破及發(fā)熱的比例較高，OR分別為2.270、3.529；與晚發(fā)型敗血癥相比，早發(fā)型敗血癥患兒中呼吸暫停及喂養(yǎng)不耐受的比例低，OR分別為0.410、0.400；輔助檢查上，早發(fā)型敗血癥較晚發(fā)型敗血癥更容易出現(xiàn)血小板減少，OR為2.438。結(jié)論：早產(chǎn)兒、低出生體重兒、患兒出現(xiàn)呼吸暫停及喂養(yǎng)不耐受時需特別注意晚發(fā)型敗血癥的發(fā)生；而母親發(fā)熱、胎膜早破、血小板減少的患兒需警惕早發(fā)型敗血癥的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 新生兒； 早發(fā)型敗血癥； 晚發(fā)型敗血癥； 臨床特點

Comparison of Clinical Risk Factors for Early Onset and Late Onset Neonatal Sepsis/MIAO Po，SUN Bin，F(xiàn)ENG Xing.//Medical Innovation of China，2016，13（35）：042-046

【Abstract】 Objective：To study the clinical features of neonatal early-onset sepsis and late-onset sepsis，and to provide useful data for the early diagnosis and treatment of neonatal sepsis.Method：A total of 153 cases of neonatal sepsis were analyzed retrospectively from Jan 2015 to Jun 2016，the risk factors were statistically analyzed.Result：Early-onset sepsis accounted for 38.56%，late-onset sepsis accounted for 61.44%.Compared to late-onset sepsis，the proportion of premature and low birth weight infants was lower in early-onset sepsis，OR were 0.481 and 0.478.The proportion of premature rupture of membranes and fever was high，OR were 2.270 and 3.529.Compared to early-onset sepsis，the proportion of apnea and feeding intolerance was lower in late-onset sepsis，OR were 0.410 and 0.400.Thrombocytopenia was common present in early-onset sepsis，OR was 2.438.Conclusion：We should be alert to late-onset sepsis when the infants are premature，low birth weight or suffer with apnea and feeding intolerance，while early-onset sepsis is more likely happened in infants who get thrombocytopenia，or mother get premature rupture of membranes and fever.

【Key words】 Newborn； Early-onset sepsis； Late-onset sepsis； Clinical risk factor

First-authors address：Soochow University Affiliated Childrens Hospital，Suzhou 215025，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.35.011

新生兒敗血癥是新生兒期嚴重疾病之一，報道顯示，新生兒敗血癥在相對發(fā)達的地區(qū)發(fā)病率在10‰以內(nèi)[1-2]，然而發(fā)展中國家，如印度的發(fā)病率高達143‰[3]。每年造成全球近百萬人以上的死亡，占新生兒總死亡人數(shù)的2～3成[4]。但是新生兒敗血癥的臨床表現(xiàn)通常是微妙及非特異性的，其診斷的金標準——病原體培養(yǎng)，往往需要較長時間，而且陽性率較低。故早期只能通過患兒的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果進行推斷，造成診斷上的困難和滯后。在平日臨床工作中，結(jié)合不同類型新生兒敗血癥的臨床特點，早期發(fā)現(xiàn)，采取積極有效的干預(yù)措施，對減少新生兒死亡有重要意義。為此，本文收集蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2015年1月-2016年6月153例臨床診斷新生兒敗血癥的臨床資料，進行回顧性分析，從敗血癥發(fā)生時間入手，對比早發(fā)型及晚發(fā)型新生兒敗血癥的異同，為新生兒敗血癥的早期發(fā)現(xiàn)及早期治療提供數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2016年6月蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院診斷新生兒敗血癥患兒，共計153例。排除存在嚴重先天畸形和代謝性疾病，如復(fù)雜先天性心臟病等；排除明確的宮內(nèi)病毒性感染，如弓形體、風(fēng)疹病毒、皰疹病毒、巨細胞病毒和梅毒等感染；排除手術(shù)后患兒。本研究經(jīng)蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會批準，且入組患兒家屬均已知情同意。

1.2 診斷標準 診斷標準參照2003年《中華兒科雜志》[5]：有感染中毒臨床表現(xiàn)，外加血培養(yǎng)檢出致病病原體就可以確診，或者血培養(yǎng)檢出條件致病病原體時需要另一份血（或無菌體腔內(nèi)、導(dǎo)管頭）等培養(yǎng)出相同病原體；有感染中毒的臨床表現(xiàn)，但血培養(yǎng)陰性，而符合新生兒敗血癥非特異性檢查標準≥2項，可臨床診斷。按敗血癥發(fā)生時間，以生后72 h為界，≤72 h為早發(fā)型敗血癥組（early-onset sepsis，EOS），>72 h為晚發(fā)型敗血癥組（late-onset sepsis，LOS）。

1.3 方法 采用回顧性病例對照研究方法，搜集入組患兒各項信息，標注唯一識別碼。臨床搜集資料主要有：患兒及母親因素（性別、胎齡、出生體重、分娩方式、Apgar評分、羊水性質(zhì)、胎膜早破、胎兒宮內(nèi)窘迫、PICC置管、機械通氣史、產(chǎn)前抗生素使用、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用）、臨床表現(xiàn)（發(fā)熱或體溫不升、呼吸暫停、喂養(yǎng)不耐受、黃疸、循環(huán)差、反應(yīng)差）、實驗室檢查結(jié)果（白細胞數(shù)值、血小板數(shù)值、CRP、PCT）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析。率的比較采用卡方檢驗，如出現(xiàn)單格理論數(shù)值在1～5間，進行連續(xù)性校正，單格理論頻數(shù)小于1則使用Fisher確切概率法，同時計算優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒一般狀況 本研究共計納入153例新生兒，均符合新生兒敗血癥的診斷標準。其中EOS組59例，占38.56%，LOS組94例，占61.44%。對患兒性別、胎齡、出生體重進行統(tǒng)計學(xué)檢驗，發(fā)現(xiàn)EOS組和LOS組相比，胎齡及出生體重有著顯著不同，EOS組患兒中早產(chǎn)及低出生體重兒比例較LOS組低，OR分別為0.481、0.478，性別在兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 患兒產(chǎn)時及產(chǎn)后因素 分娩方式中，EOS組，剖宮產(chǎn)29例，產(chǎn)時存在窒息14例（輕度窒息12例，重度窒息2例），羊水渾濁18例，胎膜早破25例，胎兒宮內(nèi)窘迫4例，PICC置管10例，機械通氣5例。LOS組剖宮產(chǎn)50例，存在產(chǎn)時窒息20例（輕度窒息16例，重度窒息4例），羊水渾濁19例，胎膜早破23例，胎兒宮內(nèi)窘迫8例，PICC置管14例，機械通氣11例。統(tǒng)計分析，EOS組中胎膜早破發(fā)生比例較LOS組高，OR為2.27，其余因素在兩組患兒中均無顯著性差異。 見表2。

2.3 母親因素 本次納入了母親產(chǎn)前發(fā)熱、抗生素使用及產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用三種因素。統(tǒng)計學(xué)表明，EOS組母親產(chǎn)前發(fā)熱比例較LOS組高，OR為3.529，其余因素兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 患兒臨床表現(xiàn) 由于新生兒敗血癥的臨床表現(xiàn)常常缺乏特異性，本次收集了發(fā)病前3 d內(nèi)新生兒體溫、呼吸暫停、喂養(yǎng)不耐受、黃疸、循環(huán)差、反應(yīng)差共計6個常見因素。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，LOS組患兒發(fā)病前呼吸暫停、喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率較EOS組明顯增高，其余臨床表現(xiàn)之間兩組無明顯差異。見表4。

2.5 實驗室檢查結(jié)果 本次將常見的白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原納入其中進行分析。發(fā)現(xiàn)，EOS組白細胞發(fā)生異常（大于20×109或小于4×109）26例，血小板計數(shù)低于100×109者30例，C反應(yīng)蛋白升高33例，PCT升高36例。而LOS組白細胞異常38例，血小板計數(shù)異常28例，C反應(yīng)蛋白升高56例，PCT升高60例。統(tǒng)計學(xué)分析表明，兩組之間除血小板數(shù)值異常降低比例存在顯著性差異外，EOS組患兒較LOS組患兒多，其余實驗室指標之間均無差異。見表5。

3 討論

此次研究通過回顧近期本院臨床診斷新生兒敗血癥的153例患兒資料發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型敗血癥發(fā)生率38.6%，較晚發(fā)型敗血癥的61.4%要低。本研究結(jié)果顯示，晚發(fā)型新生兒敗血癥的發(fā)生率在早產(chǎn)及低體重兒中明顯升高，這與以往文獻[6]研究結(jié)果相似。由于新生兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，早產(chǎn)兒及低出生體重兒尤甚，免疫功能相對低下，因此任何部位發(fā)生感染均可能導(dǎo)致全身性的嚴重感染，加之早產(chǎn)及低體重住院時間長，患兒頻繁接受醫(yī)療操作、長時間接受中心靜脈置管、機械通氣等侵襲性操作，導(dǎo)致其發(fā)病率升高。有動物及臨床研究均表明，新生兒敗血癥，尤其是極低出生體重者發(fā)生敗血癥后其遠期的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙發(fā)生率明顯增高[7-8]。這需要醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注住院期間早產(chǎn)兒的臨床病情變化，及早發(fā)現(xiàn)，及早處理。

患兒產(chǎn)時及產(chǎn)后的因素中，對比早發(fā)型及晚發(fā)型敗血癥，筆者僅發(fā)現(xiàn)胎膜早破在兩組患兒中有所不同，早發(fā)型敗血癥患兒胎膜早破比例較晚發(fā)型高。胎膜早破是羊膜腔與外界相通，使得感染性疾病發(fā)生風(fēng)險增加。Gebremedhin等[9]發(fā)現(xiàn)，新生兒敗血癥的發(fā)生和很多因素有關(guān)，其中一個主要的危險因素即胎膜早破，發(fā)生胎膜早破時新生兒敗血癥發(fā)病風(fēng)險為對照組的7.43倍[95%CI（2.04，27.1）]。Souza等[10]分析了86名發(fā)生了胎膜早破的早產(chǎn)兒臨床情況，發(fā)現(xiàn)胎膜早破者，當(dāng)羊水指數(shù)小于3 cm時，其新生兒敗血癥發(fā)生風(fēng)險增大，RR值為3.60，95%CI（1.01，13.3），且胎膜早破時間越長，發(fā)生敗血癥風(fēng)險越大。Galanakis等[11]的研究發(fā)現(xiàn)胎膜早破者發(fā)生早發(fā)型敗血癥的風(fēng)險較大，相對危險度為6.28，這也符合本研究得出的結(jié)論。

本研究納入了母親發(fā)熱、產(chǎn)前使用抗生素及產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素三項常見的母體因素，研究得出，母親產(chǎn)前發(fā)熱的患兒發(fā)生早發(fā)型敗血癥風(fēng)險較高（OR=3.529）。發(fā)熱可以是很多疾病導(dǎo)致，比較常見的是感染性疾病，母親在產(chǎn)前的發(fā)熱往往預(yù)示著感染的存在，如絨毛膜羊膜炎、性傳播疾病、尿路感染等，而上述各項感染在一些研究中均有發(fā)現(xiàn)和早發(fā)型敗血癥的發(fā)生有關(guān)[9， 12-13]。當(dāng)然也有研究提出過相反的結(jié)論，來自韓國的一項研究提出如果放棄將發(fā)熱作為臨床絨毛膜羊膜炎的診斷標準，可以顯著提高預(yù)測新生兒敗血癥的靈敏度[14]。產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用被認為相對安全[15]，未顯著提高早發(fā)型及晚發(fā)型敗血癥的發(fā)生率，兩者相比也無顯著差異。

患兒的臨床表現(xiàn)中，筆者發(fā)現(xiàn)發(fā)生呼吸暫停及喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率在晚發(fā)型敗血癥中明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。新生兒敗血癥臨床表現(xiàn)特異性不高，尤其是早產(chǎn)兒發(fā)生敗血癥時往往體溫正常[16]，而早產(chǎn)患兒各器官發(fā)育不成熟，容易出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受，而呼吸暫停的發(fā)生在此次研究資料中往往出現(xiàn)在生后的2～3周內(nèi)。所以，在患兒，尤其是早產(chǎn)兒出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受及反復(fù)呼吸暫停時，需要及時進行敗血癥的相關(guān)評估，完善相關(guān)實驗室檢查及干預(yù)。

新生兒敗血癥的診斷金標準是血培養(yǎng)或無菌體液的培養(yǎng)，但是培養(yǎng)陽性率較低，所需時間較長，因此臨床上往往通過其他實驗室檢查來輔助診斷。最常用的是血常規(guī)、CRP、PCT。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)早發(fā)型敗血癥患兒中血小板減少的發(fā)生較晚發(fā)型敗血癥多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.009），這與文獻[12]報道基本一致。感染時內(nèi)毒素等物質(zhì)將導(dǎo)致凝血酶的激活，而血小板的消耗和破壞隨之增多，導(dǎo)致血小板減少。影響白細胞數(shù)值的因素往往較為混雜，不管是母體因素還是住院期間的一些治療和操作均可能造成白細胞數(shù)值的波動，本研究中沒有發(fā)現(xiàn)其在早發(fā)型和晚發(fā)型敗血癥患兒中的區(qū)別。多數(shù)研究認為無論是臍血還是新生兒的血液，PCT的增高和早發(fā)型敗血癥的發(fā)生有著直接的聯(lián)系[17-18]，但是也有研究者表示，由于PCT在生后3 d內(nèi)有生理性升高的現(xiàn)象，故早發(fā)型敗血癥的診斷不能完全依靠PCT值。CRP的值在兩組均有升高，但是兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。作為常用的急性期炎癥標志物，CRP可以一定程度上提示感染的發(fā)生[19]，但是其升高卻并不全都提示敗血癥，尤其是在生后3 d內(nèi)，81%CRP大于100 mg/L患兒被證明其實并沒有感染[20]。已有的生物標志物的特異性相對較差，目前已有較多研究致力于新的生物標志物的發(fā)現(xiàn)及其組合[21-23]。

總體來說，新生兒早發(fā)型敗血癥和晚發(fā)型敗血癥的臨床特點存在一定的差異，早產(chǎn)兒、低出生體重兒出現(xiàn)呼吸暫停及喂養(yǎng)不耐受時需特別注意晚發(fā)型敗血癥的發(fā)生；而母親發(fā)熱、胎膜早破、血小板減少患兒需警惕早發(fā)型敗血癥的發(fā)生。臨床上如果根據(jù)患兒出生后日齡關(guān)注上述不同的臨床因素，有助于早期識別敗血癥的發(fā)生，從而早發(fā)現(xiàn)、早治療，提高患兒存活率及改善遠期預(yù)后。

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